ALTERAÇÕES METABÓLICAS

A síndrome de Lesch-Nyhan é caracterizada por distonia, auto- mutilação, hiperuricemia, desordens motoras e retardo mental. Tal fenótipo é provocado por um defeito no gene responsável pela produção da enzima hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT), tendo como con- seqüência ausência total ou parcial dessa enzima e prejuízo das suas fun- ções.

Figura 1 - Processo metabólico das purinas Fonte: Elaboração própria

115

ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 2

Pacientes com deficiência parcial de HGPRT (variações da doença) exibem sempre hiperuricemia e, algumas vezes, sinais de anorma- lidades neurológicas, porém não apresentam sinais clássicos de automutilação e normalmente são considerados portadores de inteligên- cia normal.18

Conhecem-se três variantes de deficiência da HGPRT, a depender da quantidade residual dessa enzima. Os casos mais severos de total au- sência de atividade enzimática constituem o fenótipo clássico da síndrome de Lesch-Nyhan, na qual se constatam superprodução de ácido úrico, disfunções neurológicas, além dos distúrbios clássicos do comportamen- to, incluindo a automutilação. Nos casos intermediários, são referidas as variações neurológicas e a produção excessiva do ácido úrico. A variante hiperuricêmica apresenta-se como a forma mais branda, manifestando-se apenas os sinais da superprodução do ácido úrico, como hiperuricemia, nefrolitíase e gota.19

Descreve-se na literatura uma ocorrência rara de um paciente do sexo masculino com 24 anos de idade, portador de doença renal em esta- do terminal, com altas concentrações de ácido úrico no sangue. Após levantamento de sua história médica, bem como de todos os integrantes de sua família, descobriu-se deficiência parcial da HGPRT, compatível com a síndrome de Kelley-Seegmiller. O trabalho chama a atenção para a importância do conhecimento das características clínicas da doença e do detalhado exame da história médica do paciente, a fim de que se possa chegar a um diagnóstico precoce, evitando-se a falência renal e a conse- qüente morte do paciente.9

A HGPRT tem ação em diversos órgãos, mas é encontrada em maior concentração no cérebro. Existem evidências de que a deficiência de HPRT no organismo está associada à função anormal de dopamina nos portadores da síndrome. Estudos em ratos e em autópsias de indiví- duos conhecidamente acometidos têm reforçado essa associação, embora venham motivando questionamentos, não só pelo fato de estudos a par- tir de autópsias ainda serem bastante limitados, como também de alguns estudos em ratos com deficiência de HGPRT terem constatado apenas moderada redução de dopamina, sem a presença de autodestruição ou outros sintomas característicos.3,8

ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 2

116

Há evidências de que os distúrbios neurológicos de comportamen- to podem estar associados à disfunção do gânglio basal. Estudos neuroquímicos demonstraram redução de 60% a 90% no conteúdo de dopamina e dos seus transportadores no gânglio basal, reforçando a hipó- tese de que os distúrbios comportamentais característicos da síndrome podem estar relacionados com a disfunção do gânglio basal.20

Um estudo caso-controle para estabelecer a presença da deficiência de dopamina na síndrome de Lesch-Nyhan obteve a primeira evidência

in vivo da redução desse neuromediador em indivíduos comprometidos.

A depender do método de análise, foi encontrada uma redução de 50% a 63% na ligação a transportadores de dopamina no núcleo caudal, e uma redução de 64% a 75% no putâmen dos pacientes afetados em compara- ção com os indivíduos sadios (grupo controle).21

Vários tipos de células HGPRT-deficientes exibem anormalidades no metabolismo dos nucleotídeos, que incluem diminuição na concen- tração intracelular de nucleotídeos púricos GTP e aumento da concentra- ção de ATP e, em algumas situações, o aumento compensatório da con- centração intracelular de nucleotídeos pirimidínicos UTP e CTP.22 _Esses

dados evidenciam o papel da enzima HGPRT na manutenção de concen- trações intracelulares adequadas de nucleotídeos púricos e pirimidínicos, bem como o papel do metabolismo anormal de nucleotídeos na patogênese dos sintomas neuropsiquiátricos da doença de Lesch-Nyhan. É provável que alterações na concentração de nucleotídeos púricos e pirimidínicos resultem na função alterada de proteínas-G, as quais servem como sinais transdutores para muitos neurotransmissores e efeitos celulares.23 _{É possí-}

vel também que a alteração do nucleotídeo guanina associada à deficiên- cia da HPRT possa levar ao desenvolvimento precoce anormal do cére- bro, afetando principalmente o gânglio basal, região que demonstra a mais alta atividade dessa enzima, podendo ser responsável pelas caracterís- ticas neurocomportamentais específicas da síndrome de Lesch-Nyhan.24

Existem também anormalidades nas concentrações de GTP, ITP e CTP em células HPRT-deficientes. Além disso, GTP, ITP, XTP, UTP e CTP suportam diferentemente a ativação da adenilil ciclase mediada por proteínas-G. Portanto, fica claro que a deficiência da HGPRT altera o sinal de transdução mediado por proteínas-G nas células neurais e não- neurais, apontando para uma larga relevância patofisiológica da reduzida atividade da adenilil ciclase estimulada por GTP na deficiência da HPRT.25

117

ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 2 2.2 ALTERAÇÕES GENÉTICAS

A deficiência de atividade da enzima HPRT responsável pelo au- mento das taxas de ácido úrico nos tecidos é geralmente provocada por mutações no gene HGPRT que codifica a enzima.6,26 _{Este gene é localiza-}

do no cromossomo X na posição q26-27 e consiste de 9 exons com uma seqüência de codificação constituída por 654 bp.

Atualmente, são conhecidas mais de 270 mutações associadas a doenças com diferentes níveis de gravidade a depender da quantidade de atividade residual da enzima HGPRT.27 _{Em todos os pacientes diagnosti-}

cados com deficiência de HPRT foi identificada uma mutação nesse gene específico.28 _{Entretanto, tem-se conhecimento do caso de um paciente}

com deficiência de HGPRT e conseqüente sinais de gota que não apre- sentava indícios de mutação na região de codificação do gene responsável pela produção da enzima. A provável causa seria, então, um defeito na regulação da transcrição.4,29

Resultados de análises bioquímicas e moleculares em dois pacientes argentinos com deficiência de HGPRT, apresentando os sintomas pecu- liares à variante neurológica, permitiram a identificação de uma nova mu- tação, c.584A>C (Y195S). Para tanto, foi utilizada a técnica de PCR além do seqüenciamento do DNA, que são apontados como instrumen- tos valiosos para a confirmação do diagnóstico, a identificação de novos casos e descobertas de novas mutações.19

No Brasil, observou-se em dois irmãos com a síndrome de Lesh- Nyhan uma mutação não conhecida, que foi denominada HGPRT_BRASIL. A mãe dos pacientes, que se supunha ser portadora da mutação HGPRT na base 590 do cDNA, e outras mulheres da família não eram heterozigotas. Esta informação foi de fundamental importância para o planejamento familiar em relação a futuras gestações.30

Estudos genéticos, com métodos bioquímicos e moleculares, reali- zados em 28 pacientes italianos, selecionados de 25 famílias representantes da maioria dos indivíduos vivos no país, que apresentavam a síndrome na sua forma mais severa, ou seja, com a ausência total de atividade da HGPRT, identificaram 24 mutações, sendo nove representativas de novos tipos, nunca antes relatados: 74C>G (P25R), IVS2+1G>C, 194-195delTC, 329- 332delCAAC insTCTs, IVS9-1G>A, 506insC, IVS8-1G>C, 606G>T

ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 2

118

(L202F), 418G>C (G140R). Apenas duas mutações foram encontradas em mais de uma família, sugerindo a inexistência de uma mutação específi- ca causadora da síndrome de Lesch-Nyhan na Itália.31

Também na Itália, foi identificada uma outra mutação nova no gene, que foi designada pelos pesquisadores como HPRTSardinia.16 _{Análises de}

cultura de fibroblastos revelaram mínima atividade residual de HPRT, prin- cipalmente quando a guanina era o substrato. A mutação consiste numa transversão de C®T na base 463 (C463T) do cDNA, no exon 6, resultan- do na substituição de prolina por serina no códon 155 (P155S).16

Usualmente, o fenótipo clássico da síndrome de Lesch-Nyhan ocorre quase que exclusivamente no sexo masculino. Mulheres heterozigotas normalmente não expressam a doença, em razão do mecanismo aleatório de inativação do cromossomo X (mecanismo de lionização). Entretanto, existem relatos de mulheres heterozigotas que apresentavam as manifesta- ções mais severas da deficiência da enzima. Nesse caso, a ausência de trans- crição do alelo HGPRT normal foi atribuída a uma inativação não alea- tória do cromossomo X que possuía o alelo normal, enquanto uma translocação autossômica no cromossomo X afetado impossibilitava a transcrição do gene no alelo mutante.26

Em mulheres heterozigotas para doenças ligadas ao cromossomo X, não há como prever-se o padrão resultante da inativação não aleatória do cromossomo X, mas sabe-se que alguns tecidos podem ser mais afeta- dos que outros, em conseqüência de uma inativação desigual. Foram ob- servadas situações em que, mesmo em níveis normais da enzima nas célu- las sangüíneas, houve desenvolvimento do fenótipo clássico da síndrome. Tais achados sugerem que a HGPRT produzida por células do sangue não podem ser liberadas e transferidas para outras células cuja atividade é reduzida, evidenciando, portanto, que a enzima das células do sangue não têm acesso a áreas relevantes da doença no sistema nervoso, o que justifica os resultados negativos das tentativas de transfusão de sangue para contro- le dos sintomas.5

No documento Odontologia: temas relevantes (páginas 116-120)