Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
31a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Avanços na Síntese Formal do Ácido (+)-Nefrosterânico a Partir do D- (+)-Manitol
Cleber Bomfim Barreto Junior (PG)*1, Vera Lúcia Patrocinio Pereira (PQ) 1
1Núcleo de Pesquisa de Produtos Naturais – NPPN/CCS/UFRJ, Cidade Universitária, 21941-590, Rio de Janeiro.
*cleber.barreto@oi.com.br
Palavras Chave: Ácido nefrosterânico, Adição de Michael, Reação de Nef, Síntese Diastereosseletiva Não Racêmica.
Introdução
Os ácidos paracônicos pertencem a uma família de γ-butirolactonas trissubstituídas quirais que apresentam um grupo ácido carboxílico na posição β.
Estes são isolados de várias espécies de musgos, liquens e fungos e apresentam atividades biológicas importantes, tais como antitumoral, antibiótica, antifúngica.1,2 Dentre essa classe de substâncias, o ácido paracônico (+)- nefrosterânico (1) tem sido isolado de várias espécies de musgos e liquens, além de filtrados de culturas de Penicilium sp.
Devido a importantes aplicações farmacológicas destas classe e dentro de nossa linha de pesquisa, que objetiva a síntese estereosseletiva de substâncias bioativas via metodologia chiron approach, propomos a síntese do ácido (+)- nefrosterânico (1) a partir do D-(+)-manitol.
Resultados e Discussão
O esquema 1 mostra a síntese do intermediário
avançado 7 a partir do D-(+)-manitol (2).
Esquema 1 - Rota sintética para a síntese do ácido (+)- nefrosterânico (1)
A síntese de 3 foi realizada em 5 etapas com rendimento global de 20%.
Com 3 em mãos, imaginamos realizar o alongamento da cadeia carbônica em C5 de 3 através da reação de Wittig. Várias tentativas de tosilação foram realizados porém, sem sucesso. Imaginando que o grupo nitro pudesse estar interferindo na tosilação, então resolvemos oxidá-lo ao derivado de ácido carboxílico 4. Novamente não obtivemos o
produto desejado após várias metodologias da reação de Nef3 terem sido empregadas. Em vista das dificuldades encontradas, uma nova foi estudada
(esquema 2).
Esquema 2 - Rota sintética para obtenção do ácido nefrosterânico (1)
O 1-nitro-dodecano (8) foi adicionado ao enoato 7, gerando o aduto de Michael 9 em 80% de rendimento com moderada diastereosseletividade (sin:anti C2-C3 4:1), pela análise da constante de acoplamento de
3JH3,H4 e por noediff da lactona 12, obtida pela lactonização em meio ácido de 11.
Com o intermediário 9 em mãos, tentamos várias metodologias para a reação de Nef, e a que melhor se adequou foi utilizando NaNO2 em DMSO obtendo 65% de 10. A cetona 10 foi reduzida com NaBH4
gerando o álcool 11 em 86% de rendimento. A redução não foi estereosseletiva, gerando epímeros na posição 4 na proporção de 1:1.
No momento, estamos investigando formas de reduções estereosseletivas da cetona 10 utilizando agentes redutores como K-selectride entre outros.
Conclusões
A nova rota proposta, até o momento, apresentou boa exeqüibilidade e subseqüente lactonização seguida de descetalização e clivagem oxidativa com NaIO4 deverá produzir o ácido (+)-nefrosterânico (1).
Agradecimentos
CAPES e FAPERJ pelo suporte financeiro.
____________________
1. Jacobi, P. A.; Herradura, P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 8297.
2. Sibi, M. P.; Liu, P. R.; Ji, J. G.; Hajra, S.; Chen, J. X. J. Org.
Chem. 2002, 67, 1738.
3. Ballini, R.; Petrini, M. Tetrahedron 2004, 60, 1017.
(S) (S) (S) O
O
(CH2)1 0 O
HO CH3
1
HO OH
OH OH
OH OH
( R) ( S) O O
OH
2 3
O2N
Ne f 5 etap as
2 0% gl ob al
( S) ( S) O O
OH 4 H O
O
( R) ( S) O O
OTs 5 O2N
Tosi lação
1 ) Io daçã o 2 ) PP h3
( R) ( S) O O
PPh3 6 O2N
I H
O
8 + 1
NO2 10
(S) O
O ( E)
O O
DBU CH3CN
(80%)
( S) 3 O
O O
4 O NO2 10 7
8
10
N aN O2 D MSO (6 5°C)
(6 5%)
(S) 3
O
O O
4 O 1 0O
9 si n:an ti4 :1
( S)3 O
O O
4 O 10OH
11 4 isôme ros (4:4:1:1) N aBH4
Meta nol (86 %)
1 cis/tr ans-1 2
4 ( S) 3
O
OH O
NO2 1 0
Produto majoritário separado p or cromatog rafia
H H
J3 ,4= 7, 8 Hz (sin) HC l 10%
Metanol / t. a.
(93% )
