As teorias da desdiferenciação e das células-tronco dizem respeito ao que chamo de “dinâmica do câncer”. As hipóteses de que tratarei a partir de agora se referem aos mecanismos subjacentes a essa dinâmica. A maioria dessas hipóteses é compatível com as visões da dinâmica do câncer da teoria da desdiferenciação e das células-tronco.
O que, inicialmente, faz uma célula se tornar cancerosa? Durante os últimos quarenta e poucos anos, a resposta para essa pergunta tem sido procurada em algum tipo de alteração genética sofrida por uma única célula, provocando sua proliferação anormal. Novas mutações vão se acumulando à medida que a população celular se expande, levando à heterogeneidade genética do câncer. Esses clones genéticos diferentes competem entre si e se tornam cada vez mais virulentos, culminando numa metástase. Assim, do início ao fim, do primeiro foco aos tumores metastáticos, a doença é uma questão de alterações genéticas. Essa tese é conhecida como teoria da mutação somática (SMT).15 Segundo a SMT, o câncer é um caso de evolução
em pequena escala.
Desde o advento dessa teoria, foi descoberta mais de uma centena de oncogenes humanos (onco = “câncer”). Quando passam por mutações que os fazem se expressar em níveis mais altos que o normal, os oncogenes promovem uma proliferação celular semelhante à observada no câncer. Foram descobertos também mais de trinta genes supressores tumorais, que, como o nome indica, suprimem a proliferação celular. Mutações nesses genes que os tornem menos ativos também estão associadas ao câncer. Elas podem ser espontâneas – isto é, essencialmente aleatórias – ou ocorrer em resposta a toxinas ambientais como a fumaça de cigarro, os pesticidas ou a radiação ultravioleta, fatores aos quais nos referimos como carcinógenos.
Na perspectiva da SMT, um carcinógeno é um indutor de mutações, e o tratamento do câncer deve ter por objetivo a eliminação das células mutantes. Se a origem das mutações estiver nas células-tronco cancerosas, estas devem constituir o foco terapêutico. O arsenal- padrão de tratamentos oncológicos, incluindo a remoção cirúrgica, a radiação e a maior parte das formas de quimioterapia, se baseia no modelo da SMT.
O câncer colorretal é o exemplo paradigmático da SMT.16 Esse câncer tem início com a
mutação de um oncogene, e cada estágio de sua progressão é acompanhado de novas mutações. A doença dos diabos-da-tasmânia também parece se encaixar bem na SMT. O DFTD é o vencedor do processo de seleção clonal, que desenvolveu um meio de se transmitir de um indivíduo para outro. Mas o fato é que a transmissibilidade do câncer dos diabos não é prevista pela teoria. O processo de transmissão envolve adaptações ao sistema imunológico, enquanto a SMT tem como foco principal os oncogenes e os genes supressores tumorais, nenhum dos quais envolvido nessas adaptações. Além disso, as terapias de base imunológica foram, na verdade, motivadas por uma interpretação do câncer que difere substancialmente da SMT, da qual tratarei adiante.
Há uma segunda teoria genética do câncer, ainda mais antiga que a SMT, mas que nunca foi tão popular. Essa concepção enfatiza sobretudo as anormalidades cromossômicas tão características das células cancerosas, entre as quais se inclui a perda ou o acréscimo de cromossomos inteiros. A alteração no número de cromossomos é chamada aneuploidia, de modo que essa visão é muitas vezes conhecida como “teoria aneuploide do câncer”.17 De
acordo com a SMT, a aneuploidia é um efeito secundário da doença. Já para os partidários da teoria aneuploide, os rearranjos de cromossomos são fundamentais. Essa hipótese propõe que o início e o avanço do câncer se devem mais aos cromossomos anormais que a mutações em oncogenes específicos.
A aneuploidia afeta a regulação de muitos genes, o que produz mais aneuploidia, levando a uma desregulação gênica ainda maior, e assim sucessivamente. Um dos traços desviantes que resultam dessa desregulação é o aumento na proliferação das células afetadas. Mas o que desencadeia o processo? Segundo a hipótese aneuploide, trata-se de um problema com os genes responsáveis pela conservação da integridade dos cromossomos durante a divisão celular.18 Nessa perspectiva, o avanço de um câncer se deve à progressiva desregulação
gênica resultante de uma aneuploidia cada vez mais acentuada. Em defesa dessa ideia, os partidários da teoria aneuploide citam o fato de que as células cancerosas não sofrem mais mutações que as normais, mas apresentam níveis bem mais elevados de rearranjos cromossomiais.19
Tal como a SMT, a hipótese aneuploide é neutra quanto à questão de se a desestabilização cromossômica inicial ocorre em células-tronco somáticas ou em células plenamente diferenciadas. Essa teoria tampouco oferece outras opções terapêuticas.
O câncer do diabo-da-tasmânia representa um problema para essa hipótese, ainda que não por falta de aneuploidia: nas células cancerosas do marsupial, a aneuploidia é acentuada. A questão é que todas as células do DFTD são aneuploides. Outro problema para a teoria é que essas células são aneuploides assim há muitos anos. O DFTD é extremamente estável no plano celular. Trata-se, na verdade, de uma linhagem celular muito mais antiga que qualquer animal vivo da espécie.20 Segundo a concepção aneuploide, isso não deveria acontecer. O já descrito
desregulação gênica – não pode ser detido. Ao contrário, só pode ser acelerado. Assim, a teoria aneuploide prevê rearranjos cada vez maiores nos cromossomos e uma variabilidade crescente nos rearranjos cromossômicos ocorridos nas células de determinado tumor.
A falta de variação entre as células do DFTD é problemática para a SMT também. Por outro lado, essa menor variabilidade, aliada à sua capacidade de transmissão, provavelmente é o que mais distingue esse tipo de câncer dos outros tipos mais comuns. É possível que as duas qualidades – estabilidade celular e transmissibilidade – estejam relacionadas. Quanto a isso, é interessante observar que as células do tumor venéreo transmissível canino (CTVT) se mantêm estáveis há centenas, talvez milhares, de anos. Aliás, o CTVT pode ser a linhagem celular mais antiga entre os mamíferos.21