Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
31a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
N
H N N O
W RO
W= 4-F, 4-Br, 4-Cl, 2-F, 2-Br, 2-Cl, H, 2,4-di-F, 4-OCH3, 4-OH, 4-NH2, 4-SO3H, 4-SO3CH3,CH3, 2-OH, 2,4-di-OH, 4-Ac
R= Ac, carbamoila
nova série de híbridos moleculares inibidores de acetilcolinesterase e antiinflamatórios
O N CH3
CH3 CH3
O N H3CH2C
H3CO
H3CO O
donepezil (2) N rivastigmina (3)
CH3
subunidade carbamoíla
hibridação molecular
N CH3
H H3C HO
N H N
W
LFQM19-27 novos compostos analgésicos
e antiinflamatórios hibridação molecular modificação estrutural estudos de SAR 8
subunidade N-benzil-piperidínica
subunidade arilidrazona
Síntese e Avaliação de Novos Híbridos acetilpiperidinil-acilidrazônicos:
Candidatos a Fármacos Simbióticos Anti-inflamatórios e Anticolinesterásicos
Miguel Divino da Rocha1* (PG), Maísa Rosa Castelli1 (IC), Carla Martins de Melo2 (IC), George Miguel Perbone Robuste Souza2 (IC), Fabiana Cardoso Vilela2 (PG), Alexandre Giusti-Paiva2 (PQ) e Cláudio Viegas Junior1(PQ)
*e-mail: miguelquimic@yahoo.com.br
1LFQM- Laboratório de Fitoquímica e Química Medicinal, Universidade Federal de Alfenas - UNIFAL-MG, Alfenas-MG
2Laboratório de Fisiologia, Universidade Federal de Alfenas - UNIFAL-MG, Alfenas-MG.
Palavras Chave: Doença de Alzheimer, anticolinesterásicos, anti-inflamatórios, donepezil, rivastigmina, química medicinal
Introdução
O desenvolvimento tecnológico vem repercutindo diretamente na qualidade de vida e no aumento da longevidade do ser humano, refletindo no aumento da incidência de doenças neurodegenerativas como a Doença de Alzheimer (DA). Esta doença representa um grande desafio sócio-econômico e científico1, devido a sua complexidade, gravidade e poucas alternativas terapêuticas. No Brasil, estima- se que 1,2 milhões de pessoas sofram de DA2, que é uma patologia crônica e progressiva, comprometendo irreversivelmente a qualidade de vida do paciente. Esta doença é caracterizada pela diminuição progressiva da memória e da capacidade cognitiva, morte de neurônios colinérgicos em muitas áreas do Sistema Nervoso Central (SNC) e dramática redução de neurotransmissores, sendo a acetilcolina o mais importante3. A busca por novas entidades químicas capazes de interferir no avanço da DA levou-nos ao desenho de uma nova série de híbridos moleculares da rivastigmina (1), do donepezil (2) e de acilidrazonas anti-inflamatórias (LFQM-19-27, Fig. 1), como novos candidatos inovadores a fármacos simbióticos, capazes de atuar inibindo a acetilcolinesterase (AChE) e como anti-inflamatórios no SNC.
Figura 1. Planejamento de uma nova série de híbridos moleculares simbióticos anticolinesterásicos e antiinflamatórios
Resultados e Discussão
A abordagem sintética para a preparação da família de moléculas-alvo 8 foi planejada a partir do 4- carboxi-benzaldeído (3), inicialmente convertido no éster metílico 4 correspondente, por reação com SOCl2/DMF, seguido da adição de MeOH4. Por uma reação de aminação redutiva entre 3-hidroxi- piperidina e 45, obteve-se o intermediário N-benzílico
5, convertido na hidrazida 6 por reação com NH2NH2
6. A reação de acoplamento entre 6 e uma série de aril-aldeídos funcionalizados, gerando uma série de acilidrazonas, subsequentemente convertidas nos acetatos LFQM-54 a 58 (Fig. 2). A avaliação preliminar destes compostos pelo ensaio de hiperalgesia induzida por formalina em camundongos revelou que LFQM-54-56 foram significativamente ativos na inibição do efeito inflamatório, sendo LFQM-54 e 55, os mais ativos.
CHO
O OH
1) SOCl2, DMF cat., refluxo 2) MeOH, 90%
CHO
O OCH3 ZnCl2, NaBH3CN,
t.a., 50%
N H
OH
3 4
N
O OCH3 OH
5
N
O NHNH2 OH
NH2NH2.H2O, EtOH 50%
6 OHC
W EtOH, H+ 80%
N
O HN OH
7 N
W Ac2O, 4-DMAP,
CH2Cl2 N
O HN OAc
LFQM-54-58
N W
Figura 2. Abordagem sintética para os compostos-alvo LFQM- 54-58.
Conclusões
Até o momento foram sintetizadas 5 novas substâncias de uma nova série de novos candidatos a fármacos simbióticos (LFQM-54 a 58), planejados para atuar na terapêutica da DA. A avaliação farmacológica preliminar revelou que 3 destas substâncias mostraram efeito anti-inflamatório, sendo LFQM-54 e 55 as mais ativas. A avaliação da atividade anticolinesterásica, bem como a síntese de outros compostos análogos está em andamento, visando estudos de relação estrutura atividade e seleção dos compostos mais promissores.
Agradecimentos
Os autores agradecem à CAPES, FAPEMIG, CNPQ e INCT-INOFAR pelo auxílio finaceiro e bolsas concedidas.
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1 Viegas Jr., C. et al. Química Nova, 2004, 27(4), 655-660.
2 Carta de Pernambuco. VI Congresso de Alzheimer, 2008.
3 Robbins. Patologia Estrutural e Funcional, 2006. 6ª ed. RJ:
Guanabara Koogan.
4 Lima, L. M. et al. Bioorg. Med. Chem 2002,10, 3067-3073.
5 Kim, S. et al. Journal of Oganic Chemistry, 1985, 50,1927-1932
6 Duarte, C. D. et al. Bioorg. Med. Chem., 2007,15, 2421-2433.
