As figuras 7, 8 e 9 apresentam os gráficos de superfície de resposta para cada um dos Tetronics® avaliados, onde a influência das concentrações dos polímeros e da
LAP na solubilidade da BLPC foi evidenciada.
Figura 7 Superfície de resposta para a variação da solubilidade da BLPC em função das concentrações de T1304 e LAP.
Fonte: Autoria própria
Para o T1304, os maiores valores de solubilidade foram observados por volta de 1,5% de LAP e entre 16% a 22% de polímero.
Figura 8 Superfície de resposta para a variação da solubilidade da BLPC em função das concentrações de T904 e LAP.
Fonte: Autoria própria
No caso do T904, a LAP influenciou de maneira proporcional a solubilidade e não com um pico na concentração de 1,5%, sendo observados os maiores valores de solubilidade entre 3% e 3,5% quando adicionados com 20% de polímero. Também se observou que os valores máximos de solubilidade obtidos ocorreram por volta de 1 mg.mL-1, inferior ao valor aproximado de 1,6 mg.mL-1 observado com o T1304.
Com o T90R4 foi observado que os maiores valores de solubilidade ocorreram na faixa de concentração de 2% a 2,5% de LAP e ficaram estáveis a partir de 10% de polímero, mostrando que a partir dessas concentrações não há mais um aumento da solubilidade, o que indica uma provável solubilidade máxima nessa dispersão coloidal. Com base nesses resultados, a maior solubilidade foi obtida com o T1304 a 20% e LAP a 1,5%.
Figura 9 Superfície de resposta para a variação da solubilidade da BLPC em função das concentrações de T90R4 e LAP.
Fonte: Autoria própria
Para todos os polímeros em todas as superfícies de resposta foram obtidas boas correlações de ajuste (R2) como visto na tabela 2, indicando que o modelo
estatístico se adapta bem aos sistemas híbridos de argila e polímero. Para cada gráfico foram obtidas as equações quadráticas (tabela 2) onde x é a concentração de cada Tetronic® e y, a concentração de LAP.
Os valores preditos foram próximos dos valores observados, apesar de que quando não há a adição da LAP, há uma queda significativa na relação, levando a crer que a argila tem uma maior influência no aumento da solubilidade do que o polímero, levando a uma baixa eficiência do modelo quando predisse os sistemas sem a mesma.
Tabela 2 Equações quadráticas que descrevem as superfícies de resposta da solubilidade da BLPC em função das concentrações de Tetronic e LAP a partir dos dados experimentais e respectivo fator
de correlação R2 Tetronic® R2 EQUAÇÃO T1304 0,9274 Solubilidade BLPC = 0,0026 + 0,0237x + 0,0016x2 + 0,4813y - 0,1272y2 - 0,0057x.y T904 0,9776 Solubilidade BLPC = 0,1026 + 0,0012x 2 - 0,0008y + 0,0157y2 + 0,0014x.y T90R4 0,9450 Solubilidade BLPC = 0,020 + 0,0189x - 0,0002x 2 + 0,3241y - 0,0570y2 - 0,0047x.y
x = concentração de Tetronic®, y = concentração de LAP.
Fonte: Autoria própria
Tabela 3 Comparação entre os valores preditos pelas superfícies de respostas obtidas para a solubilidade da BLPC e os valores aleatórios analisados em laboratório.
% T1304 %LAP PREDITO (mg.mL-1) OBSERVADO (mg.mL-1) PREDITO/OBSERVADO (%) 8 0,00 0,2960 0,46183 64,08 12 0,00 0,5205 0,72962 71,34 18 1,50 1,2361 1,09023 113,38 20 1,00 1,3652 1,39724 97,71 20 2,00 1,3507 1,27845 105,64
Fonte: Autoria própria
As figuras 10, 11 e 12 se referem ao aumento da solubilidade proporcionada pela adição da BLPC aos sistemas híbridos e à LAP sem os polímeros.
Figura 10 Solubilidade da BLPC nos sistemas contendo LAP a 1,5% e 3,0% e nos sistemas à base de T1304 com e sem a presença de LAP. * significa diferença estatística de p<0,05
LAP 1% 5% 10% 15% 20%
*a significa que essa formulação teve diferença p<0,05 com a formulação sem LAP, *b significa que essa formulação teve diferença p<0,05 com a formulação híbrida com LAP a 1,5% e *c significa que
essa formulação teve diferença p<0,05 com a formulação híbrida com LAP a 3%. Fonte: Autoria própria
Figura 11 Solubilidade da BLPC nos sistemas contendo LAP a 1,5% e 3,0% e nos sistemas à base de T904 com e sem a presença de LAP. * significa diferença estatística de p<0,05
*a significa que essa formulação teve diferença p<0,05 com a formulação sem LAP, *b significa que essa formulação teve diferença p<0,05 com a formulação híbrida com LAP a 1,5% e *c significa que
essa formulação teve diferença p<0,05 com a formulação híbrida com LAP a 3%. Fonte: Autoria própria
Figura 12 Solubilidade da BLPC nos sistemas contendo LAP a 1,5% e 3,0% e nos sistemas à base de T90R4 com e sem a presença de LAP. * significa diferença estatística de p<0,05
0.000 0.002 0.004 0.006
ÁGUA
*a significa que essa formulação teve diferença p<0,05 com a formulação sem LAP, *b significa que essa formulação teve diferença p<0,05 com a formulação híbrida com LAP a 1,5% e *c significa que
essa formulação teve diferença p<0,05 com a formulação híbrida com LAP a 3%.
Fonte: Autoria própria
Nas figuras 10, 11 e 12 vemos que a solubilidade da BLPC foi bastante aumentada em relação à aquosa, sendo que os menores valores obtidos com o T904 1% + LAP 1,5% (figura 11) e T90R4 1% (figura 12), de aproximadamente 0,07 mg.mL- 1 já representam um aumento de 1,8 vezes na solubilidade. Para o T1304, na
concentração de 1%, a solubilidade de BLPC foi de 0,11 mg.mL-1 (figura 10), que
representa um aumento de 3,9 vezes da solubilidade na presença dos polímeros, esse aumento se dá principalmente quando combinado com a LAP, onde temos o aumento máximo nos sistemas híbridos com o T1304 na concentração de 20% e LAP 1,5%, sendo a solubilidade de 1,6 mg.mL-1 (figura 10), 42 vezes maior que a aquosa. São
valores abaixo dos encontrados por (Nasongkla et al., 2003), que foi 400 vezes maior e por (Ma et al., 2015), que foi 186 vezes maior, mas os sistemas com Tetronic® e LAP
tem a vantagem da liberação modificada e baixa citotoxicidade (Lilletvedt et al., 2011) O T904 e o T90R4 apresentaram solubilidades semelhantes quando não estavam na presença da argila, principalmente em baixas concentrações.
Já entre o T1304 e o T904 as diferenças estruturais levaram à maior eficiência do primeiro, que possui um tamanho maior e mais unidades PO, mesmo que o EHL de ambos seja similar, a capacidade do T1304 de incorporar mais fármaco vem justamente de ter um núcleo hidrofóbico maior, além de ser mais hidratado devido à maior quantidade de unidades EO, o que não permite a adesão das moléculas de BLPC na superfície da corona micelar (Úriz et al., 2018).
Nas figuras 10, 11 e 12, quando comparamos as solubilidades dos sistemas híbridos com os que possuem somente a LAP, vemos que neste último a solubilidade é maior mostrando que a LAP sozinha tem um grande efeito na solubilidade da BLPC, principalmente quando colocada a 1,5%, o que leva a crer que a solubilidade em LAP não é proporcional à sua concentração. É provável que isto ocorra devido ao fato que na maior concentração, a argila absorva mais água, deixando um espaço menor para a entrada da BLPC.