2.1 Glândulas Adrenais
As glândulas adrenais são pequenas estruturas que se encontram cranialmente aos rins, perto da junção da veia renal com a veia cava (Reece & Rowe, 2017). São compostas pelo córtex e pela medula adrenal. O córtex é composto por três zonas histológicas distintas, a zona glomerulosa, a zona fasciculada e a zona reticular. A zona glomerulosa, camada mais superficial do córtex adrenal, é responsável pela produção de mineralocorticóides, principalmente de aldosterona. As zonas fasciculada e reticular são responsáveis pela produção de glucocorticóides, principalmente de cortisol, mas também pela produção de androgénios. A medula adrenal é responsável pela secreção de catecolaminas, sendo enervada pelos neurónios pré-ganglionares do sistema simpático (Feldman & Nelson, 2003; Scott-Moncrieff, 2015).
Os principais produtos secretados pela adrenal, no cão e no gato, são o cortisol, a aldosterona e androgénios (desidroepiandrosterona e androstenediona, que servem de substrato para a produção de estrogénio e testosterona). Outras hormonas, como a progesterona e a 1,7 alfa-hidroxiprogesterona, também são produzidas pela adrenal, mas somente pequenas quantidades são libertadas para a circulação sistémica em animais saudáveis (Scott-Moncrieff, 2015).
A síntese da maioria dos esteróides adrenais é mediada pelas enzimas oxigenase do citocromo P450. Devido a diferenças nestas enzimas, o córtex adrenal funciona em unidades distintas. A zona glomerulosa, a única fonte de mineralocorticóides, é deficiente em 17-alfa- hidroxilase, não sendo possível a síntese de cortisol ou androgénios. A síntese da aldosterona
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é regulada, primariamente, pelo eixo renina-angiotensina e pelas concentrações de potássio sanguíneas. A ACTH apresenta somente um pequeno papel nesta regulação. As zonas fasciculada e reticular possuem 17-alfa-hidroxilase, sendo capazes de sintetizar 17- hidroxipregnolona e 17-alfa-hidroxiprogesterona, percussores do cortisol e androgénios. Estas duas zonas são reguladas, principalmente, pela ACTH, que estimula a síntese de cortisol (e androgénios) de forma rápida. Uma estimulação crónica pela ACTH resulta na hiperplasia do córtex, sendo que a deficiência crónica leva à diminuição da produção de corticosteróides e a atrofia cortical (Pérez-Alenza & Melián, 2017).2.2 Função dos mineralocorticóides
Os mineralocorticóides, principalmente a aldosterona, promovem a reabsorção de sódio, cloro e água e levam à excreção de potássio pelos tecidos epiteliais (mucosa intestinal, glândulas salivares, glâdulas sudoríparas e rins) (Feldman & Nelson, 2003). A aldosterona atua, principalmente, nos túbulos contornados proximais e distais. Nos túbulos contornados proximais, promove a reabsorção de sódio, água (passivamente) e cloro. É ainda responsável pela excreção de potássio (através de trocas com o sódio) e de iões de hidrogénio nos túbulos contornados distais (Adler et al.,2007; Feldman & Nelson, 2003). Apesar de somente 3% da reabsorção total renal de sódio ser regulada pela aldosterona, uma deficiência desta hormona leva a um marcado balanço negativo de sódio, enquanto que o seu excesso resulta em hipertensão (Engelking, 2012).
A reabsorção de sódio estimulada pela aldosterona resulta no aumento da concentração de cloro no filtrado tubular, aumentando a diferença de potencial transepitelial e, consequentemente, aumentando a carga negativa do filtrado, o que leva à difusão do potássio para o lúmen tubular. Assim, níveis cronicamente elevados de aldosterona resultam em hipocalémia, enquanto que níveis baixos levam a hipercaliémia e hipoclorémia (Engelking, 2012; Feldman & Nelson, 2003).
Juntamente com a difusão de potássio para o lúmen tubular, a aldosterona estimula ainda, em menor grau, a excreção do ião de hidrogénio, sendo que quando existem níveis reduzidos desta hormona, o paciente poderá não só apresentar hipercaliémia como também acidose metabólica (Church, 2004; Engelking, 2012).
2.3 Regulação da síntese dos mineralocorticóides
A secreção de aldosterona é controlada, principalmente, pelo eixo-renina-angiotensina- aldosterona (RAA), mas também pela concentração plasmática de potássio e, em menor grau, pela concentração plasmática de sódio e pela ACTH (Feldman & Nelson, 2003; Scott-Moncrieff, 2015). O eixo renina-angiotensina está diretamente associado ao aparelho justaglomerular. Este último consiste nas células glomerulares que rodeiam as arteríolas aferentes do glomérulo renal e na mácula densa, situada no túbulo contornado distal. As células do aparelho justaglomerular atuam como transdutores de pressão, monitorizando a perfusão renal. Estas
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células respondem a uma diminuição de pressão nas paredes das arteríolas através da síntese e secreção de renina (Feldman & Nelson, 2003). A renina atua sobre o angiotensinogénio, resultando na formação de angiotensina I que, posteriormente, é convertida em angiotensina II através da enzima conversora da angiotensina (ACE). A angiotensina II é uma substância vasoconstritora e estimulante da secreção de aldosterona. O aumento das concentrações plasmáticas de aldosterona estimula a retenção de sódio, resultando na expansão do volume extracelular e aumento da perfusão renal (Feldman & Nelson, 2003; Church, 2004).Os iões de potássio regulam a secreção de aldosterona diretamente e de forma independente do eixo RAA (Feldman & Nelson, 2003). A hipercaliémia estimula a secreção de aldosterona através da despolarização das membranas das células da glomerulosa, sendo que a hipocalémia inibe a secreção através da repolarização das mesmas (Galac et al., 2010).
2.4 Função dos Glucocorticóides
Os glucocorticóides (principalmente o cortisol) apresentam diversas funções no organismo, destacando-se a gluconeogénese a partir de hidratos de carbono, proteína e gordura (Herrtage, 2004). Para além de estimularem a gluconeogénese hepática, os glucocorticóides diminuem a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina, permitindo a manutenção dos níveis de glucose sanguínea entre refeições. Estimulam ainda a eritropoiese, mantêm a integridade da mucosa intestinal e suprimem a resposta inflamatória. Adicionalmente, têm uma função importante na manutenção da pressão arterial e contratilidade do miocárdio (Lathan, 2013).
2.5 Regulação da Síntese dos Glucocorticóides
A síntese e secreção do cortisol pelas glândulas adrenais são reguladas, principalmente, pela ACTH. A ACTH é produzida na adenohipófise, sendo a sua libertação regulada pela hormona libertadora de corticotrofina (CRH), produzida no hipotálamo (Herrtage, 2004; Engelking, 2012). A CRH é libertada pelos neurónios da porção anterior do núcleo paraventricular do hipotálamo, sendo transportada pelo sistema portal até à adenohipófise, onde estimula a secreção de ACTH (Herrtage, 2004; Pérez-Alenza & Melián, 2017).
O aumento da concentração de ACTH resulta na libertação de cortisol pelo córtex da adrenal, sendo que o aumento das concentrações de cortisol resulta num feedback negativo, tanto sobre o hipotálamo, como sobre a hipófise, levando à diminuição das concentrações de CRH e ACTH. Estes mecanismos de feedback são essenciais para a regulação das concentrações de cortisol no organismo (Herrtage, 2004).
A hormona arginina vasopressina, libertada pela porção anterior do hipotálamo, também possui um efeito estimulador da libertação de ACTH (Kemppainen & Behrend, 1997). Outros fatores como a dor, trauma, hipóxia, hipoglicémia, temperaturas extremas, mediadores inflamatórios, cirurgias e infeções, também estimulam a libertação desta hormona (Behrend, 2004).