Durante o tratamento nenhuma mudança significante foi observada nos parâmetros hematológicos, perfil lipídico, ou função tireoidiana.
Eventos adversos, como aumento da glicemia de jejum, diminuição da tolerância à glicose e lipodistrofia no sítio de aplicação da injeção, foram cuidadosamente pesquisados às visitas regulares. Nenhum evento adverso foi observado durante o tratamento.
6 DISCUSSÃO
O número de pacientes nesta casuística reflete a baixa incidência da SSR19. Todavia, sua ocorrência possivelmente é maior que a descrita, visto que os casos de expressão fenotípica mais leve podem não ser reconhecidos, sendo conduzidos tão somente como baixa estatura. Isso se traduz pelo fato de que os critérios diagnósticos são pouco específicos e há pouca familiaridade dos profissionais de saúde com esta síndrome20.
O predomínio do sexo masculino nessa casuística (seis meninos) é semelhante ao da literatura4,21,23,24,25. Talvez isso possa ser justificado porque a maior parte das crianças levadas a consultórios médicos com queixa de baixa estatura é do sexo masculino.
Ocorreu perda de dois pacientes durante o estudo provavelmente devido o baixo padrão sócio-econômico dessas crianças e, conseqüente dificuldade de comparecer às consultas regulares.
Dentre os critérios para diagnóstico da síndrome todas apresentavam face triangular e clinodactilia do 5º dedo. Wollmann e col25 analisaram 120 crianças com SSR em combinação com dados de outros 266 SSR descritos na literatura, e observaram que face triangular também foi o sinal facial mais prevalente, com 79% de freqüência; já a clinodactilia tinha uma prevalência de 68%. Assimetria foi observada aqui em apenas três (37,5%) crianças, coincidente com a freqüência relatada na literatura (33 a 51%)4,23,25. A presença de assimetria não constituiu critério de exclusão e,
não se evidenciou piora da mesma com o tratamento, semelhante ao observado por Sas e col66.
Quanto aos dados de nascimento observa-se que seis crianças nasceram com baixo peso e todas com comprimento inferior a -2 DP da média para a IG, com média e DP de peso e de comprimento ao nascimento de 1953,8±464,1g e 41,88±3,27cm, respectivamente. Dados antropométricos de nascimento de 386 crianças com SSR da Alemanha mostraram que o comprimento médio dos RN a termo foi de 43,1±3,7cm e o peso médio de nascimento foi de 1940±353g e de 1897±325g nos meninos e meninas, respectivamente25.
Nenhuma das crianças mostrou recuperação do crescimento até os dois anos de vida visto que todas nasceram pequenas e permaneciam com baixa estatura, com média ± DP de estatura de -3,88±1,28. Apenas duas (pacientes n° 2 com 2,08 anos e n° 7 com 8,5 anos de idade) apresentavam VC abaixo da média para a idade, com aumento progressivo do desvio de escore Z de altura. As restantes tinham VC normal para a idade. Observamos também que maiores VC pré-tratamento correspondiam a crianças mais jovens (n° 1 e 3) e foram justamente as que não modificaram a VC com o tratamento. Este dado está em desacordo com a literatura que refere que quanto mais jovem a criança melhor a resposta ao tratamento58,59.
Todas as crianças eram pré-púberes à época da avaliação e nenhuma iniciou puberdade durante o período de seguimento, situação na qual (CIUR) a puberdade ocorrer mais cedo não é incomum34.
Nas crianças com SSR, Rakover e col50 identificaram como os melhores preditores de resposta ao tratamento, a menor idade no 1º ano e; após o 3º ano, o catch-up growth, o menor escore Z de peso ao nascer e o menor escore Z de altura para IC. Observaram ainda um ganho de 1,8 no escore Z de altura, sem aumento em relação à IO, após cinco anos de tratamento.
Neste estudo observou-se melhora de pelo menos 0,5 escores Z de altura na metade das crianças, justamente nas que apresentavam os piores escores ao início do tratamento (pacientes n° 5, 6, 7 e 8). Esta foi a única variável em acordo com os preditores sugeridos por Rakover e col. Em desacordo, os pacientes com os menores escores Z de peso ao nascimento (pacientes n° 1 e 3) não modificaram sua velocidade de crescimento com o rGH.
Com o tratamento 2/3 das crianças melhoraram a VC, mas a reposta foi individualizada. Em uma delas o ∆ VC foi menor que 2 cm/ano (paciente n° 2), demonstrando uma resposta inadequada ao rGH. A literatura mostra que a maioria das crianças nascidas PIG apresenta importante aceleração do crescimento, principalmente no 1º ano de tratamento com rGH, e em longo prazo, atinge um padrão de crescimento normal e dentro do potencial genético54. No entanto, esta resposta pode ser variável devido a SIGH que pode estar presente em algumas crianças deste grupo101. Este estudo teve como objetivo avaliar se o Teste de Geração poderia auxiliar na identificação dessas crianças com SIGH.
Nas crianças estudadas a IGF-I basal de acordo com a IC foi baixa em apenas duas delas (n° 6 e 8), enquanto as demais mostravam níveis normais ou elevados. De acordo com a IO, apenas uma delas tinha níveis baixos (n° 8). Já os valores de IGFBP-3 basais, de acordo com a IC e a IO, eram baixos em apenas uma criança (n° 8) e normais (n=4) ou elevados (n=3) na maioria. No 5º dia do teste a IGF-I, de acordo com a IC, em quase totalidade das crianças, os níveis eram normais ou elevados. Apenas uma criança (n° 6) permaneceu com seus níveis abaixo da normalidade. Já, correlacionando com a IO, todas mostraram níveis de IGF-I normais (n=2) ou elevados (n=6) no 5º dia.
O maior ∆ IGF-I foi observado no paciente n°1 e não se correlacionou com a resposta de crescimento já que este paciente foi um dos que manteve VC praticamente inalterada pré e pós-tratamento - 7,46 e 7,6cm/ano,
respectivamente. Já a paciente n°8 apresentou o maior ∆ IGFBP-3 e sua resposta de crescimento foi intensa, com a VC aumentando 3,5 vezes – de 4,5 para 16,0cm/ano - (FIGURA 2 e ANEXO 6). Esta também era a que apresentava maior déficit de crescimento e que teve o maior ganho em estatura, evoluindo de um escore Z de altura inicial de -6,53 para -5,14 após seis meses de uso de rGH, com ganho de 1,39 escores.
Esses dados são contrastantes aos de Boguszewski e col58, que mostraram baixos níveis de IGF-I e IGFBP-3 em crianças pré-púberes com CIUR e que se correlacionam negativamente com a resposta de crescimento ao tratamento com rGH. Ou seja, a IGF-I eleva-se nas crianças que fazem recuperação do crescimento no primeiro ano de vida, mas não naquelas que se mantém sem esse crescimento de recuperação58,98. Isto não se alinha com o encontrado aqui, onde todas as crianças mantinham escore Z de estatura 2,5 ou mais desvios abaixo da média para IC, mesmo com níveis normais ou até elevados de IGF-I e IGFBP-3. Isso pode refletir uma resistência no eixo GH-IGF-IGFBP, sendo necessárias maiores doses de rGH no tratamento dessas crianças. A dose utilizada aqui pode também ter contribuído para as diferentes respostas de crescimento observadas.
Essa resistência pode ainda ser seletiva no eixo GH/IGF-I em comparação com o eixo GH/IGFBP-399 . Propõe-se, assim, a identificação de respostas diferentes de IGF-I e IGFBP-3 durante o Teste de Geração. Schwarze e col100 afirmam que, comparando-se IGF-I e IGFBP-3 como índices de ação do GH e de potencial de crescimento, o IGF-I mostrou ser menos consistente e que o aumento nos níveis de IGFBP-3 em resposta ao GH no Teste de Geração era um forte preditor da resposta de crescimento ao tratamento com rGH. Na SSR esta correlação não tinha sido estudada até o momento. Este é o primeiro estudo cujo resultado mostra uma menor geração de IGFBP-3 nas crianças com SSR estudadas, embora não tenha encontrado correlação deste dado com a resposta ao tratamento com rGH.
Nesta casuística todas as crianças responderam à geração de IGF-I, independente da resposta ao tratamento com rGH. Entretanto a criança com o maior ∆ IGF-I no teste (paciente n° 1) não modificou sua VC com o rGH. Com relação à IGFBP-3, metade dos pacientes não o fez. A paciente 8 apresentou importante aumento das concentrações de IGF-I e de IGFBP-3, partindo dos menores níveis basais (10ng/ml e 1,44mg/L, respectivamente), atingindo níveis pós-estímulo de IGF-I de 96ng/ml e IGFBP-3 de 5,7mg/L, com o maior ∆ IGFBP-3. Esta atingiu a maior VC com o rGH (16 cm/ano com o maior ∆ VC) e ganhou 1,39 escores Z durante o período, sugerindo que a mesma possa ter DGH.
A dose de rGH escolhida para o Teste de Geração baseou-se na dose utilizada para crianças nascidas PIG, visto que a SSR é o extremo de CIUR. Buckway e col70 utilizaram doses de 0,025 e 0,05mg/kg/dia e observaram pouca vantagem em usar doses maiores de GH, já que ambas representam doses supra fisiológicas. Em contrapartida, Blair e col73 realizaram o teste em crianças com baixa estatura idiopática (BEI) utilizando dose padrão (0,033mg/kg/dia) e baixa dose (0,011mg/kg/dia) e observaram que havia melhor resposta com a dose maior. A partir dos estudos de Stanhope e col19 e Albertsson-Wikland e col43 determinaram-se utilizar a dose de 0,05mg/kg/dia, pois postularam haver alguma resistência à ação do GH nas crianças com SSR. O tempo de duração do teste teve por referência os estudos da literatura, dentre os quais a maioria era realizada em 4 dias. Buckway e col70,101 e Jorge e col91 verificaram não haver vantagem em prorrogar o teste para além de quatro dias, visto não ser significante a diferença no incremento e também por não haver evidências de que as crianças com DGH ou SIGH mostrem resposta normal com mais tempo de teste.
O Teste de Geração foi realizado sem avaliação prévia dos níveis de GH pós-estímulo. As crianças com SSR costumam apresentar problemas alimentares e hipoglicemias espontâneas32. Como os pacientes deste estudo tinham baixo peso, o risco de hipoglicemia era maior durante o teste de
estímulo, implicando em contra-indicação relativa. Além disso, sabe-se que crianças nascidas PIG podem mostrar respostas normais aos testes de estímulo de GH embora secretem menos GH que aquelas adequadas para a IG (AIG) ou com baixa estatura30,39,41,43,45. Em algumas crianças com SSR os episódios de hipoglicemias poderiam, inclusive, ser conseqüentes à insuficiência de GH32. Nenhum paciente do estudo referia sintomas prévios de hipoglicemia.
A monitoração dos níveis de IGF-I e IGFBP-3 para avaliação da adesão e da ocorrência de possíveis efeitos adversos do tratamento não foi realizada porque embora sejam úteis estes nem sempre se correlacionam com a resposta de crescimento. Observa-se aqui que os níveis IGF-I e IGFBP-3 em alguns pacientes foram inicialmente elevados e se mantiveram após 6 meses de tratamento. Interroga-se se esses níveis elevados IGF-I e/ou IGFBP-3 seriam preditores de possíveis efeitos adversos em longo prazo ou, critérios para indicar interrupção do tratamento, mesmo nos pacientes com boa resposta. Além do que, apontam para uma possível resistência ao GH e a necessidade de utilizar rGH em doses maiores com o objetivo de obter melhor resposta de crescimento.
Apesar do Teste de Geração ser utilizado há mais de 30 anos seus resultados são diversos e seu valor ainda permanece controverso na avaliação da sensibilidade ao rGH, semelhante ao observado neste estudo em curto prazo. Seguimento em longo prazo é necessário para melhor avaliação destes resultados. Além do que o número pequeno de pacientes nesta casuística pode também ter influenciado os resultados observados.
7 CONCLUSÕES
1) Em 2/3 dos pacientes houve melhora no crescimento com o tratamento. No entanto a resposta de VC foi individualizada e não correspondeu à resposta ao teste de geração.
2) A resposta de geração de IGF-I ao estímulo com rGH foi presente em todos os pacientes.
3) A resposta de geração de IGFBP-3 ao estímulo com rGH foi presente em metade dos pacientes.
4) O Teste de Geração não auxiliou na identificação de possíveis respondedores ao tratamento.
8 COMENTÁRIOS / RECOMENDAÇÕES
1) Observa-se que a síndrome de Silver-Russell compreende um grupo heterogêneo de alterações fenotípicas, sendo a baixa estatura, a característica mais prevalente.
2) Quando a baixa estatura associa-se à dismorfias faciais características e a clinodactilia no mesmo paciente é possível a suspeita diagnóstica mais precoce da síndrome.
3) São necessários estudos adicionais e em longo prazo destes indivíduos a fim de permitir o seu reconhecimento precoce.
5) Maior amostra e maior tempo de tratamento são necessários a fim de permitir conclusões mais seguras. Dados de estatura final também deverão ser avaliados com maior tempo de seguimento destes pacientes.