Revisão Sistemática e metanálise: eficácia e segurança da terapia anti-TNF

A revisão sistemática foi conduzida seguindo as recomendações da Colaboração Cochrane e relatada de acordo com as orientações do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) (GREEN et al., 2011; LIBERATI et al., 2009).

I. Critérios de elegibilidade

Foram incluídos ensaios clínicos randomizados (ECR) em pacientes adultos com diagnóstico de espondilite anquilosante segundo os critérios de Nova Iorque modificados e doença ativa (VAN DER LINDEN; VALKENBURG; CATS, 1984). Foram considerados estudos nos idiomas português, inglês e espanhol, comparando infliximabe, etanercepte, adalimumabe, golimumabe e certolizumabe pegol2 _{isolados ou combinados}

com outros medicamentos versus grupo controle.

II. Busca de estudos

A busca dos artigos foi conduzida nas bases de dados EMBASE, MEDLINE, Cochrane Controlled Trials Register e LILACS (setembro/2012). Foram utilizadas combinações de termos referentes à doença, às intervenções e ao tipo de estudo, de acordo com a base eletrônica. Na MEDLINE foram usados os termos MESH (Medical Subject Headings) e busca sensível para ensaios clínicos. As estratégias completas de busca estão disponíveis no Apêndice B. Foi realizada busca manual nas referências dos estudos recuperados e de revisões sistemáticas.

Foi realizada busca de estudos na literatura cinzenta: resumos dos congressos do American College of Rheumatology (2010 e 2011) e da European League Against Rheumatism (2010, 2011 e 2012); ensaios clínicos registrados no ClinicalTrials.gov, Pharmaceutical Industry Clinical Trials database, Center Watch Clinical Trials Listing Service, Community Research & Development Information Service, International Clinical Trials Registry Platform Search Portal, European Union Clinical Trials Register

2 _{O certolizumabe pegol foi incluído revisão sistemática como sugestão do editor da revista que publicou} o artigo referente a esse estudo.

e Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos; teses e dissertações arquivadas na Biblioteca Digital Brasileira de Teses e Dissertações, Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP e ProQuest Dissertation & Theses Database.

III. Seleção de estudos e coleta de dados

A seleção dos estudos recuperados nas buscas foi realizada em três etapas por dois revisores independentes – análise de títulos, resumos e textos completos. Os resultados discordantes foram resolvidos por um terceiro revisor. A coleta de dados foi conduzida por dois pesquisadores independentes e utilizou-se um formulário padronizado contendo informações sobre características do desenho do estudo e da população, duração da doença, uso prévio ou concomitante de MMCD, AINE e corticosteróides, intervenções e desfechos. Quando necessário, os autores foram contactados para fornecimento de informações adicionais.

O principal desfecho foi a resposta ASAS 20 e os desfechos secundários foram resposta ASAS 40 e resposta ASAS 5/6. Outros desfechos secundários foram remissão parcial segundo critérios ASAS, escala BASDAI, resposta BASDAI 50 (50% de melhora na escala), escala BASFI, escala BASMI, perda de acompanhamento e segurança.

IV. Qualidade metodológica e risco de viés

A avaliação da qualidade metodológica e do risco de viés foi realizada de maneira independente por dois revisores e as discordâncias foram resolvidas por consenso. A qualidade metodológica foi verificada pela escala de Jadad modificada, na qual o estudo é pontuado de 0 a 6, sendo 6 a nota dada aos ensaios de melhor qualidade. A avaliação do risco de viés seguiu as recomendações da Colaboração Cochrane em que cada critério é classificado em baixo, alto ou risco incerto de viés (quando as informações contidas no relato são insuficientes para classificar como alto ou baixo risco). Esses dois instrumentos avaliam aspectos metodológicos, como randomização, mascaramento e perda de acompanhamento (WOODROFFE et al., 2005; HIGGINS; ALTMAN; STERNE, 2011). As concordâncias inter-examinadores foram substanciais, kappa=0,73 (DP = 0,70) e kappa=0,77 (DP = 0,75) para escala de Jadad modificada e risco de viés, respectivamente (LANDIS; KOCH, 1977).

V. Metanálise

A metanálise foi conduzida no software Review Manager® 5.1. Para desfechos contínuos foi utilizada a diferença da média e para dados dicotômicos o risco relativo, ambos com intervalo de confiança de 95% (IC 95%).

Os motivos de uma possível heterogeneidade clínica foram analisados de acordo com diferenças na qualidade metodológica, características de participantes e de intervenção. Por isso, foi assumido o pressuposto de que a heterogeneidade clínica estava presente entre os estudos incluídos por causa das diferenças relacionadas ao tipo de anti-TNF, duração da doença, medicamentos permitidos durante o estudo e escores de qualidade. Dessa forma, o modelo de efeitos aleatórios foi escolhido para a análise por produzir uma estimativa mais conservadora dos resultados. Foi considerada a existência de heterogeneidade estatística se o teste qui quadrado apresentasse p<0,10 e/ou estatística I2 maior que 40%. Em casos positivos, os potenciais fatores que influenciaram a heterogeneidade foram investigados (DEEKS; HIGGINS; ALTMAN, 2011).

Foram realizadas metanálises por tempo de seguimento, até 12/14 semanas e até 24/30 semanas, e com subgrupos para cada anti-TNF. Análise de sensibilidade foi conduzida para verificar a influência dos seguintes aspectos nos resultados: conflitos de interesse, escore Jadad modificado menor que 5, alto risco ou risco incerto de viés quanto a geração aleatória da sequência de alocação e sigilo da alocação, tempo de duração da doença, uso concomitante de outros medicamentos e pacientes com falha de tratamento a AINE. A existência do viés de publicação das metanálises foi verificada pelo gráfico de funil.

VI. Qualidade da evidência

A qualidade da evidência produzida pela revisão sistemática foi verificada por meio do sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) para o desfecho primário (considerando os estudos incluídos na metanálise), em que se avalia o risco de viés dos estudos incluídos, a precisão e consistência dos resultados, a presença de evidência indireta e de viés de publicação (GUYATT et al., 2008a, 2008b).