Adenomas avançados foram considerados todas as lesões ≥ 10mm, com componente viloso ou com displasia de alto grau, e neoplasias avançadas como aquelas lesões que abrangem as características dos adenomas avançados, além dos carcinomas precoces.
3.3 METODOLOGIA ESTATÍSTICA
Os dados foram analisados no software Stata, versão 11.2. A descrição das variáveis numéricas foi feita mediante média e desvio-padrão (DP), quando seguia distribuição normal ou mediana e intervalo interquartil (IQR), quando esta não apresentou distribuição normal. A análise bivariada das variáveis categóricas, comparando o grupo controle versus o grupo hioscina, foi feita por meio do teste exato de Fisher; A análise bivariada das variáveis numéricas, comparando o grupo sem e com hioscina, foi feita por meio do teste-t (quando se apresentou as médias) ou do teste Wilcoxon (quando apresentadas as medianas).
Para analisar as características associadas com o índice de detecção de adenomas (IDA), foi utilizada regressão logística, na qual se descreveu a razão de odds (RO) e intervalo de confiança de 95% (IC95%). Estratificou-se essa análise conforme o grupo de tratamento (pacientes sem hioscina e pacientes com hioscina).
Testou-se ainda se houve interação entre as características analisadas no IDA. Para isso, foram consideradas significativas as interações com valor p < 0,10. Para o cálculo de tamanho amostral, considerou-se a análise do índice de detecção de adenomas, como desfecho, estratificando-se pelo grupo hioscina e grupo controle.
Os parâmetros considerados foram os seguintes: poder de 80%, erro alfa de 5%, prevalência do desfecho de 50%, frequência de exposição entre 10 e 75%, e risco relativos de, pelo menos, 1.7 ou razões de odds a partir de 2.6 entre expostos versus não expostos, resultando em um N de 216 pacientes.
Os critérios diagnósticos para analisar o padrão de capilares foram testados reportando-se os índices de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP) e valor preditivo negativo (VPN), além da concordância global e o coeficiente kappa.
O nível de significância estatístico adotado para as análises foi de 5% (erro alfa) para testes bicaudais.
4 RESULTADOS
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Setenta e sete pacientes (14,9%) foram excluídos do estudo: 20 apresentavam lesões prévias, que vieram indicadas para remoção endoscópica, 13 tinham sido submetidos a ressecções intestinais, 11 apresentavam doença inflamatória intestinal, 11 demonstraram preparo inadequado, 7 tinham carcinomas avançados, 7 eram menores de 30 anos, 5 usavam anticoagulantes, 2 eram alérgicos a hioscina e 2 tiveram colonoscopias incompletas por looping do aparelho.
Os 440 pacientes foram randomizados em 2 grupos iguais, onde o grupo I recebeu solução salina, e o grupo II, hioscina. Um total de 563 lesões foram diagnosticadas em 287 pacientes (65.2%), sendo 391 adenomas em 217 pacientes (49.3%). As características dos pacientes estão descritas na tabela 1, enquanto as informações relacionadas às lesões colorretais constam na tabela 2.
Não houve diferença entre os grupos controle e hioscina quanto à idade média (p = 0.49) e quanto ao gênero predominante, mulheres (p = 0.76).
Também não foi observada diferença quanto ao tamanho médio das lesões (4.9 mm +/- 4.2 vs 5.3 mm +/- 6.2, p = 0.46), e quanto ao tempo de retirada do colonoscópio (9.8min +/- 5.7 vs 9.8 min +/- 8.3, p = 0.99). No entanto, em relação ao último quesito, a mediana e intervalo interquartil (IQR) foi maior no grupo controle (7.7 minutos[IQR 7.1-9.8] vs 7.5 minutos[IQR 6.8-8.6], p = 0.05).
TABELA 1 - CARACTERÍSTICAS DOS PACIENTES
Variável Grupo CONTROLE (%) Grupo HIOSCINA (%) Valor p*
N = 220 pacientes N = 220 pacientes
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TABELA 2 - CARACTERÍSTICAS DAS LESÕES COLORRETAIS
Variável Grupo CONTROLE (%) Grupo HIOSCINA (%) Valor p*
Tamanho (mm) N = 281 lesões N = 282 lesões 1.00
<10 262 (93.2) 262 (92.9)
≥10 19 (6.8) 20 (7.1)
Morfologia 0.01
Não-polipoides 195 (69.4) 225 (79.8)
Polipoides 86 (30.6) 57 (20.2)
Enquanto no grupo hioscina as lesões foram discretamente mais frequentes no cólon esquerdo (51.8%), no grupo controle as lesões foram mais encontradas no cólon direito (54.1%, p = 0.18). No grupo hioscina foi detectado um significativo maior número de lesões não-polipoides, quando comparado ao grupo controle (79.8% vs 69.4%), ao passo que as lesões polipoides corresponderam a 20.2% e 30.6%, respectivamente (p = 0.01). Em relação à proporção de adenomas e adenomas não-polipoides encontradas no cólon direito, não houve diferença significativa entre os grupos, 80.3% vs 83.1% (p = 0.55) e 76.3% vs 80.4% (p = 0.52), respectivamente.
No grupo controle foram diagnosticadas 281 lesões, sendo 202 adenomas, 34 adenomas avançados e 36 neoplasias avançadas, enquanto no grupo hioscina foram encontradas 282 lesões, 189 adenomas, 39 adenomas avançados e 40 neoplasias avançadas (71.9% vs 67%, p = 0.23; 12.1 vs 13.8, p = 0.62; 12.8% vs 14.8%, p = 0.71, respectivamente).
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No grupo controle, o índice de detecção de pólipo (IDP) foi 64.6% vs 65.9%
no grupo hioscina (p = 0.84), o índice de detecção de adenoma (IDA) foi 50.5% no grupo controle vs 46.8% no grupo hioscina (p = 0.50), o índice de detecção de adenoma avançado foi de 12.7 % no grupo controle vs 11.8% no grupo hioscina (p = 0.89), e o índice de detecção de neoplasia avançada foi 13.6% no grupo controle vs 12.3% no grupo hioscina (p = 0.78).
O número médio de pólipos, adenomas, adenomas avançados e neoplasias avançadas detectadas por paciente nos grupos controle e hioscina foi 1.3 vs 1.3, 0.92 vs 0.86, 0.16 vs 0.18, e 0.16 vs 0.18, respectivamente (p = 0.97).
A análise de regressão logística mostrou que a presença de uma lesão a mais e um minuto a mais no tempo de retirada exerce um efeito maior da probabilidade de apresentar adenoma no grupo controle, enquanto que a presença de lesão no cólon direito esteve mais associado com adenoma no grupo hioscina. A presença de lesão polipoide foi considerada fator de risco apenas para o grupo controle. A análise da regressão logística para o IDA é explicada na tabela 3.
TABELA 3 - REGRESSÃO LOGÍSTICA DO ÍNDICE DE DETECÇÃO DE ADENOMAS (N=440 PACIENTES, DOS QUAIS 49.3% TINHAM ADENOMA,)
GRUPO CONTROLE GRUPO HIOSCINA
Analisando as lesões colorretais com a cromoscopia digital foram observados os seguintes resultados, quanto aos critérios diagnósticos: acurácia de 94.3%, sensibilidade de 94.1%, especificidade de 94.7%, valor preditivo positivo (VPP) de 98%, e valor preditivo negativo (VPN) de 85.7% para o grupo controle, enquanto para o grupo hioscina foram observados os seguintes resultados: 95%, 93.7%, 97.8%, 98.9% e 88.1%, respectivamente (Tabela 4).
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TABELA 4 - CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DAS LESÕES CONFORME O GRUPO DE TRATAMENTO
Indicador Grupo CONTROLE
(n = 281)
Grupo HIOSCINA (n = 282)
Sensibilidade (%) 94.1 (90.0 - 95.9) 93.7 (89.3 - 95.7) Especificidade (%) 94.7 (87.1 - 98.5) 97.8 (92.3 - 99.7) VPP (%) 98.0 (94.9 - 99.4) 98.9 (96.1 - 99.9) VPN (%) 85.7 (76.4 - 92.4) 88.1 (80.2 - 93.7)
Acurácia (%) 94.3 95
Kappa 0.86 (0.79 - 0.93) 0.89 (0.83 - 0.95)
Nenhum sinal ou sintomas sérios como efeitos adversos anticolinérgicos foram observados. Apenas 3 pacientes (1.36%) apresentaram taquicardia ≥ 140 bpm no grupo hioscina, sendo em todos os casos por tempo inferior a 30 segundos.
5 DISCUSSÃO
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O CCR trata-se de uma doença prevenível, desde que as lesões pré-malignas sejam reconhecidas e removidas ainda em um estágio precoce, conforme estabelecido por Zauber et al. (2012). Assim, o IDA é considerado um relevante critério de qualidade, refletindo a real performance do endoscopista, devendo ser maior que 30% entre os homens, e maior que 20% entre as mulheres, com média superior a 25%, segundo Rex et al. (2015). O IDA tem sido reconhecido como um preditor do risco de câncer de intervalo, e Kaminski et al. (2010) demonstraram que um IDA em colonoscopias de screening inferior a 20% apresenta significativo maior risco de câncer de intervalo. Estes achados foram fortemente corroborados pelo estudo multicêntrico de Corley et al. (2014), que avaliou a associação entre IDA e o subsequente risco para pacientes que apresentam risco de CCR e morte relacionada ao câncer. IDA mais altos estavam associados a uma queda no risco de CCR em todos os estágios, incluindo câncer de intervalo fatal. Foram estudadas 314.872 colonoscopias, e mostrou que, para cada aumento de 1% no IDA, houve a associação com uma redução de 3% no risco de câncer de intervalo, evidenciando o grande impacto do IDA.
Para Froehlich (2000) a contratilidade colônica pode afetar a visualização completa de sua mucosa e impedir o diagnóstico do pólipo do cólon.
Com este intuito de aumentar o IDA, hipotetiza-se que o uso da hioscina, por sua ação espasmolítica, poderia favorecer uma maior detecção de pólipos e adenomas, já que os resultados demonstrados até o momento são controversos.
Inclusive, para alguns autores, o uso da hioscina tem facilitado a inserção do colonoscópio, e consequente intubação do ceco (SAUNDERS et al., 1996;
MARSHALL et al., 1999), mas estes resultados não foram reproduzidos por outros estudos similares (YOONG et al., 2004; MUI et al., 2004).
A administração da hioscina na colonoscopia é muito controversa entre os continentes, pois enquanto seu uso é realizado frequentemente no Japão, conforme descrito por Yoshida et al. (2014), apenas 20% dos colonoscopistas do Reino Unido utilizam antiespasmódicos em seus exames (BOWLES et al., 2004). Já os guidelines da US Preventive Services Task Force não recomendam seu uso rotineiro (BIBBINS-DOMINGO et al., 2016).
Estudos realizados por East et al. (2007; 2015), que utilizaram reconstruções tridimensionais, sugeriram que a hioscina poderia melhorar a visualização da superfície do cólon, devido à redução dos espasmos e achatamento das
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haustrações colônicas, além de uma consequente redução de áreas perdidas e potencial acréscimo de diagnóstico de pólipos e adenomas.
O estudo multicêntrico, que aborda o rastreamento do CCR no Reino Unido, conduzido por Lee et al. (2014), deu suporte ao uso rotineiro de hioscina, uma vez que o seu uso endovenoso foi associado a um aumento de 30% na detecção de adenomas. Também foi relacionado com maior detecção de adenomas avançados, lesões no cólon direito e no número total de adenomas.
Lee et al. (2010) identificaram uma auspiciosa propensão (p = 0.06) de maior detecção de pólipos por paciente, naqueles que apresentarem moderados a severos espasmos, favorável ao grupo hioscina, que, assim, exerceria sua ação espasmolítica.
O presente estudo mostrou que a administração de hioscina, após a chegada do colonoscópio no ceco, não aumentou nem IDP como IDA, ao comparar com o grupo controle (p = 0.84 e p = 0.50, respectivamente), à semelhança de recentes metanálises (RONDONOTTI et al., 2014; CUI et al., 2014; ASHRAF et al., 2014;
MADHOUN et al., 2015).
O autor também não demonstrou diferença no diagnóstico de adenomas avançados (p = 0.89) e neoplasias avançadas (p = 0.78).
Segundo Corte et al. (2012), não houve diferença significativa quanto ao IDP e IDA, mas os autores identificaram significativamente mais pólipos por paciente no grupo que recebeu hioscina, do que naquele que recebeu placebo (p = 0.044), e também um número maior de adenomas por paciente, mas sem significância estatística (p = 0.12).
Na série publicada por De Brouwer et al. (2012), não foi observada diferença significativa entre os grupos para o IDP, IDA, assim como para o índice de detecção de neoplasia avançada. Similaridade também foi mostrada na análise relacionada ao número de pólipos detectados por paciente.
Rondonotti et al. (2013) não evidenciaram diferença na porcentagem de pacientes com no mínimo um pólipo, um adenoma ou um adenoma avançado, no número de pólipos e adenomas por paciente, assim como na detecção de adenomas e de adenomas avançados. Corroborando com estes dados, o autor também não observou diferença entre número médio de pólipos e adenomas por paciente, quando compararam hioscina e controle (1.3 vs 1.3 e 0.86 vs 0.92), tampouco para adenomas avançados e neoplasias avançadas (0.18 vs 0.16 para ambos).
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Diferentemente da série de Rondonotti et al. (2013), que encontrou um número significativamente menor de lesões não-polipoides no grupo placebo, este trabalho encontrou diferença significativa a favor do grupo hioscina (p = 0.01), contrariando a hipótese que o uso do antiespasmódico dificultaria o diagnóstico das lesões não-polipoides. Já De Brouwer et al. (2012), não apresentaram diferença na detecção de lesões, no tocante ao aspecto morfológico.
Assim como em outra série, Corte et al. (2012), este estudo teve um intervalo interquartil no tempo de retirada mais longo no grupo controle, que foi considerada, nesse estudo, como uma das características associadas com o IDA nesse grupo, na análise de regressão logística, juntamente à presença de uma lesão a mais e de lesão polipoide, enquanto para o grupo hioscina o principal fator associado com IDA foi o segmento direito do cólon, apesar de não ter sido encontrado diferença no diagnóstico de adenomas e adenomas não-polipoides neste segmento. Para Corte et al. (2012) as chances ajustadas para detectar qualquer adenoma e qualquer pólipo foram 1.62 e 1.56 maiores no grupo hioscina, quando comparadas ao grupo controle. Talvez este maior intervalo no tempo de retirada no grupo controle pudesse ser explicado por uma espera maior pela presença dos espasmos musculares do cólon.
Uma recente metanálise chinesa, conduzida por Xu et al. (2015) avaliando 47509 casos, mostrou que a administração de droga espasmolítica poderia aumentar o IDP (OR 1.24), O IDA (OR 1.25) e o índice de adenoma de alto-risco (OR 1.22). Já para o autor desta série, a presença de lesão no cólon direito esteve mais associada com IDA no grupo hioscina, ao passo que no grupo controle, o diagnóstico de uma lesão a mais e um minuto a mais na retirada do colonoscópio exerce um efeito superior no IDA do que no grupo hioscina. O diagnóstico de lesão polipoide foi considerado fator de risco para adenoma somente no grupo controle.
A análise da malha capilar através da cromoscopia digital e magnificação tem possibilitado bons resultados na diferenciação de lesões colorretais neoplásicas de não-neoplásicas, inclusive com boa concordância interobservador e excelente concordância intra-observador (HIRATA et al., 2007; TISCHENDORFF et al., 2007;
SANTOS et al., 2009; DOS SANTOS et al., 2010; HOFFMAN et al., 2010; DOS SANTOS et al., 2012; DOS SANTOS et al., 2015). Assim, também foi hipotetizada que a eliminação da contratilidade do cólon, permitiria uma melhor avaliação das lesões encontradas, facilitando a caracterização dos padrões de capilares, através
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da cromoscopia digital, favorecendo, portanto, este diagnóstico diferencial, hipótese esta corroborada por Yoshida et al. (2014), que defenderam a tese de que a suspensão do espasmo por 30 segundos seria essencial para uma adequada colonoscopia com magnificação. No entanto, não foi observada diferença neste estudo, talvez explicada pela expertise do examinador.
Ristikankare et al. (2016) e Dinc et al. (2016) demonstraram significativa maior taquicardia no grupo que recebeu hioscina (p < 0.001).
A hioscina é uma droga reconhecida como segura e bem tolerada, além de ser de baixo custo. Suas mais frequentes reações adversas são boca seca, alteração na acomodação visual e discreta taquicardia. Retenção urinária, náusea e moderada hipertensão arterial podem ser observadas, no entanto, não são usuais.
No corrente estudo foi demonstrado apenas 3 casos de pacientes que receberam este medicamento espasmolítico, e somente um paciente desenvolveu taquicardia entre 150-160 bpm. A série de Rondonotti et al. (2013) observou taquicardia mais frequentemente no grupo hioscina, mas sem significância estatística, e sem a necessidade de qualquer intervenção adicional.