DISCUSSÃO

No documento Luiz Vinícius Leão Moreira (páginas 58-70)

Estudos de avaliação de infecção prévia para COVID-19 em doentes crônicos no Brasil ainda são pouco relatados. Conforme o boletim epidemiológico do Estado de São Paulo do dia 11/01/2021 as taxas de óbitos em pacientes que apresentavam fatores de risco para o agravamento da COVID-19 variavam de 1,3% a 58,1%

dependendo da doença de base pré existente, o que torna essa população interessante para pesquisas de inquérito epidemiológicos (101).

Foi encontrada uma frequência de 16,2% de anticorpos IgG em pacientes ambulatoriais, com doenças crônicas e/ou comorbidades no período de novembro de 2020 a janeiro de 2021, momento em que ainda não havia iniciado a campanha de vacinação contra COVID-19 no Brasil e, portanto, testes sorológicos podiam confirmar uma infecção prévia da doença (64). Neste período também eram relatados uma queda aparente de casos notificados na cidade de São Paulo (-6%) de acordo com o boletim da semana epidemiológica 3 (17 a 23/01/2021) (102).

No início da pandemia, Oliveira et al, relataram uma prevalência menor de anticorpos (13.9%) em pacientes ambulatoriais atendidos em um hospital terciário de São Paulo durante o período em que a cidade de São Paulo apresentava o maior número de casos novos e óbitos em relação aos demais municípios da região sudeste e se encontrava em lockdown (30/06 a 04/08/2020) (103). O aumento discreto de 16,2% nesta população durante um período de redução de casos novos em São Paulo pode ter acontecido devido a flexibilização de medidas de isolamento e distanciamento social a partir de setembro de 2020.

Dados da fase 7 (11/09 a 24/09/2020) do primeiro grande inquérito sorológico municipal realizado em 2020 relataram uma prevalência de 13.6% de anticorpos na população geral (104). Em dezembro de 2020, 1/5 (21.4%) dessa população não apresentava mais anticorpos em um novo teste (105). Nesse inquérito foi utilizado o método imunocromatográfico SARS-CoV-2 Antibody Test (Wondfo, China), e já foi demonstrado que esse teste possui uma baixa sensibilidade em comparação a outros teste sorológicos (106), ademais é conhecido que anticorpos anti-SARS-CoV-2 tendem a decair por volta de 2 meses após a infecção o que poderia também resultar na baixa frequência de anticorpos detectada na população analisada posteriormente (61).

Um inquérito sorológico realizado na cidade de São Paulo pelo grupo Fleury (SoroEpi MSP), utilizando testes quimioluminescentes e eletroquimioluminescentes relataram na fase 4 (01/10 a 10/10/2020), uma frequência de 26,2% de anticorpos na população adulta geral (107). Essa frequência duas vezes maior do que a encontrada no inquérito sorológico municipal em períodos muito próximos apenas corrobora que testes quimioluminescentes podem ser mais sensíveis em relação aos testes imunocromatográficos e devem ser levados em consideração quanto a sua utilização em grandes estudos sorológicos.

Um estudo que avaliou e comparou testes sorológicos de ELISA e quimioluminescentes e com diferentes configurações de design; contra a subunidade S1, proteína RBD e antígeno N, revelou que os ensaios eram equiparáveis na especificidade, porém, em termos gerias os imunoensaios projetados para regiões da proteína S superaram os testes que tinham como alvo a proteína N (98). Portanto acredita-se que o ensaio utilizado nesse estudo permitiu uma boa performance para a pesquisa de anticorpos IgG nas amostras clínicas dos pacientes.

A frequência de anti-SARS-CoV-2 IgG por faixa etária foi maior em adultos de 30 a 69 anos, semelhante com os resultados encontrados nas fases 1 e 2 do inquérito sorológico municipal no ano de 2021 (01/01 a 21/01) que apresentaram taxas mais altas em adultos de 35 a 64 anos (14,2% a 19,0%) (108). Entretanto na fase 5 do SoroEpi MSP no ano de 2021 (14/01 a 23/01), foi observado que a prevalência de anticorpos na faixa etária de 18 a 34 anos foi maior (p = 0,0005) em relação as demais faixas etárias (109).

Desde o início da pandemia, doenças crônicas, como hipertensão arterial, diabetes, doenças respiratórias, doenças cardiovasculares e outras, têm sido associadas à maior gravidade e letalidade da COVID-19 (110). Neste estudo foram relatadas maiores detecção de anticorpos em pacientes nefropatas e com moléstias de origem infecciosa (37,5% e 26,8%; p = 0,0167 e 0,0339).

Compreende-se que o SARS-CoV-2 pode causar lesão celular direta nos rins, e, portanto, pacientes que possuem doenças renais são considerados de risco, pois tendem a manifestar um aumento na expressão de ACE2 nos rins, o que pode resultar em danos renais diretos causando um desfecho clínico desfavorável para o paciente (110). Um estudo que avaliou o impacto de DRC nos resultados clínicos de pacientes não vacinados infectados com COVID-19 mostrou que os pacientes com DRC além de apresentarem uma ocorrência significativamente maior de lesão renal aguda e

óbitos, também necessitaram mais de suporte de oxigênio e transplante renal do que os pacientes do grupo controle (111).

Mesenburg et al, investigaram a prevalência de anticorpos anti-SARS-CoV-2 em portadores e não portadores de doenças crônicas de acordo com dados do inquérito sorológico nacional realizado entre maio e junho de 2021 (EPICOVID-19) e seus dados revelaram que 2,6% dos portadores de DRC apresentaram anticorpos (112). E conhecido que portadores de DRCs comumente apresentam status de imunodepressão que pode desfavorecer o surgimento de anticorpos, apesar disso estudos relatam que esses indivíduos podem apresentar uma resposta humoral especifica, porém limitada, após a infecção por COVID-19 (113, 114).

Muitos pacientes portadores de DRCs precisam de um acompanhamento médico regular e alguns realizam diálise frequentemente, nesse momento em que o indivíduo precisa sair de sua residência, no meio de uma pandemia, para realizar algum procedimento médico no hospital, há uma grande exposição e maiores chances dele se infectar pelo SARS-CoV-2. No primeiro ano da pandemia, Tauffer et al, confirmaram que cerca de 8,6% (185/2.146) das infecções por COVID-19 no HSP eram provenientes de uma transmissão nosocomial e os pacientes com DRCs representavam 22,7% (42/185) do todo (115).

No ambulatório de infectologia do Hospital São Paulo são atendidos pacientes com doenças de diversas origens infecciosas, neste estudo 22 pacientes (26,8%) apresentaram anticorpos para SARS-CoV-2 e todos convivem com o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Desde do início da pandemia esses pacientes já são observados com mais atenção pois por possuírem um sistema imunológico comprometido poderiam vir a apresentar um pior prognóstico da doença (110).

Durante o ano de 2020 estudos de soroprevalência de SARS-CoV-2 em pessoas que vivem com o HIV (PVHIV) realizados em países da Europa, como; Itália, Alemanha e França apresentaram taxas relativamente baixas (0,7%, 1,8% e 2,5%, respectivamente) (116-118). Na cidade de São Paulo um estudo transversal em PVHIV que avaliou exposição ao SARS-CoV-2 de novembro de 2020 a janeiro de 2021, encontrou uma soroprevalência de 25,7%, uma taxa semelhante quando consideramos que os pacientes com sorologia reagente do ambulatório de infectologia (26,8%) são PVHIV (119).

Uma revisão que abordou a suscetibilidade de PVHIV à COVID-19 concluiu que esse grupo não parece ter um maior risco de infecção por SARS-CoV-2 que a

população geral, no entanto, com base nos achados desse estudo, PVHIV na cidade de São Paulo foram expostas ao vírus e apresentaram anticorpos. É possível que algumas destas pessoas por estarem com uma carga viral indetectável e em uso de antirretrovirais tenham relaxado em seus contatos de risco e assim tido mais contatos interpessoais mesmo durante a pandemia. É necessário realizar estudos específicos que avaliem taxas de frequência, gravidade e desfecho clinico nessa população, pois em alguns países, da África Subsaariana, por exemplo, o HIV pode ser um fator de risco significativo para desfechos graves com COVID-19 (120).

Foi observado nesse estudo que 29,5%, 26,1% e 46,0% dos pacientes ambulatoriais que apresentaram anticorpos possuíam diagnóstico de diabetes mellitus, obesidade e hipertensão, respectivamente. Pacientes que tem algumas dessas doenças tendem a uma taxa de mortalidade maior do que indivíduos saudáveis, por este motivo, a menor prevalência de diabetes, obesidade e hipertensão pode estabelecer um desfecho clínico favorável de COVID-19 (121-123).

O estudo em pacientes ambulatoriais foi o primeiro a ser idealizado e realizado pouco antes da disponibilização das vacinas no Brasil. As taxas de resposta sorológica até aqui discutidas refletem a uma resposta de anticorpos naturais à infecção por COVID-19. A falta de dados como; data da infecção por SARS-CoV-2, hospitalização ou não desses pacientes dificultaram uma discussão mais abrangente para este grupo. Devido aos questionamentos em que ainda não havíamos respostas suficientes disponíveis, tomou-se a decisão pela inclusão de mais um grupo de pacientes (hospitalizados) que puderam ser avaliados transversalmente e prospectivamente e serão aqui discutidos.

No estudo transversal de pacientes hospitalizados, foi encontrada uma frequência de 31,8% de anticorpos no período de março a maio de 2021. Neste período da pandemia já havia se iniciado a campanha de vacinação para COVID-19 em ordem decrescente por faixa etária. De acordo com o calendário de vacinação da cidade de São Paulo, até o último dia de inclusão de pacientes neste estudo só haviam sido vacinados, com pelo menos uma dose, pacientes idosos acima de 60 anos (124).

Devido à falta de informação acerca da vacinação nesse grupo de pacientes torna-se impossível distinguir se os anticorpos encontrados em idosos acima de 60 anos são provenientes de uma resposta humoral provocada pela vacina e/ou por uma infecção prévia.

De acordo com o 65° boletim epidemiológico para COVID-19 (Semana Epidemiológica 21 (23/05 a 29/05) no ano de 2021, no Estado de São Paulo havia sido observada uma redução no número de novos casos da doença (-22%) e uma e estabilização no número de óbitos (125). Moreira et al, realizaram um estudo que avaliou as taxas de infecção por COVID-19 no HSP durante o ano de 2021 e relataram que entre os meses de março a maio houve uma variação de 27,0% a 39,2% de casos confirmados em pacientes internados no hospital (126).

Conforme o inquérito sorológico realizado no município de São Paulo no ano de 2021, a fase 5 foi a última a ser divulgada e a única que foi realizada durante o período de coleta das amostras desse estudo (26/04 A 29/04), nesta fase foi relatada uma frequência de 33,5% de anticorpos na população adulta não vacinada (127).

Dados da fase 6 do SoroEpi MSP, com amostras coletadas entre 22/04 a 01/05 de 2021, revelaram uma frequência de 41,6% de anticorpos na população adulta geral na cidade de São Paulo e não apontaram uma diferença nas frequências de anticorpos entre vacinados e não vacinados (128).

As taxas relatadas nesses dois grandes estudos são semelhantes à encontrada nos pacientes hospitalizados no HSP. É importante relatar que até maio de 2021 somente 16,3% da população adulta da cidade de São Paulo já havia sido vacinada com pelo menos uma dose da vacina e que em ambas as fases dos inquéritos relatados acima foram utilizado testes de elisa e quimioluminescentes, o que contribuiu para uma melhor detecção de anticorpos nessas amostras, causando assim uma interpretação mais segura do cenário soroepidemiológico dessa população (127, 128).

Ainda segundo resultados do inquérito sorológico municipal, entre os indivíduos não vacinados que apresentaram anticorpos, 56,1% declararam não ter tido sintomas de COVID-19 ou gripe (127). Conforme resultados encontrados neste estudo, as maiores frequências de anticorpos foram relatadas entre os pacientes assintomáticos, com infecção documentada (63,6%; RT-qPCR positivos), ou não (43,0%; RT-qPCR negativos), por COVID-19 no momento da coleta. O potencial de transmissão do SARS-CoV-2 entre pacientes assintomáticos já é bem estabelecido, dentro do HSP já foram identificadas vias de transmissão da COVID-19 entre indivíduos assintomáticos, o que poderia explicar uma alta prevalência de anticorpos nesse grupo (129, 130).

Infelizmente não se pode afirmar se a presença desses anticorpos condiz com uma infecção prévia da doença, portanto, mesmo sabendo que até maio de 2021 a

taxa de vacinação na cidade de São Paulo ainda estava baixa, cerca de 43,7% dos pacientes hospitalizados assintomáticos para COVID-19, infectados ou não, podem ter tomado uma ou duas doses da vacina, pois possuem mais de 60 anos, dentre os indivíduos que apresentaram anticorpos esse número sobre pra 48,4%.

Neste estudo, idosos acima de 60 anos apresentaram uma maior frequência de anticorpos IgG anti-RBD. Segundo o inquérito sorológico municipal (fase 5) e o estudo SoroEpi MSP (fase 6) as maiores frequências de anticorpos em pessoas não vacinadas foram detectadas em adultos de 18 a 49 anos (127, 128). Nesse ponto fica claro que a vacinação já iniciada na população idosa acima de 60 anos na cidade de São Paulo teve um impacto na detecção de anticorpos no presente estudo. Ainda segundo Moreira et al, as maiores frequências de pacientes internados no HSP e infectados por COVID-19, de março a maio de 2021 foram observadas em idosos acima de 50 anos (126), o que também explicaria uma alta prevalência de anticorpos nessa população idosa hospitalizada.

Foi possível realizar uma análise do desfecho clínico nos pacientes infectados por COVID-19 (RT-qPCR positivos). Observou-se que mais da metade (56,1%;

88/157) não apresentaram anticorpos no 1° dia de internação, estudos já relataram que a soroconversão de pacientes hospitalizados pode ocorrer a partir do 10° dia de hospitalização (131, 132).

Entre os idosos infectados acima de 60 anos, que até aquele momento deveriam ter tomado pelo menos uma dose da vacina contra COVID-19, foi observado que a metade apresentou anticorpos (50,0%; 34/68). Já entre os pacientes RT-qPCR negativos >60 anos a frequência de anticorpos foi menor (38,1%; 119/312). Nos dois grupos de pacientes, foi observada uma baixa frequência de anticorpos, considerando que essa população já deveria ter sido vacinada. A frequência baixa de anticorpos entre os não infectados demonstra, uma adesão baixa a vacinação, ou se vacinados, uma resposta humoral insuficiente.

É importante ressaltar que o período de coleta deste estudo foi muito próximo ao início da vacinação na cidade de São Paulo (124). Considerando que os anticorpos para COVID-19, seja provocado por uma infecção prévia ou pela vacinação, tendem a desaparecer após seis meses, entre o início da vacinação e o último dia de coleta deste estudo não houve um intervalo de tempo suficiente para que naturalmente ocorresse a queda humoral completa de anticorpos nesses pacientes.

Um estudo realizado por Feng et al, que avaliou correlatos de proteção contra infecção sintomática e assintomática por SARS-CoV-2, concluiu que em pacientes vacinados ChAdOx1 nCoV-19, títulos mais altos de IgG anti-RBD estão associados à um menor risco de doença sintomática, alcançando uma eficácia de até 80% com um nível médio de anticorpos de 500,0 BAU/mL (133).

Nos primeiros dois estudos transversais (pacientes ambulatoriais e hospitalizados) não houve uma correlação entre os títulos de anticorpos e a faixa etária. Entre os pacientes ambulatoriais, infectados previamente, a taxa de indivíduos que apresentaram títulos maiores que 500,0 BAU/mL foi de 21,0% (37/176), já entre os pacientes hospitalizados essa taxa foi de 24,1% (78/323).

Entre os pacientes idosos (>60 anos) hospitalizados que apresentaram anticorpos, cerca de 28,8% (47/163) tinham títulos acima de 500,0 BAU/mL. Apesar da informação de vacinação sobre esse grupo não está disponível, fica claro que aproximadamente um terço desses pacientes possuíam títulos suficientes, no 1° dia de internação, portanto, um título maior 500,0 BAU/mL não foi suficiente para evitar a hospitalização desses pacientes idosos.

Não houve diferença entre os títulos de anticorpos com a gravidade da doença e o desfecho clínico entre os pacientes infectados que apresentaram anticorpos (69/157).

Quando analisamos somente os indivíduos que tinham um título acima de 500,0 BAU/mL, observamos títulos maiores em pacientes que receberam alta em relação aos que morreram (p = 0,0210). Já foi relatado que as respostas humorais específicas da proteína S são enriquecidas entre indivíduos convalescentes, enquanto que as respostas funcionais de anticorpos ao nucleocapsídeo são elevadas em indivíduos que evoluem a óbito (134).

Como último dado a ser discutido no estudo transversal de pacientes hospitalizados, foi constatado que em pacientes infectados por COVID-19 (157/1015), a taxa de óbito foi maior em quem apresentava anticorpos (16,0%; 11/69). Alguns estudos relatam que pacientes mais graves tendem a apresentar maiores títulos de anticorpos que indivíduos que apresentam quadros leves da doença (80, 135).

Independente de apresentarem ou não anticorpos, os pacientes hospitalizados infectados que evoluíram a óbito possuíam uma mediana de idade semelhante, sendo 70 anos nos indivíduos sem anticorpos e 71 anos em quem tinha anticorpos, também se observou que a maior frequência de óbitos entre os indivíduos infectados foi em

idosos acima de 70 anos (21,0%; 8/38). Portanto nesta análise do desfecho clínico em pacientes infectados, o fator idade deve ser levado em consideração, pois, é um ponto em comum entre os dois grupos. Dados publicados no início da pandemia apontaram que idosos apresentam uma maior mortalidade frente a COVID-19, e isso pode ocorrer pela baixa função imunológica dessa população (134, 136).

A partir dos dados obtidos nos dois estudos transversais, foi decidido avaliar a dinâmica da resposta anticórpica em pacientes hospitalizados, vacinados ou não. As amostras foram coletas de pacientes internados com diagnostico confirmado de COVID-19 a partir de um teste de RT-qPCR positivo. As amostras foram coletadas no período de junho a setembro de 2021, momento em que a vacinação na cidade de São Paulo já alcançava crianças de 12 anos, e se iniciava a aplicação de uma dose adicional (3° dose) em idosos, imunossuprimidos e indivíduos que já haviam tomado a 2ª dose há pelo menos 6 meses (124).

No Brasil, até a presente data, pelo menos 4 tipos de vacina estão sendo utilizadas na população, são elas: 1) CoronaVac, 2) ChAdOx1 nCoV-19, 3) BNT162b2 e 4)Ad26.CoV2.S (Janssen). Dentre essas, a vacina Ad26.CoV2.S é a única vacina contra COVID-19 disponível no Brasil com esquema vacinal de dose única (124).

Diferentes estudos que avaliaram a eficácias desses imunizantes demonstraram que para a CoronaVac obteve-se uma eficácia global de 62,3% (137).

Para o imunizante ChAdOx1 nCoV-19 a eficácia relatada foi de 62,1% (138). O imunizante BNT162b2 apresentou uma eficácia de 95% enquanto que a vacina Ad26.CoV2.S exibiu uma eficácia de 66,9% (139, 140). Em nosso estudo 58,8%

(10/17) dos pacientes vacinados e infectados por COVID-19, haviam tomado 2 doses da vacina CoronaVac, 29,6% (5/17), 1 dose da vacina ChAdOx1 nCoV-19, 5,8% (1/17) 1 dose da vacina BNT162b2 e nenhum havia sido imunizado com a vacina Ad26.CoV2.S.

Claro que as eficácias citadas acima, comprovadas em grandes estudos randomizados, podem explicar porque houve um maior número pacientes que tomaram CoronaVac e hospitalizaram por COVID-19, no entanto, outros fatores também devem ser levados em consideração. A maior frequência do imunizante CoronaVac nos pacientes infectados, pode se explicar pelo fato de ter sido a primeira vacina aprovada no Brasil, com um intervalo menor entre a doses. Provavelmente devido ao intervalo de 3 meses entre a aplicação das doses da vacina ChAdOx1 nCoV-19 os pacientes incluídos neste estudo somente haviam tomado 1 dose. A

vacina BNT162b2 só começou a ser aplicada em larga escala no Brasil a partir de maio de 2021, isso pode ser o motivo de apenas um paciente deste estudo ter sido vacinado com esse imunizante.

Neste trabalho, indivíduos vacinados com 2 doses de CoronaVac apresentaram títulos de anticorpos mais altos do que pacientes vacinados com 1 dose de ChAdOx1 nCoV-19 e não vacinados (p = 0,0270 e p < 0,0001).

Um estudo de imunogenicidade que avaliou as taxas de soroconversão de anticorpos IgG, para domínio específico de ligação ao receptor S1 (RBD), 2 e 4 semanas após a aplicação da segunda dose de CoronaVac demonstrou que na faixa etária de 18 a 59 anos observaram-se taxas de 82,22% e 84,44%, enquanto que em idosos acima de 60 anos foram relatadas taxas de 62,69% e 70,37%, respectivamente (90). Apesar de 70% (7/10) desses indivíduos não terem apresentado anticorpos no 1° dia de internação, um esquema vacinal completo de CoronaVac mais a infecção por COVID-19 gerou um booster na resposta humoral desses pacientes, porém não se pode afirmar quanto desses anticorpos são neutralizantes.

Apesar dos pacientes vacinados com ChAdOx1 nCoV-19 terem tomado apenas 1 dose, foi suficiente para que eles apresentarem títulos mais altos que indivíduos não vacinados (p < 0,0001). Apenas um paciente apresentou anticorpo no primeiro dia de hospitalização (263,5 BAU/mL), logo, de acordo com o estudo de Feng et al que concluiu que, um título de anticorpos IgG anti-RBD acima de 500,0 BAU/mL em indivíduos que tomaram as duas doses da vacina protege contra doença grave por COVID-19, fica claro que nesse grupo de pacientes, apenas 1 dose da vacina não foi suficiente para gerar títulos protetores contra hospitalização (133). Talvez se esses indivíduos tivessem recebido a segunda dose do imunizante poderiam ter tido uma doença leve ou assintomática.

Nossos resultados demonstram que em pacientes hospitalizados, foram observados títulos mais altos conforme mais idosos os pacientes (p <0,0001). Ainda não sabemos se a idade pode ser um fator positivo para o aumento de anticorpos em pacientes hospitalizados, mas outros fatores, que poderiam explicar esse aumento, devem ser levados e consideração, como a vacinação de indivíduos mais velhos.

Nossos resultados demonstram que em pacientes hospitalizados, foram observados títulos mais altos conforme mais idosos os pacientes (p <0,0001). Ainda não sabemos se a idade pode ser um fator positivo para o aumento de anticorpos em pacientes hospitalizados, mas outros fatores, que poderiam explicar esse aumento, devem ser levados e consideração, como a vacinação de indivíduos mais velhos.

No documento Luiz Vinícius Leão Moreira (páginas 58-70)