4.2 Estudo in vivo

5.2.2 Análise da microscopia HE

Na análise histopatológica, nos implantes do grupo 1 (nanotextura), observou-se, no sétimo dia de implantação, um intenso infiltrado inflamatório crônico, predominantemente composto por células do tipo mononucleares e alguns fibroblastos. Em 15 dias, houve a presença de células inflamatórias, presença de fibroblastos e áreas hialinas. Em 30 dias, teve-se a presença de tecido de granulação com a presença de células inflamatórias, fibroblastos, angiogênese e fibras colágenas (Figura 10 G-I).

No grupo 2 (microtextura), foi observado, no sétimo dia, a presença de tecido de granulação com células inflamatórias, angiogênese e fibroblastos, destacado pela presença de alta celularidade. Destaca-se o tecido conjuntivo imaturo, nesse período.

Em 15 dias, houve diminuição da celularidade com presença de fibroblastos e algumas células inflamatórias. Em 30 dias, houve aumento do amadurecimento do

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tecido conjuntivo, e diminuição da celularidade. Os resultados, de uma maneira geral, foram similares ao implante espuma de silicone (Figura 10 D-F).

O grupo 3 (espuma de silicone) apresentou, no sétimo dia, a presença de tecido de granulação com células inflamatórias, angiogênese e fibroblastos, destacado pela presença de alta celularidade. Destaca-se o tecido conjuntivo imaturo, nesse período.

Em 15 dias, houve diminuição da celularidade com presença de fibroblastos e algumas células inflamatórias. No trigésimo dia, houve aumento do amadurecimento do tecido conjuntivo, e diminuição da celularidade (Figura 10 A-C).

Figura 10. Fotomicrografias das de seções da cápsula fibrosa ao redor da prótese de silicone coradas com H.E. dos grupos estudados. A-C correspondem as lâminas do grupo de espuma de silicone 7º, 15º e 30º dia, as figuras de D-F, o grupo de microtextura e as figuras de G-I, as de nanotextura, no mesmo período de 7, 15 e 30 dias após o procedimento. Aumento de 40x.

5.2.3 Análise da microscopia Picro-sirius Red

A análise histológica do picro-sirius red, sob luz polarizada, permitiu avaliar que, durante os dias experimentais, houve um aumento aparente de colágeno presente na

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cápsula em torno da prótese de silicone, independentemente da textura das cápsulas do implante utilizada. Mesmo sob luz polarizada, a predominância do colágeno tipo I (vermelho) foi observada em todos os grupos e dias experimentais (Figuras: 11B, D, F, H, J, L, N, P, R); no entanto, em animais avaliados com 15 dias experimentais para o grupo com nanotextura (Figura 11D) e em 30 dias experimentais para o grupo microtexturizado, a presença de colágeno tipo III (verde) foi observada. No grupo da espuma de silicone, o colágeno tipo I estava apresentado de forma organizada em torno dos vasos, resolvendo o processo de maturação mais rápido.

Figura 11. Fotomicrografias de seções da cápsula fibrosa ao redor da prótese de silicone, coradas com vermelho Sirius, de animais nos grupos Nano Texturizado (A-F), Micro Texturizado (G-L) e espuma de silicone (M-R) M-R, avaliados aos 7, 15 e 30 dias experimentais. A, C, E, G, I, K, M, O e Q sem luz polarizada. Em B, D, F, H, J, L, N, P, P e R sob luz polarizada com dominância predomínio do colágeno tipo I (vermelho). Em D e L, a presença do colágeno tipo III (verde - setas finas) foi observado principalmente em torno dos vasos.

26 5.2.4 Imunoistoquímica para VEGF

Os resultados do VEGF são demonstrados na Figura 12. A imunoexpressão do VEGF foi detectada nos vasos capilares, bem como tecido de granulação propriamente dito para todos os grupos avaliados indistintamente. A espuma de silicone induziu alta imunoexpressão VEGF ao redor dos implantes de silicone para todos os períodos avaliados no estudo.

Quando os animais foram expostos a implantes microtexturados de silicone, alta imunoexpressão foi detectada, no período de 7 e 14 dias, depois da implantação.

Porém, a fraca imunoexpressão do VEGF foi detectada no período de 30 dias, após o uso desse tipo de implante.

Figura 12. Fotomicrografias da imunoistoquímica de VEGF das texturas estudadas.

27 6 DISCUSSÃO

A biocompatibilidade é fundamental para o sucesso dos implantes mamários.

A integração no tecido deve ser a mais perfeita possível, uma vez que esse material deve permanecer no organismo por mais 10 ou 15 anos. De acordo com Bachour (2018), a biocompatibilidade está diretamente relacionada às complicações que o implante pode gerar, principalmente a contratura da capsula, a rotação, o deslizamento, levando à assimetria de posição. As alterações desses polímeros pelos fluidos corporais e pelas próprias cadeias curtas desses próprios polímeros, diminuem a resistência da cápsula, facilitando o bleeding. Como efeitos adversos, destacam-se a necrose, a reabsorção do biomaterial pelos tecidos, as respostas celulares, infecções e hipersensibilidade, a contratura capsular, toxicidade e carcinogenicidade.

Este estudo utilizou os ratos como modelo experimental ISO 10993-6 (2016), por sua grande aplicabilidade em pesquisas científicas, fácil manuseio e possuírem um processo de cicatrização da pele semelhante a dos humanos (Zhou, 2019). Sobre o tempo de eutanásia, ou seja, 30 dias para ratos, equivalem aproximadamente a três anos em humanos e os resultados do processo de cicatrização desses animais são bem conhecidos, o que facilita uma possível extrapolação (SENGUPTA, 2013).

Neste trabalho, foi avaliado o processo de cicatrização comparando as três texturas dos implantes. O primeiro deles foi a coloração com hematoxilina eosina, na qual pôde ser visualizado a presença de tecido de granulação com células inflamatórias, angiogênese e fibroblastos. No segundo, foi utilizada a coloração com picro-sirius vermelho, para avaliar o tipo de colágeno produzido em fase de eutanásia dos grupos. O terceiro foi o estudo in vitro, o qual comparou a viabilidade celular de fibroblastos expostos a superfícies diferentes dos implantes.

Na análise macroscópica, foi constatado o deslocamento dos implantes de nanotextura. Por formar uma cápsula muito fina, estes implantes não seguem as características de um implante ideal. Segundo Barr (2011), alguns fatores são importantes na fixação do implante na superfície, tais como: superfície de integração (rugosidade – Ra), a qual permita o crescimento tecidual, produzir uma cápsula para formar uma barreira entre o biomaterial e o organismo, e ser isolado por uma matriz colágena para se fixar ao local de implantação. Por isso, os implantes com superfície

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de nanotextura acabaram se deslocando em média 2,5 x o seu diâmetro, e mais da metade deles se encontravam com o patch para cima, evidenciando, desta maneira, a sua rotação. A falta de aderência e de uma superfície rugosa (Ra muito baixa, 3,6 um) impedem que esses implantes se fixem no local onde foram implantados. Isso mostra a necessidade de usar manobras cirúrgicas complementares na prática clínica para fixá-los na posição adequada.

Ainda na análise macroscópica, foram evidenciados dois casos de seroma nos implantes com microtextura. Isso pode ser explicado pela falta de uma boa aderência dessa superfície, que permite o atrito entre o implante e os tecidos vizinhos. Pela falta de possibilidade de imobilizar o local da cirurgia no animal, o atrito do implante com os tecidos vizinhos (pele e musculo) permitiu a produção do seroma. Não foram evidenciadas outras complicações entre os animais que receberam implantes tais como infecção, extrusão ou deiscência da ferida. Cabe ressaltar que o implante de espuma de silicone se manteve exatamente no local, onde foi implantado e não apresentou complicações nos animais.

Na microscopia com coloração em hematoxilina eosina (H.E.), observou-se uma semelhança entre os resultados da microtextura e da espuma de silicone, com uma alta celularidade nos primeiros 7 dias, diminuída até o 30º dia. Esta similaridade pode ser explicada pelo fato de que as duas texturas pertencem a mesma classificação: microtexturas, com rugosidade média entre 10 e 50 µm. Tendo em vista, os trabalhos de Wagenfur (2007), o qual comparou a espuma de silicone com a espuma de poliuretano em ratos, e Balderrama (2009), o qual contrapôs a espuma de silicone e outra microtextura, os resultados se assemelham e justificam a maturação normal do tecido de granulação; entretanto, segundo os resultados in vitro, a espuma de silicone indicou uma diminuição nos índices de viabilidade celular, depois do primeiro dia de exposição para o Alamar Blue® e 3º e 5º dias para o MTT. Esse fato é totalmente novo e sugere um discreto aumento na citotoxicidade para a espuma de silicone, no entanto, parece que os indicadores de viabilidade se normalizam com o passar dos dias pós-exposição, especialmente para o AlamarBlue®, o que denota a biocompatibilidade satisfatória para as três texturas estudadas neste presente estudo.

Sobre a nanotextura, observou-se um achado divergente ao trabalho de Munhoz (2019) e Pontes (2020), os quais mostraram uma celularidade baixa e pouca

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resposta inflamatória. Apesar dos resultados in vitro demonstrarem viabilidade celular muito semelhante ao grupo controle, tanto para os ensaios Alamar Blue quanto para o MTT, os resultados in vivo evidenciaram que a nanotextura inicia seu processo com baixa celularidade e no 30º dia, a celularidade aumenta, isso evidencia que a resposta celular permanece intensa, com um processo inflamatório mais estendido e persistente em relação à microtextura e à espuma de silicone. Em suma, tais resultados sugerem que, apesar de uma boa biocompatibilidade demonstrada in vitro a partir dos indicadores de citotoxicidade, os resultados in vivo indicam uma resposta inflamatória mais prolongada, denotando um atraso no processo cicatricial e subsequente organização da capsula fibrosa ao redor da cápsula dos implantes nanotexturizados. Tais resultados também podem demonstrar a possibilidade de mais tecido cicatricial ao redor do implante. Dessa forma, mais estudos são necessários para esclarecer essa questão, especialmente utilizando períodos mais longos na avaliação desse implante no subcutâneo de roedores.

Na avaliação e diferenciação de tipos de colágeno, o método histológico de grande utilidade é o da polarização com picro-sirius red, mostrando o aumento de sua birrefringência quando o corante reage com o colágeno. O colágeno tipo I aparece como fibras espessas, de coloração amarelo ou vermelho e, fortemente birrefringentes; já o do tipo III são fracamente birrefringentes, possui o aspecto de fibras finas de coloração esverdeada. O cálculo da porcentagem das fibras, classificadas em maduras ou imaturas de acordo com a sua coloração, permite avaliação qualitativa das fibras colágenas, que indica se o colágeno produzido foi o tipo III ou tipo I, que caracteriza o estágio de evolução da cicatriz (OGEN-SHTERN, 2019).

Diante da análise do corante picro-sirius vermelho, os resultados deste trabalho corroboram com a literatura sobre a importância dos métodos histológicos, pois identificou-se a presença de colágeno III (verde) no 15º dia correspondente ao grupo da nanotextura e 30º dia da microtextura, mostrando uma evolução mais lenta no processo de cicatrização. Particularmente, esse último resultado não fora detectado na análise microscópica convencional realizada nas laminas coradas em H.E. No grupo da espuma de silicone, o colágeno I foi identificado mais precocemente, de forma organizada em torno dos vasos no 30º dia de implantação, o que sugere uma

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resolução mais rápida no processo de cicatrização. Este achado sugere que o grupo da espuma de silicone apresenta melhores características para um biomaterial comparadas às outras texturas do ponto de vista de evolução do processo cicatricial.

A fim de elucidar o papel da angiogênese nesse modelo experimental, a imunoistoquímica para VEGF fora realizada nesse presente estudo. A angiogênese, que é definida como a formação de novos capilares, desempenha um papel crucial em uma variedade de condições fisiológicas e patológicas, incluindo a cicatrização de feridas. Uma série de citocinas e fatores de crescimento são capazes de modular a angiogênese, tais como o fator vascular endotelial (VEGF) (Presta, 2005). De particular importância, o VEGF controla uma variedade de funções celulares endoteliais próximas associadas à angiogênese (Hicklin, 2005). Os resultados aqui apresentados, se por um lado, demonstraram que a imunoexpressão VEGF foi alta nos animais expostos à espuma de silicone e aos implantes microtexturados após 7 dias da implantação; por outro lado, a nanotextura induziu imunoexpressão leve neste período. Depois de 15 dias, todas as superfícies induziram alta imunoexpressão VEGF no tecido capsular, enquanto a microtextura, diminuiu a imunoexpressão VEGF comparada a outras aos 30 dias. Assume-se, portanto, que todas as superfícies texturizadas foram capazes de induzir a expressão VEGF em torno do tecido pericapsular de forma semelhante. Tais achados estão totalmente em consonância com outros autores que estudaram o assunto (VIEIRA, 2010 e BAE, 2018).

31 7 CONCLUSÃO

A espuma de silicone apresentou boa compatibilidade a partir de bons resultados clínicos e microscópicos, mostrando-se uma boa opção de textura para o uso clínico. Assim, conclui-se que os implantes com textura de silicone mostraram-se mais biocompativeis do que a microtextura e a nanotextura.

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No documento Rodrigo Bredariol Achilles BIOCOMPATIBILIDADE DOS IMPLANTES DE MAMA COM SUPERFÍCIE DE ESPUMA DE SILICONE. Santos (páginas 38-53)

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