quantidades adequadas, conferem um benefício específico à saúde do hospedeiro2. As princi-pais cepas probióticas conhecidas são representadas por bactérias lácticas dos gêneros Lac-tobacillus e Biffidubacterium3.
Lactobacillus paracasei
A suplementação de L. paracasei F19 em camundongos C57BL/6J por 11 semanas redu-ziu o tamanho dos adipócitos, tecido adiposo branco, e leptina sérica4. Já em humanos, esta cepa não demonstrou qualquer efeito metabólico, tanto em mulheres com obesidade pós--menopausa, como em crianças em idade escolar5,6.
Lactobacillus rhamnosus
A suplementação com L. rhamnosus PL60 em camundongos levou à redução no peso, massa gorda, tecido adiposo branco e esteatose, sem diminuição de consumo alimentar7. Embora o tamanho dos adipócitos epididimais não tenham reduzido nesse estudo, obser-vou-se sinais de apoptose e aumento do mRNA da proteína desacopladora mitocondrial 2 (UCP-2), condições que os autores associaram à perda de peso observada. A suplementação
CAPÍTULO 6.5
PROBIÓTICOS
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de L. rhamnosus GG, reduziu o tecido adiposo, gordura hepática e mesentérica, bem como o ganho de peso em roedores. Além disso, melhorou a sensibilidade à insulina, provavelmente pelo aumento da adiponectina8.
Lactobacillus casei
A suplementação de L. casei em camundongos induziu redução de peso, IMC, massa ma-gra, leptina e glicemia9. Já a suplementação de leite fermentado com 108 UFC/ml, 65ml 3x ao dia por 12 semanas não foi capaz de gerar redução do IMC em indivíduos com síndrome metabólica10. Estudo similar também conduzido em indivíduos com síndrome metabólica recebendo as mesmas quantidades de leite fermentado também não foi capaz de demonstrar mudanças no IMC11. Não se observou também alteração na sensibilidade à insulina, inflama-ção de baixo grau e disfuninflama-ção endotelial, além de elevar a proteína C Reativa (PCR), após 3 meses de consumo do probiótico11.
Bifidobacterium
A suplementação de Bifidobacterium longum em camundongos melhorou o sistema imu-ne e alterações metabólicas induzidas pela endotoxemia e inflamação intestinal12. O uso de Bifidobacterium adolescentis também foi capaz de reduzir a gordura visceral e esteatose he-pática em camundongos13.
Efeitos positivos como redução do tecido adiposo, melhora na resistência à insulina, es-teatose hepática e nas concentrações plasmáticas de insulina, leptina e IL-6 foram observa-dos após a suplementação de Bifidobacterium pseudocatenulatum CECT7765 por 7 semanas em camundongos14. Outro estudo que comparou quatro diferentes cepas de Bifidobactéria:
L66-5, L75-4, M13-4 e FS31-12 em ratos, concluiu que o efeito pode ser muito diferente de acordo com a cepa. A Bifidobacteria M13-4, por exemplo, induziu ganho de peso, enquanto a B. L66-5 induziu redução no peso. As outras duas cepas não influenciaram o peso15. Já a su-plementação com Bifidobacterium lactis por um período de 45 dias induziu redução do peso corporal em indivíduos com síndrome metabólica16.
MULTICEPAS
Em modelos animais, a suplementação de multiprobiótico foi capaz de reduzir Firmi-cutes e aumentar Bacteriodetes e Bifidobacterias, além de reduzir peso, resistência à insu-lina e adiposidade central, melhorar sistema imunológico, tolerância à glicose e aumentar produção de GLP-1 e butirato17. A mistura de L.salivarius 33, L.rhamnosus LMG S-28148, B.animalis subesp. lactis LMG P-28149 foi testada em camundongos, impactou de maneira positiva a microbiota e levou à melhora da adiposidade18. Em estudo conduzido em mulheres pós-menopausa com a suplementação de multicepas por um período de 12 semanas, não se observou diferença no IMC19.
PROBIÓTICOS: PRINCIPAIS DESAFIOS
Há muitos anos, as bactérias são utilizadas como suplementos, denominados probióticos, que são usados com a finalidade de conferir benefícios à saúde humana, mas a sua eficácia permanece inconclusiva. Os probióticos agem modificando a composição da microbiota após
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colonização, interagindo com outros microorganismos, produzindo substâncias benéficas (metabólitos) e/ou influenciando a atividade de células do hospedeiro. Sabendo da variabili-dade do ser humano, especialmente da sua microbiota, e da interação única que existe entre cada indivíduo e os microorganismos que o habitam, os efeitos dos probióticos tornam-se ainda inconsistentes.
A partir de análise extensa de estudos conduzidos em animais, percebe-se claramente grande dificuldade em replicar os resultados e isso pode ser justificado por diversos fatores, como diferenças nos desenhos dos estudos, diferenças de fenótipos das bactérias que podem modular a atividade benéfica, ainda que estas pertençam ao mesmo gênero e espécie, falta de padronização de vida de prateleira (número de bactérias vivas no vencimento), falta de espe-cificação de formulações multicepas e até mesmo de produtos de cepa única20-22. Outro fator de grande importância é o fato de existirem diferentes tipos de formulações/apresentações (iogurtes, capsulas, sachês, etc), uma vez que a forma de apresentação do probiótico pode influenciar no seu efeito.
Com relação a estudos em humanos, vale ainda destacar que comorbidades e cofatores como idade, sexo, doenças autoimunes, entre outros, que se relacionam com alterações na microbiota, nem sempre são consideradas como critérios de exclusão, o que pode influenciar os resultados dessas investigações20,21.
Existem poucos estudos em humanos capazes de replicar o efeito observado em modelos animais, provavelmente porque é preciso antes conhecer melhor a composição da microbiota intestinal, a interação entre as diferentes espécies de bactérias e a interação dessas com as cé-lulas do hospedeiro1,23,24. Além disso, deve-se considerar as diferenças na anatomia, fisiologia, metabolismo e composição da microbiota ao se generalizar conclusões advindas de estudos pré-clínicos para a prática clínica em humanos. Há também necessidade de estudos clínicos bem conduzidos para avaliação de eficácia e segurança, preferencialmente controlados por placebo, randomizados, duplo-cegos, com tamanho amostral adequado, avaliação do tama-nho do efeito encontrado e utilidade clínica1. Importante diferenciar estudos de associação de relações causais. A comprovação de casualidade deve ser investigada de maneira apropriada.
Vale destacar que a diversidade microbiana de espécies e cepas entre indivíduos é bastan-te variável: cada indivíduo possui seu próprio padrão de composição bacbastan-teriana debastan-terminado em parte pelo genótipo do hospedeiro e, também, como resultado da colonização inicial e por fatores geográficos, étnicos e ambientais, entre eles alimentares25.
A real composição da microbiota ainda é desconhecida. Existem muitas bactérias que não foram identificadas e não se sabe qual a sua ação. Além disso, a interação entre as dife-rentes cepas e demais microorganismos (vírus, fungos, fagos, helmintos) também não está totalmente clara1,26 .
Por todos esses motivos, não existem evidências científicas suficientes para recomen-dação e indicação clínica da suplementação de probióticos, bem como para a realização de testes genéticos de microbiota na prática clínica para o tratamento da obesidade. Classe de recomendação III, Nível de evidência A.
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REFERÊNCIAS
1. Suez J, Zmora N, Segal E, Elinav E. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nat Med.;25(5):716-729.
2. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8):506-14.
3. Cani PD, Hul MV. Novel opportunities for next-generation probiotics targeting metabolic syndrome. Current Opinion in Biotechnology. 2015;32:21–7.
4. Aronsson L, Huang Y, Parini P, Korach-André M, Håkansson J, Gustafsson J, et al. Decreased fat storage by Lactobacillus paracasei is associated with increased levels of angiopoietin-like 4 protein (ANGPTL4). PLoS One. 2010;5(9):e13087.
5. Brahe L K, Chatelier E , Prifti E, Pons N, Kennedy S, Blædel T, et al. Dietary modulation of the gut microbiota - a randomised controlled trial in obese postmenopausal women. Br J Nutr.
2015;114(3):406-17.
6. Videhult F K, Öhlund I, Stenlund H, Hernell O, West C E. Probiotics during weaning: a follow-up study on effects on body composition and metabolic markers at school age. European Journal of Nutrition. 2015;54:355–63.
7. Lee HY, Park JH, Seok SH, Baek MW, Kim DJ, Lee KE, et al. Human originated bacteria, Lactobacillus rhamnosus PL60, produce conjugated linoleic acid and show anti-obesity effects in diet-induced obese mice. Biochim Biophys Acta. 2006;1761(7):736-44.
8. Kim SW, Park KY, Kim B, Kim E, Hyun CK. Lactobacillus rhamnosus GG improves insulin sensitivity and reduces adiposity in high-fat diet-fed mice through enhancement of adiponectin production. Biochem Biophys Res Commun. 2013;431(2):258-63.
9. Karimi G, Sabran MR, Jamaluddin R, Parvaneh K, Mohtarrudin N, Ahmad Z, et al. The anti-obesity effects of Lactobacillus casei strain Shirota versus Orlistat on high fat diet-induced obese rats. Food Nutr Res. 2015;59:10.
10. Leber B, Tripolt NJ, Blattl D, Eder M, Wascher TC, Pieber, et al. The influence of probiotic supplementation on gut permeability in patients with metabolic syndrome: An open label, randomized pilot study. Eur J Clin Nutr. 2012;66:1110–1115.
11. Tripolt, NJ, Leber B, Blattl D, Eder M, Wonisch W, Scharnagl H, et al. Short communication:
Effect of supplementation with Lactobacillus casei Shirota on insulin sensitivity, cell function, and
198
CAPÍTULO 6
markers of endothelial function and inflammation in subjects with metabolic syndrome—A pilot study. J. Dairy Sci. 2013;96:89–95.
12. Chen JJ, Wang R, Li X-f, Wang RI. Bifidobacterium longum supplementation improved high-fat-fed-induced metabolic syndrome and promoted intestinal Reg I gene expression. Exp Biol Med (Maywood). 2011;236(7):823-31.
13. Chen J, Wang R, Li X-F, Wang R-L. Bifidobacterium adolescentis supplementation ameliorates visceral fat accumulation and insulin sensitivity in an experimental model of the metabolic syndrome. Br J Nutr. 2012;107(10):1429-1434.
14. Cano PG, Santacruz A, Trejo FM, Sanz Y. Bifidobacterium CECT 7765 improves metabolic and immunological alterations associated with obesity in high-fat diet-fed mice. Obesity (Silver Spring). 2013;21(11):2310-2321
15. Yin YN, Yu QF, Fu N, Liu XW, Lu FG. Effects of four Bifidobacteria on obesity in high-fat diet induced rats. World J Gastroenterol. 2010;16(27):3394-3401.
16. Bernini LJ, Simão AN, Alfieri DF, Lozovoy MA, Mari NL, de Souza CH. Beneficial effects of Bifidobacterium lactis on lipid profile and cytokines in patients with metabolic syndrome: A randomized trial. Effects of probiotics on metabolic syndrome. Nutrition. 2016;32(6):716-9.
17. Yadav H, Lee J-H, Lloyd J, Walter P, Rane SG. Beneficial metabolic effects of a probiotic via butyrate-induced GLP-1 hormone secretion. J Biol Chem. 2013;30;288(35): 25088–25097.
18. Alard J, Lehrter V, Rhimi M, Mangin I, Peucelle V, Abraham AL, et al. Beneficial metabolic effects of selected probiotics on diet-induced obesity and insulin resistance in mice are associated with improvement of dysbiotic gut microbiota. Environ Microbiol. 2016;18(5):1484-1497.
19. Szulińska M, Łoniewski I, Skrypnik K, Sobieska M, Korybalska K, Suliburska J, et al. Multispecies probiotic supplementation favorably affects vascular function and reduces arterial stiffness in obese postmenopausal women - A 12-week placebo-controlled and randomized clinical study.
Nutrients. 2018;10(11):1672.
20. Ferrarese R ,Ceresola ER, Preti A, Canducci F. Probiotics, prebiotics and synbiotics for weight loss and metabolic syndrome in the microbiome era. Eur Rev Med Pharmacol Sci.
2018;22(21):7588-7605.
21. Martinez RCR, Bedani R, Saad SMI. Scientific evidence for health effects attributed to the consumption of probiotics and prebiotics: an update for current perspectives and future challenges.
Br J Nutr. 2015;28;114(12):1993-201.
199 CAPÍTULO 6
22. Cani PD, Delzenne NM. The gut microbiome as therapeutic target. Pharmacology & Therapeutics.
2011;130:202–12.
23. Nova E, Heredia FP, Gómez-Martínez S, Marcos A. The role of probiotics on the microbiota: Effect on obesity. Nutr Clin Pract. 2016;31(3):387-400.
24. Brusaferro A, Cozzali R, Orabona C, Biscarini A, Farinelli E, Cavalli E, et al. Is it time to use probiotics to prevent or treat obesity? Nutrients. 2018;1;10(11):1613.
25. World Gastroenterolgy Organisation. Diretrizes Mundiais da Organização Mundial de Gastroenterologia: Probióticos e prebióticos. Milwaukee: World Gastroenterolgy Organisation;
2017. [acesso em 2021 outubro 31]. Disponível em: https://www.worldgastroenterology.org/
UserFiles/file/guidelines/probiotics-and-prebiotics-portuguese-2017.pdf
26. Laudadio I, Fulci V, Palone F, Stronati L, Cucchiara S, Carissimi C. Quantitative assessment of shotgun metagenomics and 16S rDNA amplicon sequencing in the study of human gut microbiome.
OMICS. 2018;22(4):248-254.
200
CAPÍTULO 6