1.8. Promotores de absorção cutânea
1.8.1. Óleos essenciais e terpenos como promotores de absorção cutânea
Os óleos essenciais são encontrados em plantas e flores. Apresentam odor característico, geralmente agradável (e por este motivo usados comercialmente como aromatizantes) e baixos pontos de ebulição. Nestes, geralmente, encontramos os terpenos.
Terpenos são compostos que, em sua maioria, apresentam em sua composição elementos químicos tais como carbono, hidrogênio e oxigênio (WILLIAMS e BARRY, 2004). Estes compostos apresentam algumas propriedades intrínsecas que geram um grande interesse em usá-los como potenciais promotores de permeação. Poderíamos citar, entre elas, baixas toxicidade sistêmica e ocorrência de irritação cutânea quando empregados em pequenas concentrações (1 a 5%). Também apresentam um grande potencial em aumentar a atividade permeadora (ASBILL e MICHNIAK, 2000).
Os terpenos atuam majorando os parâmetros de permeação cutânea de várias substâncias hidrofílicas quanto as lipofílicas. Acredita-se que estes atuem causando sua ação promotora devido à capacidade em romper a organização intercelular dos lipídeos do estrato córneo. Um aspecto muitíssimo relevante é que tal rompimento é completamente reversível e causa baixa irritação cutânea (ASBILL e MICHNIAK, 2000; CORNWELL, 1995; YAMANE, WILLIAMS e BARRY, 1995).
Krishnaiah (2006) estudou a ação promotora in vitro dos terpenos nerodilol, carvona e anetol sobre a permeação transdérmica do cloridrato de selegina e observou que estes tiveram um aumento marcante de aumento de permeação.
Lim et al. (2006) estudaram a influência dos terpenos limoneno (hidrocarboneto), linalol e 1,8-cianol (estes últimos compostos oxigenados) empregando-os como promotores de permeação em uma formulação organogel para a permeação do haloperidol. Concluiu que o limoneno foi o terpeno que apresentou maior efetividade como promotor para permeação cutânea e, também, o
que apresentou maior permeação e diminuição do lag time, em experimento empregando pele humana.
Amnuaikit (2005) empregou os terpenos mentol e 1,8-cianol visando aumentar a permeação de cloridrato de propanolol. Observou que estes, em particular o 1,8- cianol, aumentaram de forma altamente significativa a permeação do ativo, quando comparado à formulação controle (sem a presença de terpenos).
Narishetty e Panchagnula (2004) realizaram amplo estudo do efeito e do mecanismo de ação à liberação transdérmica da zidovudina (AZT) com vários terpenos (mais precisamente monoterpenos) e observaram que todos os terpenos empregados exibiram um aumento do fluxo transdérmico do fármaco. E demonstraram que tais monoterpenos têm a habilidade de formar ligações de hidrogênio com a cabeça polar dos lipídios, o que explica a capacidade destes em romper a estrutura lipídica do estrato córneo.
OTA (2003) estudou a permeação in vitro do midazolan empregando os terpenos l-mentol, D-limoneno, beta-citronelol e geraniol. Observou que a eficácia destes promotores é consideravelmente maior (principalmente para o limoneno) quando comparados a idênticas quantidades de outros promotores não-terpênicos. Os resultados dos estudos realizados in vivo, em ratos, mostraram que a formulação contendo midazolan e limoneno como promotor de absorção foi capaz de permear através da pele de rato. Tal fato não ocorreu com os demais terpenos testados.
WILLIAMS e BARRY (2004) em estudos com terpenos (mono e sesquiterpenos) obtiveram resultados que demonstram que os monoterpenos são mais eficazes em aumentar a permeação que os sesquiterpenos. Outra observação muito importante é que hidrocarbonetos ou terpenos apolares, como o limoneno, promovem maior aumento para fármacos lipofílicos. O oposto se observa quando do uso de terpenos contendo grupos polares como o mentol e 1,8-cineol, que apresentaram melhor performance como promotores de permeação para compostos hidrofílicos. Estes fatos podem sugerir que os possíveis mecanismos de ação dos terpenos estejam relacionados com a modificação da natureza solvente do estrato córneo e a otimização da partição do fármaco no tecido.
A associação destes terpenos com etanol foi estudada e observou-se que ocorreu um aumento do coeficiente de partilha dos fármacos tamoxifeno e propanolol. Acredita-se que tal efeito seja decorrente de um aumento da partição do fármaco no estrato córneo provocada por tal associação. Estudos de FTIR
(espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier) demonstram modificações biofísicas ocorridas nos lipídios do estrato córneo e a diminuição no tamanho e na área dos picos referentes aos estiramentos das ligações C-H assimétricas e simétricas demonstrou que houve extração de lipídeos do EC (GAO e SINGH, 1997; ZHAO e SINGH, 1998; ZHAO e SINGH, 1999).
1.9. Emulsões
Um sistema de liberação de fármacos pode ser um instrumento imprescindível para o sucesso terapêutico de novas espécies químicas. Uma destas possibilidades é o uso de emulsões (DAVIS et al., 1998).
Emulsão consiste num sistema heterogêneo de pelo menos um líquido imiscível disperso internamente em outro na forma de gotículas, através do auxílio de um terceiro componente, o agente emulsificante. O diâmetro da fase dispersa em gotículas geralmente está entre 0,1 e 10 mm, embora gotículas menores de 0,01 mm e maiores de 100 mm sejam comuns (BECHER,1965).
O termo também é definido como uma mistura termodinamicamente instável de dois líquidos essencialmente imiscíveis e caracterizados por uma terceira fase, um agente emulsificante (BECHER,1965).
Em emulsões uma fase está totalmente dispersa numa segunda fase na forma de gotículas. Portanto, uma emulsão consiste em uma fase dispersa (fase interna ou descontínua), uma fase dispersante (fase externa ou fase contínua) e um terceiro componente conhecido como agente emulsionante (ALLEN, 1999).
Quando a fase dispersa é apolar (oleosa) e a fase dispersante é polar (aquosa), a emulsão é conhecida como emulsão óleo em água (O/A). Quando a fase dispersa é aquosa e a fase dispersante é oleosa, a emulsão é do tipo água em óleo (A/O) (ALLEN, 1999).
As emulsões água em óleo (A/O) são insolúveis em água; não são laváveis em água; podem absorver água e são oclusivas. As emulsões óleo em água (O/A) são miscíveis em água; são laváveis em água; podem absorver água e não são oclusivas (ALLEN, 1999).
As emulsões do tipo O/A podem comprometer a estrutura do estrato córneo e incrementar a penetração do fármaco (GLOOR, 2003). A solubilidade do ativo e dos componentes do veículo dependem da composição da matriz lipídica, que predominantemente controla a permeabilidade da barreira. Ceramidas e colesterol
reduzem a permeabilidade e a solubilidade, enquanto que triglicérides têm o efeito oposto (JAECKLE, 2003).
Para aplicações tópicas a composição do veículo pode acarretar um significante impacto na permeação cutânea do fármaco. A possível razão para tal fato deve-se ao fenômeno da partição e difusão do mesmo (HADGRAFT, 2003).
Os excipientes utilizados na forma farmacêutica tópica podem evitar tratamentos dispendiosos e insatisfatórios, pois alteram a performance de liberação e permeação de um mesmo princípio ativo empregado (HEINEMANN, 2003).
Estudos com emulsões apresentando diferentes formulações foram realizados para se analisar a permeação de ditranol, tendo-se observado que ocorre maior permeação quando se utilizam excipientes mais hidrofóbicos, comparando-se à permeação obtida quando a emulsão é preparada utilizando-se excipientes mais hidrofílicos, em que se obteve uma pobre permeação (KAMMERAU, 1975).
A metodologia analítica mostrou-se altamente adequada, sensível e reprodutível para o produto derivatizado do 5-ALA. A técnica de derivatização é rápida, fácil e emprega reagentes de baixo custo.
A emulsão empregada apresentou-se estável por um tempo satisfatório, principalmente para o período de permeação.
Os estudos de permeação cutânea in vitro para as formulações contendo 20 e 30% p/p de D-limoneno mostraram um aumento na permeação cutânea do 5-ALA (1% p/p) (1,45 e 2,03, respectivamente) em comparação à formulação controle, sem D-limoneno, acarretando um aumento também do fluxo.
Os experimentos in vitro de retenção no estrato córneo para as formulações com D-limoneno apresentaram, de modo geral, um aumento da quantidade retida quando comparado ao valor obtido da formulação controle. Tal aumento é bem considerável quando se emprega formulação contendo 20 ou 30% de D-limoneno (2,973 e 4,2156, respectivamente) como promotor de permeação, respectivamente.
Os experimentos in vitro de retenção na [epiderme + derme] para as formulações com D-limoneno apresentaram, de modo geral, um aumento da quantidade retida quando comparado ao valor obtido da formulação controle. Tal aumento é bem considerável quando se emprega formulação contendo 20 ou 30% de D-limoneno (3,61 e 4,64, respectivamente) como promotor de permeação.
O estudo in vitro de retenção cutânea no estrato córneo e na [E + D] sem EC nos tempos de 2, 4, 6. 8 e 12 horas mostraram resultados coerentes, com valores crescentes das quantidades acumuladas/retidas, em função do aumento do tempo.
O método de quantificação por espectrofluorimetria para a PpIX também mostrou-se adequado para o projeto proposto e o fármaco apresentou linearidade na concentração de 0,5 a 100 ng/mL.
Os experimentos de retenção no EC e na [epiderme + derme] para as formulações com D-limoneno foram satisfatórios, mostrando um aumento significativo da quantidade de fármaco retido tanto no EC como na [epiderme +
derme] sem EC em relação aos respectivos controles, para todas as formulações estudadas. Estes resultados mostram o efeito promotor do D-limoneno, que melhorou a passagem do fármaco através da barreira da pele.
Os estudos in vivo em camundongos estão de acordo com os resultados obtidos com os experimentos in vitro, uma vez que houve um aumento significativo na quantidade de PpIX extraída da pele quando foram utilizadas formulações contendo D-limoneno.
A formulação contendo 1% de 5-ALA contendo 20% de D-limoneno levou à maior produção da quantidade de PpIX comparando-se à formulação contendo 5% de 5-ALA.
Uma vez que o 5-ALA é um fármaco de alto custo, a utilização desta formulação contendo 1% de 5-ALA com o promotor de absorção seria vantajosa, pois diminuiria os custos do tratamento, tomando mais viável a utilização da TFD- ALA.
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