Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
31a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Híbridos moleculares oxipiridínicos candidatos a inibidores de acetilcolinesterase.
Caroline Lima de Oliveira1* (IC), Amanda Danuello1 (PG), Marcos Pivatto1 (PG), Marília Valli1 (IC), Nelilma Romeiro3 (PG), Cláudio Viegas Júnior2 (PQ), Carlos A. M. Fraga3 (PQ), Vanderlan da Silva Bolzani1 (PQ).
* lollima@hotmail.com
1Núcleo de Bioensaios, Biossíntese e Ecofisiologia de Produtos Naturais, Instituto de Química, Universidade Estadual Paulista, CP 355, 14801-970, Araraquara-SP, Brasil.
2Laboratório de Química Medicinal e Fitoquímica – LQMF, UNIFAL-MG
3Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas – LASSBio, FF-UFRJ
Palavras Chave: inib idores de acetilcolinesterase, D oença de Alzheimer, hibridação molecular
Introdução
O mal de Alzheimer (DA), considerada a doença do século, é uma doença neurodegenerativa progressiva manifestada pela diminuição da memória, dificuldade de raciocínio e alterações de comportamento.1 O tratamento da DA é sintomático e, mesmo com muito investimento das indústrias farmacêuticas na busca de protótipos novos, são pouquíssimos os medicamentos disponíveis no mercado para este fim.
Dentre estes, os inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE) são os alvos de maior interesse.2 Dando continuidade a pesquisa do NuBBE por novos protótipos inibidores de AChE, a hibridação molecular (HM) de tacrina (1) com (–)-3-O-acetil- espectalina (2) foi utilizada como ferramenta para o planejamento sintético de novos derivados. Nesta fase inicial, partindo-se da estrutura 3, por viabilidade sintética planejou-se o esqueleto molecular 4 e o isóstero oxigenado 5 (Figura 1).
N NH2
1: tacrina
N H O H3C
H3C
CH3 O
2: (-) -3-O-acetil -espectalina O
R = OCH2CO2CH2CH3 , Cl ou H
N O
H
N O
R
Hibridação Molecular
N N
H O
N X
H N
R
O CH3
O 3
4 5
9
X = S, O ou N (i soster ismo) R = XCH2CO2CH2CH3, Cl ou H
Figura 1. Hibridação entre 1 e 2.
Resultados e Discussão
O derivado oxipiridínico 7 foi obtido da reação de 2,6- dicloro-3-nitro-piridina (6) com glicolato de etila e
hidreto de sódio em THF à temperatura ambiente.3 A reação de redução de 7 com ferro metálico e cloreto de amônio em etanol/água sob refluxo4 e posterior ciclização in situ levou ao híbrido 8 (Figura 2).
N Cl
N O2
C l H3CH2CO2C H2C O N OCH2C O2CH2CH3 NO2
N O
HN
H3CH2C O2CH2CO
O Na H, HOCH2C O2C H2CH3
THF e TA
Fe0, NH4C l, Et OH/ H2O refl uxo
6 7
(70% )
8 (65% )
Figura 2. Metodologia sintética.
Os compostos sintetizados foram identificados pelos métodos espectroscópicos e avaliados quanto a potencial anticolinesterásico pelo método de Ellman demonstrando qualitativamente a atividade inibitória do composto 7. Estudos de docking molecular utilizando o programa FlexE e as estruturas cristalinas da AChE complexada com tacrina (1ACJ), donepezil (1EVE) e (–)-huperzina A (1VOT), mostraram que tanto o híbrido 8, quanto o intermediário 7 interagem no sítio ativo da enzima.
Conclusões
A obtenção do composto 8 planejado por HM e a confirmação da atividade inibitória de AChE demonstra a utilidade e versatilidade da técnica como ferramenta no planejamento racional de novos agentes bioativos, tornando-se interessante futuras avaliações biológicas in vitro e in vivo destas substâncias.
Agradecimentos
Os autores agradecem à CAPES, CNPq e FAPESP pelos auxílios financeiros e bolsas concedidas.
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1 www.alzheimermed.com.br
2 Bierer, L. M. et al. J. Neurochem . 1995, 64, 749.
3 Carvalho, A. S. et al. J. Heter. Chem. 1996, 33, 309.
4 Li, C. S. et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 489.
