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SUMÁRIO

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.5.4 Gene GNB3 e o polimorfismo rs5443 (g.10501C>T ou C825T)

As proteínas heterotriméricas de ligação ao nucleotídeo guanina (proteínas G) são importantes na integração de sinais intracelulares entre receptores de membrana e proteínas efetoras e dessa forma fazem a modulação ou transdução de sinais em vários sistemas de sinalização transmembrana. Existem três tipos de subunidade que compõe a estrutura das proteínas G: alfa, beta e gama. Essas subunidades são codificadas por famílias de genes relacionados. Um destes genes é o GNB3 que está localizado no cromossomo 12p13.31 e codifica a subunidade β3 da proteína G. As subunidades beta são importantes reguladores das subunidades alfa, bem como de certos receptores e efetores de transdução de sinal (https://ghr.nlm.nih.gov/gene/GNB3, acesso em fevereiro de 2009).

Um polimorfismo comum no gene GNB3, identificado por rs5443 ou C825T, é caracterizado pela substituição de uma citosina (C) por uma timina (T) no éxon 10 do gene (C/T - FWD), sendo o alelo 825T associado a expressão de uma proteína Gβ3 funcional (GNB3-s) com 41 aminoácidos a menos que uma proteína normal e, portanto esta alteração pode levar ao aumento da atividade das proteínas G (SIFFERD et al., 1998, ROSSKOPF et al., 2000). Os estudos apontam que as GNB3-s poderiam melhorar a transdução de sinal em uma variedade de tecidos e com isso, ao longo das últimas décadas, este polimorfismo tem sido alvo de investigações que o associam com o desenvolvimento da HAS, sobrepeso e obesidade (SIFFERD et al., 1999; ROSSKOPF et al., 2000; GROVE et al., 2007; LEE et al., 2009; ZHENG et al., 2013; SEMPLICINI et al., 2015; LI et al., 2016; OZDEMIR et al., 2017).

Os mecanismos pelos quais o polimorfismo C825T possivelmente está associado à HAS são sugeridos baseando-se na presença do alelo 825T. A primeira sugestão é que indivíduos portadores deste alelo estariam predispostos a obesidade e como consequência desenvolvem a HAS (SIFFERD et al., 1999). A segunda sugestão envolve a ativação de canais de íons sódio e hidrogênio, os quais aumentariam a reabsorção de sódio nos túbulos renais e consequentemente o aumento do volume sanguíneo, o que acarreta a elevação da pressão arterial (DONG et al., 1999).

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54 Grove e cols. (2007) mostraram que um grupo de indivíduos afro americanos portadores do alelo 825T apresentaram uma maior prevalência de obesidade no grupo sedentário, apontando uma interação entre a obesidade e prática de atividade física na predição da HAS neste grupo étnico. Este estudo mostrou ainda que homozigotos para o alelo 825T, tanto obesos quanto com baixo nível de atividade física, tiveram 2,7 vezes mais chances de serem hipertensos, comparados com homozigotos 825C ativos não obesos. É consenso entre estudos com várias populações, inclusive caucasianos e asiáticos, que a presença do alelo 825T pode predispor à HAS (ROSSKOPF et al., 2000; LEE et al., 2009; ZHENG et al., 2013). No Brasil, Kimura e cols. (2012) avaliaram populações quilombolas e não encontraram associação individual do polimorfismo C825T com os níveis isolados de pressão arterial sistólica e diastólica ou a HAS. Na análise combinada encontraram associação de duas variantes do gene GNB3 (C825T e G-350A) com a pressão arterial diastólica nesta população quilombola.

As investigações sobre a influência do polimorfismo C825T no sobrepeso e na obesidade também apontam a presença do alelo 825T predisponente ao risco, porém os resultados são contraditórios. A meta-análise de Li e cols. (2016) observaram, em estudos com populações caucasianas, africanas e asiáticas resultados positivos, o que não havia sido confirmado por outra meta-análise com as mesmas etnias (TANG et al., 2014). Ainda não é totalmente compreendido como o alelo 825T, associado ao aumento da transdução de sinal da proteína G, contribui para o risco de obesidade. Alguns autores propõem que a GNB3-s influencie a lipólise, pois observaram que os homozigotos 825T apresentaram a proteína Gβ3 normal diminuída, o que prejudicou a função de adrenoreceptores, reduzindo a lipólise nas células adiposas humanas (RYDÉN et al.2002; HAUNER et al., 2002; LI et al., 2016). Recentemente Ozdemir e cols. (2017), em um estudo com modelos animais, propuseram novas sugestões para explicar a associação com a obesidade, onde a influência do alelo 825T estaria na desregulação da termogênese aguda, não observando influência em vias metabólicas que aumentam a ingestão calórica ou defeitos nos mecanismos de saciedade.

A frequência do alelo variante T do SNP GNB3 rs5443 em populações europeias é menor (39%) que seu alelo ancestral C. Já em populações africanas observa-se alta frequência do alelo variante T (>90%) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs5443, acesso em fevereiro de 2019).

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55 2.5.5 Gene AGT e o polimorfismo rs699 (g.9543T>C ou M235T)

O gene AGT está localizado no cromossomo 1q42.2 e é responsável pela codificação de uma proteína chamada pré-angiotensinogênio ou precursor do angiotensinogênio (AGT), a qual é expressa no fígado e faz parte do SRAA, que desempenha um papel fundamental na manutenção da homeostase cardiovascular (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/183, acesso em fevereiro de 2019). O AGT é clivado pela enzima renina, sintetizada nas células justaglomerulares dos rins, em resposta à redução da pressão arterial. O produto resultante, a angiotensina I, é liberado na circulação e sofre posterior clivagem pela enzima conversora de angiotensina (ECA), sintetizada nos pulmões e tecidos vasculares, para gerar a enzima fisiologicamente ativa, a angiotensina II, um potente vasoconstritor. A angiotensina II age por meio de dois receptores, o AT1 e o AT2, pertencentes a classe de receptores acoplados à proteína G. A ligação ao AT1 promove além da vasoconstrição, o estímulo à retenção de sal nos túbulos renais, efeitos no tecido cardíaco (fibrose, inotropia, cronotropia e hipertrofia) e ativação do sistema nervoso simpático no cérebro, estimulando a liberação de vasopressina e hormônios antidiuréticos pela glândula pituitária posterior. Por último, e não menos importante, ocorre a liberação de aldosterona pela glândula adrenal, o qual por sua vez agrava os efeitos da angiotensina II (Figura 8) (BADER, 2010; SPETH & GIESE, 2013).

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56 Figura 8: Sistema renina angiotensina aldosterona clássico.

Legenda: ACE: Angiotensin-converting enzyme ou enzima conversora de angiotensina Fonte: Adaptado de BADER, 2010

As variações no gene AGT estão associadas à suscetibilidade à HAS, pré-eclâmpsia, dentre outras condições (PEREIRA et al., 2003; LÉVESQUE et al., 2004; WOLLINGER et al., 2015). Jeunemaitre e cols. (1992) descreveram primeiramente que o SNP caracterizado pela troca de uma metionina por treonina no aminoácido 235 do angiotensinogênio, chamado AGT rs699 (C/T – REV) ou M235T foi associada com concentrações plasmáticas moderadamente aumentadas de angiotensinogênio e com HAS em duas amostras distintas da população branca de Utah e da França. A partir desse estudo, foram intensificadas as investigações para entender a relação desse SNP com a HAS ou outros fenótipos cardiovasculares patológicos, porém os resultados são conflitantes.

Por exemplo, uma meta-análise mostrou que em populações brancas, os portadores do alelo T (ou 235T) apresentaram um aumento de 5% a 10% na concentração plasmática de angiotensinogênio (MT vs MM e TT vs MM, respectivamente) e 10% a 20% de aumento do

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57 risco de HAS (SETHI et al., 2003). Já em indivíduos asiáticos, o alelo T foi associado a um risco aumentado de HAS (30% a 60%), mas não ao angiotensinogênio plasmático, e em negros não foi encontrada associação alguma. Em indivíduos de ascendência negra, é apontada a maior frequência do alelo T em relação a brancos e cerca de 3 vezes mais ocorrência de eventos coronarianos associados ao genótipo TT (GOLDENBERG et al., 2006). É importante observar que frequência do alelo variante T apontada pelo HapMap é 58% em europeus e 8% em africanos sub-saarianos, o que pode sugerir, de acordo com os dados vistos, que o os europeus seriam um grupo mais predisposto ao risco de HAS (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs699, acesso em fevereiro de 2019).

No Brasil, um estudo com a população do Rio de Janeiro apontou que os portadores do alelo T apresentaram desenvolvimento significativo de HAS e que o aumento foi gradual quando houve combinação com outras variações no gene AGT (FREITAS et al., 2007b). Bomfim-Silva e cols. (2016) avaliaram brasileiros com descendência africana e caucasiana e observaram que neste último as frequências tanto do genótipo TT quanto do alelo T foram mais altas nos hipertensos e que o genótipo TT foi um fator de risco independente. Um estudo na região Sudeste brasileira indica uma relação dose-dependente entre o alelo T e a pressão arterial e confirmou seu papel como fator de risco para a HAS em homens e mulheres quando em homozigose (PEREIRA et al., 2003).