Antipsicóticos de segunda geração

A segunda geração de antipsicóticos (também denominada de antipsi- cóticos atípicos) têm menor incidência de SEP do que os de primeira geração, mas são associados com maior risco de efeitos adversos metabólicos, como diabetes, hipercolesterolemia e aumento de massa corporal. A segunda geração de fármacos deve sua atividade singu- lar ao bloqueio dos receptores de serotonina e dopamina e, talvez, e outros.

1. Seleção do fármaco: Os fármacos de segunda geração são usa- dos como tratamento de primeira escolha contra esquizofrenia para minimizar o risco de SEP debilitante, associado com os de primeira geração, que atuam primariamente no receptor D2 da do- pamina. Os antipsicóticos de segunda geração exibem eficácia equivalente e ocasionalmente até maior do que a dos de primeira geração. Contudo, não foram detectadas diferenças consistentes na eficácia terapêutica entre os fármacos de segunda geração e a resposta individual do paciente, bem como as comorbidades, que devem ser usadas como guia na escolha do fármaco.

2. Pacientes refratários: De 10 a 20% dos pacientes com esquizo- frenia apresentam resposta insuficiente a todos os antipsicóticos de primeira e segunda gerações. Para esses pacientes, a clozapi- na revela-se um antipsicótico eficaz com riscos mínimos de SEP. Contudo, seu uso clínico é limitado aos pacientes refratários por causa de seus efeitos adversos graves. A clozapina pode causar supressão da medula óssea, convulsões e efeitos adversos cardio- vasculares, como a ortostasia. O risco de agranulocitose grave re- quer contagem frequente de leucócitos.

C. Mecanismo de ação

1. Antagonismo da dopamina: Todos os antipsicóticos de primeira e a maioria dos de segunda geração bloqueiam os receptores D2 da dopamina no cérebro e na periferia (Fig. 11.2).

2. Atividade bloqueadora do receptor de serotonina: A maioria dos fármacos de segunda geração parece exercer parte da sua ação singular pela inibição de receptores de serotonina, em parti- cular 5-HT2A. A clozapina tem alta afinidade pelos receptores D1, D4, 5-HT2, muscarínicos e adrenérgicos α, mas também é um an- tagonista fraco no receptor D2 (Fig. 11.3). A risperidona bloqueia os receptores 5-HT2A mais intensamente do que o receptor D2, as- sim como a olanzapina. O antipsicótico de segunda geração aripi- prazol é um agonista parcial nos receptores D2 e 5-HT1A, bem como é antagonista dos receptores 5-HT2A. A quetiapina bloqueia receptores D2 com mais potência do que os receptores 5-HT2A, RESPOSTA INTRACELULAR DIMINUÍDA Receptor de dopamina bloqueado Antipsi- cóticos Dopamina Dopamina Figura 11.2

Ações bloqueadoras da dopamina dos antipsicóticos.

mas é relativamente fraca no bloqueio de ambos. Seu baixo risco para SEP pode estar relacionado com a ligação relativamente bre- ve ao receptor D2.

D. Ações

Os efeitos clínicos dos antipsicóticos parecem refletir o bloqueio dos re- ceptores de dopamina e/ou serotonina. Contudo, vários desses fármacos também bloqueiam receptores colinérgicos, adrenérgicos e histamínicos (Fig. 11.4). Não é conhecida a função que essas ações têm no alívio dos sintomas de psicose, caso tenham alguma. Contudo, os efeitos indese- jados dos antipsicóticos resultam, em geral, das ações farmacológicas nesses outros receptores.

1. Efeitos antipsicóticos: Todos os antipsicóticos podem diminuir as alucinações e ilusões associadas à esquizofrenia (conhecidas como sintomas “positivos”), bloqueando os receptores D2 no siste- ma mesolímbico do cérebro. Os sintomas “negativos”, como falta de afeto, apatia e falta da atenção, bem como déficit cognitivo, não respondem particularmente ao tratamento com os antipsicóticos de primeira geração. Vários fármacos de segunda geração, como a clozapina, aliviam os sintomas negativos em alguma extensão. 2. Efeitos extrapiramidais: Distonias (contrações sustentadas dos

músculos levando a posturas distorcidas), sintomas tipo Parkinson, acatisia (intranquilidade motora) e discinesia tardia (movimentos involuntários geralmente de língua, lábios, pescoço, tronco e mem- bros) podem ocorrer com o tratamento agudo e crônico. O bloqueio dos receptores de dopamina na via nigroestriatal provavelmente causa esses movimentos indesejados. Os antipsicóticos de segun- da geração exibem menor incidência de SEP.

3. Efeito antiemético: Com a exceção do aripiprazol, a maioria dos antipsicóticos tem efeito antiemético mediado pelo bloqueio dos receptores D2 da zona quimiorreceptora disparadora bulbar (ver

Haloperidol Clorpromazina Afinidades relativas nos receptores D2 Haloperidol Clozapina Clorpromazina Alta afinidade Afinidades relativas nos receptores D1 Baixa afinidade Clozapina Alta afinidade Baixa afinidade

A maioria dos antipsicóticos tem afinidades pelos receptores dopaminérgicos D₂ proporcio- nais à potência clínica A clozapina se diferencia dos antipsicóticos típicos por apresen- tar afinidade similar pelos recep- tores dopaminérgicos D₁ e D₂

Figura 11.3

Afinidades relativas da clozapina, da clorpromazina e do haloperidol nos receptores dopaminérgicos D1 e D2. Receptor de serotonina Receptor de dopamina Colinérgico (receptor muscarínico) Receptor -adrenérgico Particularmente tioridazina, clorpromazina Particularmente

clorpromazina Particularmenteclorpromazina,

clozapina Risperidona, clozapina Todos, mas particularmente haloperidol, flufenazina, tiotixeno Receptor de histamina H₁

ANTIPSICÓTICOS

Os antipsicóticos bloqueiam os receptores dopaminérgicos e serotoninérgicos, bem como os adrenérgicos, colinérgicos e histamínicos.

Cap. 31). A Figura 11.5 resume o uso antiemético dos antipsicóti- cos, bem como outros fármacos que combatem a náusea.

4. Efeitos anticolinérgicos: Alguns dos antipsicóticos, particular- mente tioridazina, clorpromazina, clozapina e olanzapina, produ- zem efeitos anticolinérgicos, que incluem visão turva, boca seca (com exceção da clozapina, que aumenta a salivação), confusão e inibição dos músculos lisos dos tratos gastrintestinal (GI) e uriná- rio, causando constipação e retenção de urina. Tais efeitos antico- linérgicos podem reduzir o risco de SEP desses fármacos.

5. Outros efeitos: O bloqueio dos receptores adrenérgicos α causa hipotensão ortostática e cefaleia leve. Os antipsicóticos também alteram os mecanismos de regulação da temperatura e podem pro- duzir poiquilotermia (condição na qual a temperatura corporal varia com o ambiente). Na hipófise, os antipsicóticos bloqueiam os re- ceptores D2, levando ao aumento da liberação de prolactina. Ocor- re sedação com neurolépticos, que são potentes bloqueadores dos receptores de histamina H1, incluindo clorpromazina, olanzapina, quetiapina e clozapina. Também pode ocorrer disfunção sexual com os neurolépticos devido a suas características de ligação com vários receptores.

E. Usos terapêuticos

1. Tratamento da esquizofrenia: Os antipsicóticos são considera- dos o único antipsicóticos farmacológico eficaz contra a esquizofre- nia. Os antipsicóticos de primeira geração são mais eficazes em tratar os sintomas positivos da esquizofrenia. Os antipsicóticos atí- picos com atividade bloqueadora dos receptores 5-HT2A podem ser eficazes em vários pacientes resistentes aos fármacos tradicionais, em especial no combate aos sintomas negativos da esquizofrenia. 2. Prevenção de náusea e êmese: Os antipsicóticos antigos (mais

comumente a proclorperazina) são úteis no tratamento da náusea causada por fármacos.

3. Outros usos: Os antipsicóticos podem ser usados como tranqui- lizantes para lidar com o comportamento agitado e inconveniente secundário a outros transtornos. A clorpromazina é usada para tratar o soluço intratável. A pimozida é indicada primariamente no tratamento dos tiques fônicos e motores da doença de Tourette. Todavia, a risperidona e o haloperidol também são prescritos co- mumente contra esses tiques. A risperidona e o aripiprazol estão aprovados para lidar com o comportamento inconveniente e a irri- tabilidade secundárias ao autismo. Vários antipsicóticos estão aprovados para tratar a mania e sintomas mistos associados com o transtorno bipolar. Lurasidona e quetiapina são indicadas para o tratamento da depressão bipolar. Paliperidona está aprovada para o tratamento do transtorno esquizoafetivo. Alguns antipsicóticos (aripiprazol e quetiapina) são usados como adjuvantes aos antide- pressivos no tratamento da depressão refratária.