2 BIOSSÍNTESE E ATIVAÇÃO DA VITAMINA D

Vitamina D: uma abordagem molecular

A vitamina D ocorre sob duas formas: o ergocalciferol ou vitamina D₂, sintetizada na epiderme pela ação da radiação ultravioleta da luz solar (UVB 290-315 nm) sobre o esteróide vegetal ergosterol, e o colecalciferol ou vitamina D₃, a partir do colesterol. São produzidas na epiderme — camada de Malpighi — através de reação de fotólise, na qual os raios ultravioleta B induzem a ruptura do núcleo B dos esteróides precursores.12_{As formas D}

2 e D3 diferem apenas pela presença de uma

ligação dupla adicional e um grupo metil incorporado à longa cadeia lateral na forma biológica D_2.2 _{Correlacionada diretamente com a vita-}

mina D₃, a forma D₂podeter derivação similar, ou seja, a partir do 7- deidrocolesterol.

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ODONT OL OGIA: T emas relev antes v. 2 2.1 BIOSSÍNTESE DA VITAMINA D₃

A seqüência de equações ilustra a síntese biológica da vitamina D₃

· Obtenção do 7-desidrocolesterol

· Ação da radiação ultravioleta

Ao se formarem, essas duas vitaminas ainda são inativas, daí a ne- cessidade de ativá-las no fígado e no rim mediante a adição de grupos hidroxila, o que resulta na forma hormonal ativa predominante, ou seja, o 1á, 25-dihidroxicolecalciferol ou calcitriol.4,6,11,12_{A equação seguinte}

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· Obtenção do calcidiol

O calcitriol ativo é derivado do ergosterol, álcool de origem vegetal, e do 7-dehidrocolesterol, formado na pele. O ergocalciferol ou vitamina D₂ resulta da radiação ultravioleta da luz solar sobre o ergosterol. Na pele, o 7-dehidrocolesterol é convertido em colecalciferol ou vitamina D₃como resultado da atividade da radiação ultravioleta. Os princípios ativos D₃-calcidiol e D₃-calcitriol são biossintetizados com base nos mes- mos processos metabólicos.9

Uma vez incorporada ao organismo, através dos alimentos naturais ou sob a forma de suplementos, faz-se necessário mantê-la em suspensão no intestino delgado proximal, para que se processe sua absorção. Por ser lipossolúvel, depende da formação de micelas para permanecer suspensa no meio aquoso do lúmen intestinal e ser absorvida. Essa possibilidade é assegurada mediante a conjugação com os sais biliares, tal como acontece com as lípidas em geral.13

Tanto o colecalciferol como o ergocalciferol, após absorção pela mucosa intestinal, passam à corrente sangüínea ligados à proteína de transporte. Sob a forma do complexo proteína-vitamina D (D binding

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protein - DBP) são transportados até o fígado. No fígado, o colecalciferol é hidroxilado no carbono 25 pela enzima 25-hidroxilase, dando origem ao 25-hidróxi-D₃ [25-(OH)D₃], enquanto o ergosterol evolui para 25 hidroxiergocalciferol [25-(OH)D₂]. Essa primeira hidroxilação enzimática NADP-citocromo dependente (P450 redutase) se desenvolve no sistema microssomal hepático, tal como acontece com os esteróides e com diversas drogas,9_{sendo considerada inversa-}

mente proporcional à quantidade de pigmento da pele e diretamente proporcional à quantidade de exposição à luz solar. A regulação da hidroxilação é dependente do conteúdo hepático de 25(OH)D₃, daí ser considerada como uma forma de vitamina D de significativa im- portância, uma vez que sua presença no fígado reflete a respectiva reserva.9,12,14,15

Esses compostos em concentrações fisiológicas têm pouca atividade biológica, necessitando da etapa metabólica seguinte para torna- rem-se ativos. Uma vez concluída a primeira hidroxilação, o produto 25(OH)D₃, unido à proteína transportadora que tem alta afinidade e especificidade por esse metabólito, a transcalciferina — uma alfa globulina também sintetizada pelo fígado —, é transportado até os rins.1,4,12,15,16

Só uma ínfima quantidade de 25(OH)D₃ é encontrada livre- mente, uma vez que o maior percentual se combina com a fração protéica para ser transportada até os rins, onde, no túbulo contornado proximal, sofre a segunda hidroxilação em nível do carbono 1, medi- ante a ação catalítica da 1-a-hidroxilase [1a(OH)ase], resultando no 1,25 dihidroxi-colecalciferol [1,25-(OH)₂D₃], e 1,25 dihidroxi- ergocalciferol [1,25-(OH)₂D₂]. Essa enzima de origem renal, também encontrada nos ossos e na placenta, é ativada, diretamente, pelo hormônio paratireoídeo (PTH), em função da queda do fosfato sérico ou, indiretamente, por diminuição da concentração de íons de cálcio no plasma. Sua ativação é relacionada também com a adenosina monofosfato (AMP) cíclico nefrogênico, os estrógenos, a prolactina e o hormônio de crescimento.3,7,14,15

A seguinte equação ilustra a obtenção do 1,25 hidroxicolecalciferol [1,25-(OH)D₃] ou calcitriol:

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· Obtenção do calcitriol

Jntamente com o PTH, a vitamina Dativadaestimula a reabsorção óssea pelos osteoclastos, aumentando dessa forma as concentrações séricas de cálcio. Logo, a hipocalcemia resulta em elevados níveis de 1-25 (OH)₂- D₃ no plasma, que, por sua vez, provoca a diminuição da atividade desta 1-á-hidroxilase.2,6,14,17

As reações de hidroxilação desempenham um papel muito impor- tante na conversão do colesterol em hormônios esteróides, dentre os quais a vitamina D ativa. Essas hidroxilações requerem NADPH e O₂ numa reação catalisada pelas monoxigenases, de acordo com a seguinte equa- ção:18

RH + O₂ + NADPH+H+ _® _{ROH + H}

2 + NADP

As hidroxilações de substratos esterólicos, dentre os quais a vitamina D₂, são dependentes da ativação do citocromo P450. O NADP reduzido transfere seus elétrons de alto potencial energético para a flavoproteína da cadeia mitocondrial, que, por sua vez, os transfere para a adrenodoxina. A adrenodoxina tem o poder de transferir elétrons para o citocromo P450, induzindo a redução do ferro férrico (Fe+3_{) a ferro ferroso (Fe}+2_{), seguin-}

do-se transferência para o oxigênio ligado ao heme do citocromo, que, uma vez ionizado, resulta na oxidação do radical livre e na obtenção de água.18,19

O trânsito para os rins, ao contrário do trânsito hepático, é estrei- tamente regulado por vários fatores: a elevação plasmática do PTH e a diminuição do fosfato estimulam a atividade da 1-a hidroxilase; a 1,25

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(OH)₂D₃ retrorregula sua própria produção, inibindo a atividade da 1-a hidroxilase; o mesmo ocorre com a redução do PTH e a elevação do fosfato.20_{Altamente potente, o calcitriol é um hormônio que circula em}

concentração aproximadamente mil vezes inferiores ao seu precursor, o calcidiol.8,12,21_{Em seguida, este derivado ativo é transportado através do}

plasma ligado a uma proteína globulínica específica, a DBP (D binding protein) , tal como acontece com o 25(OH)D₃ e a forma ativa da vitamina D₂,ou seja, a 1,25 diidroxivitamina D₂ ou 1,25 dihidroxi-ergocalciferol ou 1,25 (OH)₂D₂.

O efeito biológico do 1,25(OH)₂D₃ é desencadeado a partir da conexão entre esse hormônio e os receptores celulares específicos (VDR), predominantemente nucleares, com afinidade mil vezes maior a esse metabólito, se comparado com o 25(OH)D₃. O estrógeno parece ter atividade indutora da síntese desses receptores,8,22,23_{uma vez que,}

Figura 1 - Biossíntese e ativação da vitamina D no organismo humano Fonte: Elaboração própria.

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analogamente aos demais hormônios esterólicos, o 1,25(OH)₂D₃ circulante age nas células-alvo, ligando-se ao receptor nuclear VDR. Sabe- se que esse receptor forma um complexo com o receptor X do ácido retinóico (RXR), resultando num complexo heterodímero com o 1,25(OH)₂D₃. Uma vez formado, este complexo interage com o ele- mento de resposta da vitamina D (VDRE) no DNA. Essa interação leva à transcrição dos genes seguida da síntese de RNAm para várias proteínas, como a osteocalcina e a fosfatase alcalina nos osteoblastos, e a uma prote- ína específica que tem afinidade pelo cálcio (calbindin) em nível das célu- las intestinais, o que resulta em aumento da captação deste íon. Os genes polimorfos VDR indicam ser um fator determinante das diferentes res- postas à forma ativa de vitamina D₃ no tocante à absorção intestinal do cálcio. Diversos estudos vêm demonstrando que indivíduos com genótipo VDR de genes alelos “bb” têm maior densidade mineral óssea, quando comparados com portadores de alelos “BB”. Esta parece ser a razão pela qual as mulheres com a variante “BB” do VDR revelam menor absorção de cálcio quando ingerem baixa quantidade deste íon na dieta. A concen- tração do VDR intestinal, ao diminuir com o avanço da idade, parece ser uma das causas de resistência ao 1,25(OH)₂D₃no idoso, acarretando con- seqüentemente a diminuição da absorção de cálcio.2,4_{Nos ossos, o calcitriol}

estimula a mobilização do cálcio e do fosfato pelo processo de síntese protéica e presença de PTH, resultando no aumento da calcemia e da fosfatemia.

Para ser absorvida, a vitamina D ingerida necessita manter-se em suspensão no intestino delgado proximal. Como visto, por ser lipossolúvel, depende da formação de micelas que resultam da conjugação com os sais biliares para que seja mantida em suspensão no meio aquoso do lúmen intestinal. Após ser absorvida pela membrana do enterócito por difusão simples, é metabolizada e, a seguir, é transportada através dos quilomícrons no sistema linfático. Ao alcançar a corrente sangüínea, é incorporada ao fígado, onde é hidroxilada no carbono 25, culminando com a formação da 25(OH)D₃.19

A maior parte do 25(OH)D₃ produzido é depositado no tecido adiposo, seu principal reservatório, deposição rápida que depende de li- mitada regulação. Essa é a razão pela qual os níveis plasmáticos dessa vitamina refletem sua reserva corporal.10

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A vitamina D₂ ocorre no organismo em percentual reduzido, e sua ativação é similar à ativação da vitamina D₃, conforme pode-se observar a seguir.

2.2 BIOSSÍNTESE DA VITAMINA D₂

A seqüência de equações ilustra a síntese biológica da vitamina D₂:

· Biossíntese do Ergocalciferol

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· Obtenção do 1, 25, Hidroxiergocalciferol

Entretanto, ainda nos rins, o 25-(OH)D₃ pode sofrer hidroxilação do carbono 24 pela enzima específica denominada D₃-24-hydroxylase, resultando no 24, 25-dihidroxicolecalciferol. Essa hiodroxilação, também desencadeada no intestino, na placenta e em cartilagem, dá origem às for- mas moleculares inativas 24, 25 dihidroxi-colecalciferol (24,25-OH₂-D₃), e 24,25 dihidroxi-ergocalciferol (24,25-OH₂-D₂).4,14

3 CONTROLE DOS NÍVEIS PLASMÁTICOS DA

VITAMINA D

O 1,25(OH)₂D₃, o calcitriol, é um hormônio bastante potente que circula em concentrações cerca de mil vezes inferiores ao seu precursor 25(OH)D₂, o calcidiol. Entretanto, para a manutenção das funções fisiológicas, as concentrações plasmáticas ideais deste hormônio [25(OH)D₂] ainda são motivo de discussão na literatura científica.10

A dosagem de 25(OH)D₂ é a forma mais apropriada para se verifi- car a real situação dos níveis plasmáticos de vitamina D, muito embora não sejam essenciais para o controle dos níveis séricos dessa vitamina, uma vez que os níveis de 1,25(OH₂)D₃ são indicativos precisos da situa- ção do cálcio no organismo.21

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McKenna e Freaney24 _{propuseram uma classificação relacionada com}

os níveis plasmáticos considerados de referência do 25(OH)D₂, o calcidiol, relacionada com a reserva corporal de vitamina D: (i) níveis desejáveis: aci- ma de 100 nmol/L; (ii) níveis relacionados com a hipovitaminose D: abaixo de 100 nmol/L; (iii) níveis de insuficiência de vitamina D: abaixo de 50 nmol/L; (iv) níveis de deficiência de vitamina D: abaixo de 25 nmol/L.

A hipovitaminose D caracteriza-se por níveis séricos de calcidiol abaixo do limiar considerado suficiente para manutenção de uma secre- ção normal de PTH pelas paratireóides. Isto se aplica especialmente ao idoso, que parece necessitar de concentrações de calcidiol mais elevadas para manter níveis normais de PTH. Na insuficiência dessa vitamina, já se evidencia elevação nas concentrações de PTH circulantes, traduzindo um hiperparatiroidismo secundário com redução das concentrações de calcitriol, configurando-se numa maior predisposição às fraturas. Na deficiência de vitamina D, já se evidenciam as alterações histológicas clás- sicas do raquitismo e da osteomalácia, com deficiente mineralização da matriz osteóide, além de aumentos acentuados dos níveis de PTH. Nessa situação, a hipocalcemia e hipofosfatemia podem ser manifestas.10

4 IMPORTÂNCIA DA MANUTENÇÃO DA HOMEOSTASE

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