PPs (cm) 0,212±0,029 0,214±0,013 0,300±0,024 0,315±0,032
ERP (cm) 0,654±0,088 0,733±0,038* 0,629±0,135 0,721±0,155
MVE (g) 0,725±0,039 0,750±0,041 1,000±0,074 1,050±0,144
AE/AO 1,075±0,108 1,074±0,129 0,960±0,112 1,049±0,154
Dias pós-
natal 30 dias 150 dias
Grupos Controle n=12 Sobrepeso n=11 Controle n=10 Sobrepeso n=9 FEVE (%) 95,18±1,85 93,96±3,87 93,81±4,46 94,91±3,52 FAC (%) 65,88±4,13 64,04±6,19 65,12±7,19 66,12±9,23 TDM (ms) 62,50±7,15 67,75±8,07 87,92±8,31 90,00±4,63
40 As figuras 9 e 10 não evidenciam alterações no desempenho dos filhotes machos e fêmeas, respectivamente, no teste de esforço em decorrência da redução do tamanho da ninhada. Não foram observadas diferenças quanto a distância percorrida, duração do teste e velocidade máxima desenvolvida entre os grupos Sobrenutrição jovens e adultos em relação aos seus Controles.
41 Figura 9. (a) Duração do teste; (b) distância percorrida e (c) velocidade máxima desenvolvida por
filhotes machos pós desmame em teste ergométrico de esforço máximo. Os dados foram apresentados como média ± desvio padrão, analisados através de teste t de Student e as diferenças consideradas estatisticamente significativas se p<0,05.
Figura 10. (a) Duração do teste; (b) distância percorrida e (c) velocidade máxima desenvolvida por
filhotes fêmeas pós desmame em teste ergométrico de esforço máximo. Os dados foram apresentados como média ± desvio padrão, analisados através de teste t de Student e as diferenças consideradas estatisticamente significativas se p<0,05
42 5. DISCUSSÃO
Neste trabalho comprovamos a hipótese de que a redução do tamanho da ninhada, com o consequente desenvolvimento de sobrepeso durante a lactação, promove alterações distintas na saúde cardiovascular de ratos Wistar machos e fêmeas, um achado relevante para a medicina específica de gênero, uma área negligenciada.
O consumo alimentar das mães cuja a ninhada foi reduzida se mostrou inferior ao respectivo controle em alguns momentos da lactação, dado que se encontra de acordo a literatura (Carvalho et al., 2016), embora a massa corporal tenha sido similar entre os grupos. Este fato pode ser explicado por uma menor demanda energética no período, já que o tamanho da prole pode ser um aspecto decisivo no gasto calórico (Cancian, 2014; Król et al., 2011).
Estudos apontam que o tamanho da prole influencia a produção e a composição do leite de modo a manter o crescimento típico do filhote (Plagemann et
al., 1998; Paul et al., 2010). Entretanto, a redução no tamanho da ninhada se mostra
um modelo experimental válido para o estudo da sobrenutrição precoce, que leva a alterações em curto e longo prazo da massa corporal, das projeções hipotalâmicas de controle alimentar, bem como de aspectos metabólicos e bioquímicos (Plagemann et al., 1999; Sivanandam et al., 2006; Habbout et al., 2013). Muitos estudos experimentais reduzem o número de filhotes machos a 3 ou 4 por mãe (Plagemann et al., 1998; Moreira et al., 2009). Essa redução é associada à maior disponibilidade do leite materno para cada filhote remanescente (Cunha et al., 2009; Vieira et al., 2015). No presente estudo vimos que a redução do tamanho da prole determinou uma maior massa corporal nos animais, tanto machos como fêmeas, durante a lactação, estando de acordo com a literatura (Faust et al., 1980; Plagemman et al., 1992; Heidel et al. 1999, Dawidova e Plagemann, 2000; Thole et
al., 2012; Fischer, 2014), provavelmente em função da maior oferta de leite aos
filhotes, validando o modelo de sobrepeso neonatal.
De acordo com a literatura, os primeiros 14 dias de vida pós-natal do rato abrangem uma fase importante para o seu desenvolvimento cerebral e o mesmo parece não ter controle da ingesta de leite neste período (McMillen et al., 2005;
43 Castro, 2006). Dessa forma, os filhotes consomem o máximo de leite que o trato gastrointestinal pode suportar, visto que o centro hipotalâmico responsável pelo controle da ingesta e saciedade ainda não se encontra totalmente estruturado, o que favorece o aumento da massa corporal (Pozzo Miller e Aoki, 1992; Rinaldi et al., 2012).
Em adição é importante salientar que não só a quantidade como o teor energético, de lipídeos, proteínas e carboidratos do leite materno são importantes para a nutrição da prole. Dentre os principais lipídeos presentes neste fluido temos o triglicerídeo (Assumpção et al., 2004), que é encontrado em níveis aumentados aos 10 e 21 dias de lactação no leite de mães cuja a ninhada foi reduzida. Assim a má nutrição também pode ser induzida pela hipertrigliceridemia no leite materno (Cunha
et al., 2009), podendo o sobrepeso derivar do maior teor energético do leite
(Nogueira Neto, 2008).
Estudos discutem a relação entre as modificações do estado nutricional em períodos críticos do desenvolvimento e respostas adaptativas associadas a alteração de estruturas e mecanismos referentes ao controle alimentar (Langley- Evans et al., 2005; Davidowa e Plagemann, 2007). No presente trabalho filhotes oriundos de ninhada reduzida apresentaram menor consumo alimentar apenas no período imediato pós desmame. Com base nos achados de Castro et al (2014) e Nery et al (2011) esta hipofagia em relação ao controle seria de fato esperada nos animais jovens, mas não adultos. Em adição, não foram observadas diferenças entre os grupos em nenhuma das idades avaliadas quanto a massa corporal e o comprimento naso-anal. Embora as fêmeas do grupo sobrepeso tenham apresentado menor variação ponderal que seu respectivo controle entre os dias pós- natais 21 e 30, não foram observadas diferenças entre os grupos quanto ao coeficiente de eficácia alimentar. Esses dados em conjunto sugerem a ocorrência de m “ a h-d w g w h” “ ed da e idade de ga h de es ” m discutido por Nery et al. (2011) em seu estudo com machos. O impacto do sobrepeso perinatal na massa corporal em longo prazo é controverso, porém nossos dados estão de acordo com inúmeros outros trabalhos que avaliaram machos em modelo semelhante (Wurtman e Miller, 1976; Hausberger e Volz, 1984; Lambert e Koeslag, 1992; Bassett e Craig, 1988; Velkoska et al., 2005).
44 Embora não tenha sido visto diferença entre os grupos no que tange ao índice de massa corporal, os machos oriundos de ninhada reduzida apresentaram maior circunferência abdominal, normalizada ou não pela circunferência torácica, quando comparados aos seus respectivos controles na vida adulta. Alguns autores têm usado a circunferência abdominal como marcador de adiposidade e risco cardiovascular em ratos também (Novelli et al., 2007; Abdul Majeed et al., 2017). De acordo com a literatura, o aumento de deposição de gordura na região abdominal, como sugerido para os machos sobrenutridos durante a lactação do presente trabalho, é relacionado a estados patológicos e maior risco de doenças cardiovasculares, por exemplo aterosclerose e infarto agudo do miocárdio (Wajchenberg, 2000; Moura e Monteiro, 2010). De acordo com a literatura, a circunferência abdominal constitui um importante indicador antropométrico, evidenciando associação significativa com a Hipertensão Arterial Sistêmica em humanos (Radovanovic et al., 2014). E, aparentemente, o sobrepeso durante a lactação também favoreceu uma maior pressão sistólica nestes animais, não somente na idade adulta, em acordo com outros estudos com machos (Plagemman
et al., 1999; Boubred et al., 2009; Kappeler et al., 2009; Habbout et al., 2012; Yim et al., 2012), porém de modo distinto ao aqui observado para as fêmeas.
A maior pressão arterial, observada nestes animais machos, é considerada um importante fator de risco cardiovascular, sendo associada não somente ao infarto do miocárdio como ao acidente vascular cerebral e a insuficiência cardíaca, como a doença renal crônica. A sobrecarga de pressão e/ou de volume favorece o remodelamento estrutural do ventrículo esquerdo, que constitui uma alteração central na patogênese da disfunção cardíaca, estando associada à mecânica ventricular. Em adição, pacientes com aumento da pressão arterial sistólica são predispostos à disfunção diastólica por conta do aumento do estresse da parede ventrículo esquerdo, onde o remodelamento concêntrico e a hipertrofia associada a rigidez aumentada da câmara constituem características importantes. Entretanto, em outros casos como pós infarto do miocárdio, o remodelamento excêntrico do ventrículo esquerdo pode estar presente, favorecendo o desenvolvimento de disfunção sistólica. É sugerido que, com o avanço da insuficiência cardíaca, o remodelamento concêntrico do ventrículo esquerdo possa, eventualmente, levar à dilatação desta câmara cardíaca e à disfunção sistólica. Porém, o conceito
45 convencional de hipertensão associada ao remodelamento do ventrículo esquerdo tem sido contestado (Zile et al., 2001; Zile, Baicu e Gaasch, 2004; Drazner, 2011; Gaash e Zile, 2011; Konstam et al., 2011; Grossman e Paulus, 2013; Nadruz, 2015).
A avaliação da estrutura do ventrículo esquerdo através da ecocardiografia aponta a ocorrência de hipertrofia miocárdica nos machos em função do sobrepeso neonatal (Nagueh et al., 2009). A sobrecarga mecânica imposta ao ventrículo esquerdo na hipertensão determina uma adequação, resultando no aumento da massa do ventrículo esquerdo (Bristow, 1999). De acordo com a Lei de Laplace, um aumento persistente da pós carga ventricular, gera como consequência expansão da massa mitocondrial, multiplicação em paralelo do número de miofribrilas com consequente aumento da espessura individual dos miócitos (Swynghedauw, 1999).
A hipertrofia ventricular esquerda é uma alteração cardíaca associada a várias patologias, porém também é observada em quem pratica algumas modalidades de exercício físico. Então, embora a hipertrofia seja considerada um mecanismo adaptativo normal frente à sobrecarga pressórica ou volumétrica, há uma linha tênue entre a hipertrofia compensatória, adaptativa e reversível e hipertrofia patológica, onde o dano miocárdico é permanente (Lima, 1998; Lang et al., 2005). E, apesar das alterações estruturais, os ensaios ecocardiográficos não apontam disfunção sistólica nem diastólica em paralelo nos machos oriundos de ninhada reduzida, assim como também não foi observada para as fêmeas. Deste modo, a ausência de prejuízo funcional explica o desempenho similar entre os grupos no teste ergométrico de esforço máximo, excluindo o comprometimento da capacidade cardiorrespiratória.
A intolerância ao exercício é o principal sintoma da insuficiência cardíaca diastólica crônica. Faz parte da definição de insuficiência cardíaca e está intimamente ligada à sua fisiopatologia. Além disso, afeta o diagnóstico e o prognóstico da doença. De acordo com a literatura, em humanos o teste de exercício cardiopulmonar em esteira ergométrica permite avaliações precisas, confiáveis e reprodutíveis da tolerância ao exercício, podendo render múltiplos desfechos importantes (Kitzman e Groban, 2008). Marques et al., (2015a) aplicaram o teste ergométrico de esforço máximo para avaliar a capacidade cardiorrespiratória em ratos também (Marques et al., 2015b). A literatura fornece uma relação linear entre a
46 velocidade máxima de corrida dos ratos e sua taxa de consumo de oxigênio (Rodrigues et al., 2007).
De acordo com a literatura, a sobrenutrição precoce favorece a hipertrofia cardíaca, que é resultado de diversos estímulos, não só biomecânicos como neuro- humorais (Grandmam e Alfayoumi, 2006). Pereira et al. (2006) observaram que ratos sobrenutridos durante a lactação apresentam uma maior sensibilidade cardíaca à insulina e a leptina, resultando na melhoria da captação de glicose e do aumento da oferta de energia, e que também podem induzir um efeito hipertrófico.
A maior espessura do septo em diástole desacompanhada do espessamento da parede posterior é um achado sugestivo de hipertrofia septal assimétrica. A ausência de disfunção diastólica favorece a inferência de hipertrofia fisiológica (Hoss, Petterson e Scherer, 1998). Porém, a maior espessura relativa da parede associada a diâmetro interno normal da cavidade do ventrículo esquerdo é sugestiva de remodelamento concêntrico que pode levar futuramente à prejuízos funcionais (Cohn et al., 2000; Lang et al., 2005).
É descrito que ratos do sexo feminino alcançam a maturidade sexual por volta do dia pós-natal 30 (Leibowitz et al., 2009) e a senescência reprodutiva entre 15 e 20 meses de idade (Sengupta, 2013). Então sugere-se neste trabalho que a ausência de elevação da pressão arterial e da circunferência abdominal determinada pelo sobrepeso durante a lactação nas fêmeas, bem como a involução do quadro de hipertrofia entre o 30º e o 150º dia pós-natal e a preservação da função sistólica e diastólica, seja devida ao efeito cardioprotetor do estrogênio observado em idade reprodutiva (Gorodeski, 1994; Kuller et al., 1994; Machi et al., 2016; Braz et al., 2017). Menores concentrações plasmáticas deste hormônio resultantes da transição para a menopausa têm sido relacionados a efeitos adversos sobre a obesidade e distribuição de gordura, perfil lipídico plasmático (Gorodeski, 1994) e pressão arterial (Hernandez et al., 2000).
47 6. LIMITAÇÕES DO ESTUDO
Neste estudo não foram realizadas as análises:
Dosagem dos níveis de triglicerídeos, leptina e insulina no leite das lactantes, para confirmar os achados da literatura e avaliar se há alteração no leite materno frente a redução da sua ninhada;
Histopatológicas para confirmar os achados estruturais decorrentes dos ensaios ecocardiográficos e avaliar um possível estado de fibrose;
Dosagem dos níveis séricos de hormônios sexuais na prole para confirmação da ação cardioprotedora do estrogênio, bem como do perfil lipídico, óxido nítrico e glicemia.
48 7. CONCLUSÃO
A redução do tamanho da ninhada como modelo experimental de indução de sobrenutrição durante a lactação determinou uma maior massa corporal nos filhotes. No entanto, parâmetros corporais avaliados pós-desmame sugerem a ocorrência de um possível retardo do crescimento mediante menor consumo alimentar. Os machos, por sua vez, apresentaram maior pressão arterial sistólica dissociada de disfunção cardiaca, porém acompanhada na vida adulta de alterações estruturais sugestivas de remodelamento concêntrico do coração, bem como uma maior adiposidade. Já as fêmeas jovens parecem desenvolver hipertrofia cardíaca, que deixa de ser observada na vida adulta, quando apresentaram menor pressão arterial.
Os dados então apontam que o risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares em machos é aumentado na vida adulta pelo sobrepeso durante a lactação, o que talvez possa ser explicado pela ausência do efeito cardioprotetor do estrogênio proposto para as fêmeas do presente estudo após a maturidade e antes da senescência sexual.
49 8. REFERÊNCIAS
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