II. Monografia: Osteossarcoma apendicular e axial em Canídeos
2. Etiologia e fatores de risco
O osteossarcoma é a neoplasia primária do tecido ósseo, central ou medular, mais frequente. Tem um caráter maligno mais acentuado do que os tumores com origem no periósteo. Contabiliza cerca de 85% dos tumores com origem no esqueleto ósseo e 5-6 % de todas as neoplasias nos cães78,79,80. Pode afetar tanto o esqueleto apendicular como o axial81.
Esta neoplasia afeta, quase de modo exclusivo, raças grandes e gigantes como o Rottweiler, Dogue alemão, Irish Wolfhound, Galgo inglês, São Bernardo, Setter Irlandês, Boxer, Borzoi Pastor Alemão e Golden retriever: um estudo84 retrospetivo com 1462 cães concluiu que 29%
dos pacientes tinham mais de 40kg e apenas 5% correspondeu a animais com menos de 15kg.78,82,83,84. Um importante fator de risco que se sobrepõe ao peso dos pacientes é a sua
altura81. O Boxer apresenta predisposição para desenvolvimento de osteossarcoma axial 85. A
raça Rottweiler está assinalada como um grupo de risco para o desenvolvimento desta neoplasia, comparada com as raças já descritas, e mais de 85% dos tumores do esqueleto apendicular nestes animais são osteossarcomas86. Os Rottweiler revelaram anomalias citogenéticas que
estão intimamente relacionadas com o desenvolvimento desta neoplasia, o que sustenta o facto desta raça ser uma das mais afetadas pelo osteossarcoma84. Na última década tem-se assistido
à adoção de cães da raça Galgo Inglês após o cessar da sua vida desportiva, o que tem proporcionado a pesquisa e identificação das doenças mais prevalentes destes animais. Num estudo87 onde participaram 747 Galgos Ingleses apurou-se que o tumor foi a principal causa de
morte (58%), sendo o osteossarcoma o mais incidente (25%)87. Rosenberger (2007)88 conjeturou
que o facto dos ossos longos, dos galgos de corrida, estarem em constante stress e sobrecarga de peso os torna predispostos ao aparecimento de osteossarcoma, pois o impacto do exercício provoca micro-fraturas e consequente remodelação óssea caracterizada por um aumento do turn
over celular88.
Os pacientes de meia idade a mais velhos (média de 7 anos de idade) são os mais habituais, no entanto há uma faixa etária compreendida entre os 18 e os 24 meses de idade com elevada incidência, incluindo ainda um caso num cachorro de 6 meses. Nos adultos jovens, com idades entre os 4 e 5 anos, o osteossarcoma primário nas costelas é o mais comum, embora a sua incidência seja menor que o osteossarcoma apendicular78.
Em relação ao género, os machos têm registado mais casos do que as fêmeas (1,1 a 1,5: 1), no entanto, há situações específicas mais frequentes em fêmeas: o osteossarcoma primário do esqueleto axial (exceto coluna e costelas) em São Bernardo, Rottweiler e Dogue Alemão78.
Apesar de alguns autores defenderem que os animais inteiros têm um risco acrescido para esta neoplasia, um estudo86 realizado com cerca de 700 Rottweilers, nos EUA, que avaliou a relação
entre a gonadectomia e o desenvolvimento de sarcomas ósseos, demonstrou uma elevada incidência em animais sujeitos a esterilização antes do primeiro ano de vida. É sugerido um papel protetor das hormonas sexuais endógenas no osso, através da inibição da transformação
maligna dos osteoblastos, suportada pelos dados que referem que os animais esterilizados têm 2,2 vezes mais risco de osteossarcoma do que os sexualmente intactos86.
2.1 Fatores Físicos
Aproximadamente 75% dos casos de osteossarcoma desenvolvem-se no esqueleto apendicular. O esqueleto axial é afetado com menos frequência, ainda assim, cerca de 25% dos osteossarcomas têm origem na mandíbula, maxilar, coluna vertebral, crânio, costelas, cavidade nasal e pélvis85. Os osteossarcomas orais e maxilofaciais são um subgrupo heterogéneo que
representam o 4º tumor não odontogénico mais comum da cavidade oral de cães. Estes tumores contabilizam 12,4% dos osteossarcomas caninos, dados próximos dos apurados em humanos, 5,4-13% de todos os osteossarcomas. De uma forma geral estas neoplasias caracterizam-se pela rápida progressão e elevada mortalidade sobretudo, devido, à metastização precoce para o pulmão, no entanto, os osteossarcomas orais e maxilofaciais desenvolvem-se de forma mais lenta e o índice de metastização é consideravelmente inferior, mesmo quando comparados com outros subtipos axiais. Os pacientes mais comuns têm idades, em média, superiores (9-10 anos) à dos pacientes com osteossarcoma apendicular 89.
É na região metafisária dos ossos longos que o osteossarcoma apendicular (Figura 1) tem a sua génese, sendo mais frequente nos membros torácicos que nos pélvicos81. Os membros torácicos suportam
cerca de 60% do peso corporal, o que parece ser um fator que justifica a maior incidência deste tumor nos membros anteriores88. As zonas do rádio distal (34,9%)
e do úmero proximal (18,4%) são as mais afetadas, seguidas da tíbia distal (12,5%), tíbia proximal (7,2%), fémur distal (7,9%) e fémur proximal (4,6%)81. Um
diagnóstico presuntivo pode até ser considerado, quando, por meio de radiografia, se detetam lesões ósseas nestes locais, pois o esqueleto apendicular surge envolvido 3 a 4 vezes mais do que o axial e os membros anteriores são 2 vezes mais frequentes no desenvolvimento de osteossarcoma do que os posteriores. A região da articulação do cotovelo, com envolvimento do úmero distal e do rádio proximal, representa 1% de todos os osteossarcomas apendiculares em canídeos com peso médio de 29,8
kg, um pouco abaixo da média geral. Outros osteossarcomas igualmente pouco comuns são os da região articular do carpo e do tarso79,90.
Figura 1 – Osteossarcoma na metáfise distal de fémur. Adaptado de Maxie,. (2016).
A localização do osteossarcoma parece ser influenciada pela raça e pelas diferentes dimensões do animal. Por exemplo, no Dogue Alemão cerca de 67% dos osteossarcomas desenvolvem-se no rádio distal, enquanto no Boxer esta localização é bastante menos frequente (9%). A diminuição do tamanho do cão é acompanhada pelo decréscimo do rácio osteossarcoma apendicular para axial79. A localização desta neoplasia também representa um fator de risco para
o desenvolvimento de metástases e consequente morte. Os tumores localizados na zona do rádio distal estão associados a menores riscos de metastização, enquanto que os tumores do úmero proximal, do fémur distal ou da tíbia proximal estão relacionados com elevadas taxas de metastização e que, na prática, se traduz em aumentos significativos na taxa de mortalidade91.
Relativamente aos osteossarcomas axiais, estes são também mais frequentes em determinadas raças e estaturas: o Dogue Alemão e o São Bernardo são esporadicamente diagnosticados com osteossarcomas do crânio ou das costelas, ao passo que cerca de 33% destas neoplasias em Boxers emergem nas costelas, sendo a raça mais afetada pelo osteossarcoma craniano79.
Os osteossarcomas multicêntricos são pouco comuns, constituindo menos de 10% de todos os casos78. Um English Cocker Spaniel macho, de 8 anos de idade, foi
diagnosticado em 2016 com osteossarcoma multicêntrico envolvendo as vértebras torácicas, lombares e sagradas, pélvis, esterno, costelas e escápula esquerda92.
Os osteossarcomas extra esqueléticos têm pouca expressão na área oncológica, mas já foram registados em tecido mamário e subcutâneo, baço, intestino, rim, fígado, testículos, vagina, olho, ligamento gástrico, membranas sinoviais, meninges e adrenal78.
Embora a etiologia do osteossarcoma canino não esteja realmente elucidada, existem um conjunto de fatores físicos, genéticos e moleculares que parecem estar envolvidos na progressão desta afeção78.
Atendendo aos pacientes mais comuns, acredita-se que os grandes ossos de sustentação do peso são os mais afetados, principalmente nas zonas de cartilagem de crescimento de encerramento tardio, onde microfissuras e trauma celular possam ocorrer. Estas condições, ao potenciarem um elevado índice mitótico, predispõem para o desenvolvimento de células mutantes78. A resolução de
fraturas, recorrendo à utilização de placas metálicas ou sem intervenção (Figura 2), está assinalada como fator de risco, embora seja uma questão ainda pouco clara e considerada bastante rara. A ideia de que os implantes metálicos possam induzir uma transformação tumoral
Figura 2 – Osteossarcoma associado a implante na tíbia proximal, 7 anos após a cirurgia de redução da fratura. Adaptado de Maxie (2016).
é sugerida pelo crescimento do osteossarcoma adjacente à estrutura utilizada. É devido, sobretudo, à corrosão e atrito do metal que promove inflamação crónica, ao aumento da atividade osteoblástica que leva a regeneração incompleta do tecido ósseo ou, eventualmente, a transformações pré-neoplásicas78,93,94. A osteomielite crónica está também associada ao
desenvolvimento de osteossarcoma78.
Os canídeos jovens adultos, aos quais foi administrado plutónio para fins experimentais desenvolveram osteossarcoma, o que parece dever-se ao volume ósseo e à elevada renovação celular. O mesmo foi identificado em humanos expostos a plutónio onde 29% dos osteossarcomas foram de origem apendicular e a maioria (71%) no esqueleto axial78.
A radiação ionizante utilizada para o tratamento de neoplasias, como os sarcomas de tecidos moles, foi identificada como um fator de risco para o desenvolvido de osteossarcoma em cães, constituindo 3,4% dos pacientes submetidos a este tratamento. A indução de osteossarcoma pela radioterapia é uma consequência rara e tardia (1,7 a 5 anos após a conclusão dos tratamentos) tanto em cães como em humanos78,95.
Em 2006 foi reportado um caso de osteossarcoma extra esquelético num Labrador
Retriever de 11 anos estimulado pela presença de um corpo estranho (gazes cirúrgicas). A
massa que se localizava junto ao joelho foi removida e posteriormente analisada por histopatologia que mostrou ser um conjunto de fibras de compressas de gaze com inflamação granulomatosa e osteossarcoma96.
Há ainda registo de um osteossarcoma secundário a enfarte ósseo e a osteocondrite dissecante da cabeça do úmero, assim como transformação neoplásica de um quisto ósseo aneurismático78.
2.2 Fatores genéticos
A investigação oncológica na área do osteossarcoma canino evidenciou amplamente a componente genética e hereditária no desenvolvimento desta neoplasia. A sólida ligação entre determinadas raças e a predisposição para o desenvolvimento de osteossarcoma preconiza um papel fundamental dos fatores genéticos na vulnerabilidade a esta afeção. O osteossarcoma canino está associado a uma fragilidade genómica, consequência da sua natureza citogenética caótica caracterizada por rearranjos genómicos, tanto numéricos como estruturais. De uma forma geral consideram-se dois eventos importantes: a amplificação de oncogenes e a inativação de genes supressores tumorais. Estas alterações traduzem-se em modificações da coordenação do ciclo celular e da reparação do ADN que, combinadas ditam a patogénese deste neoplasma78,97,98.
Das várias mutações genéticas identificadas como responsáveis pela génese e progressão de osteossarcoma, a do p53 é a mais minuciosamente descrita e corresponde, assim como o gene Rb, a alterações de genes supressores tumorais. Em pacientes humanos conclui- se que estas são as alterações mais frequentes, daí a sua avaliação em cães ter sido potenciada.
Estes genes codificam proteínas com funções de inibição na regulação da proliferação e diferenciação celular. Parece haver um defeito no gene p53 que conduz à sua inaptidão para regular convenientemente a expressão transcricional de genes alvo a jusante, incluindo o p21 e o mdm2 após um estímulo genotóxico. O gene Rb é responsável pelo controlo da proliferação celular e o gene p53 atua como um importante regulador da replicação celular e da reparação do ADN. Dos genes Rb destacam-se, pela sua importância em humanos, o p107 e o p130. No entanto mutações nestes genes em cães são raras. No osteossarcoma canino verificou-se que a inativação da proteína Rb por fosforilação conduz à libertação e estimulação de fatores E2F no decorrer da fase G1 do ciclo celular, traduzindo-se na transcrição de genes associados à replicação celular78,97,98.