Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
33a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Síntese de derivados aminoglicosídeos como potenciais protótipos na busca de um fármaco seguro para o tratamento da Doença de Ménière
Flávio R. Pinsetta1(PG)*, Miguel A. Hyppolito2 (PQ), Ivone Carvalho1(PQ) flaviopinsetta@ig.com.br 1-Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto-USP, Av. do Café S/N, 14040-903, Ribeirão Preto, SP.
2- Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto-USP, Av. dos Bandeirantes 3900,14049-900, Ribeirão Preto, SP, Brasil
Palavras Chave: Derivados aminoglicosídeos, doença de Ménière, glicosilação
Introdução
Os aminoglicosídeos são importantes antibióticos para o tratamento de muitas infecções bacterianas graves. A nefrotoxicidade e ototoxicidade são características desta classe. Sabe-se que a Doença de Ménière pode ser tratada através da destruição seletiva das células vestibulares da orelha, preservando-se as células cocleares. O estudo de relação estrutura-toxicidade dos resíduos de fragmentação de antibióticos aminoglicosídeos pode originar produtos simplificados, tais como 2-desoxi- estreptamina, estreptidina, neobiosaminida de metila, assim como seus respectivos derivados pseudo-dissacarídeos, contendo diferentes unidades monossacarídicas, como glicose, galactose e glicosamina, com atividade vestibular seletiva, dissociada da atividade coclear, mais seguros para o tratamento da Doença de Ménière.1,2 O objetivo do trabalho foi realizar a fragmentação química do antibiótico neomicina, para obtenção de 2-desoxi- estreptamina, base para síntese de seus derivados pseudo-dissacarídeos, os quais serão avaliados quanto sua cocleo e vestíbulo toxicidade.
Resultados e Discussão
A síntese do aceptor glicosídico (5) derivado de neomicina (1) foi realizada em quatro etapas com um rendimento global de 9,3%, envolvendo hidrólise ácida de sulfato de neomicina (1) para obtenção do aminociclitol bromidrato de 2-desoxi-estreptamina (2), seguido da conversão dos grupos amino a azido (3), peracetilação (4) e desacetilação enantiomericamente seletiva, utilzando-se lípase de Candida Antarctica (Figura 1).
Figura 1. Obtenção de aceptor glicosídico (5), derivado do antibiótico aminoglicosídeo sulfato de neomicina (1).
A obtenção de pseudos-dissacarídeos foi realizada pela reação de glicosilação do aceptor 5 com doadores de galactose (6) e glicose (7), também devidamente funcionalizados, contendo grupo tricloroacetimidato ligado ao carbono anomérico em posição α, e utilizando TMSOTf como promotor da reação de glicosilação. Os produtos 8 e 9 foram obtidos com rendimentos de 86 e 89%, respectivamente, relacionados apenas aos anômeros β (Figura 2). Os pseudos-dissacarídeos 8 e 9 foram desprotegidos pelo tratamento com metóxido de sódio, resultando nos produtos 10 e 11, os quais estão sendo testados em ensaios in vivo, em orelhas de camundongos, para avaliação da atividade vestibular e coclear.
O R' AcO
OAc O AcO
OAc N3 N3 OAc O
R' AcO
HO OAc
O CCl3 NH R
6 R= H; R'= OAc 7 R= OAc; R'= H
N3 HO AcO
OAc N3
5
+ TMSOTf
8 R= H; R'= OAc 9 R= OAc; R'= H R
O R' HO
OH OHO
OH N3 N3 OH
10 R= H; R'= OH 11 R= OH; R'= H MeONa R
MeOH
CH2Cl2
Figura 2. Pseudos-dissacarídeos 8-11, sintetizados a partir da reação de glicosilação do aceptor derivado azido-ciclitol (5) com doadores de galactose (6) e glicose (7), catalisada por TMSOTf.
Conclusões
Os melhores doadores glicosídicos empregados nas reações de glicosilação foram aqueles contendo grupo abandonador tricloroacetimidato (6 e 7). O aceptor azido-ciclitol 5 foi glicosilado na presença de TMSOTf e forneceu os pseudo-dissacarídeos 8-11, seletivamente ligados na posição anomérica β e em rendimentos elevados.
Agradecimentos
FAPESP ____________________1 Silva, J. G.; Hyppolito, M. A.; de Oliveira, J. A. A.; Corrado, A. P.;
Ito, I. Y.; Carvalho, I. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2007, 15, 3624.
2 Kotecha, B. Richardson, G. P. Hering Research, 1994, 73, n.2, 173.
HBr 48%
O
O OH HO
NH2 O O
OH H2N O NH2
HOHO H2N
O OH H2N HO H2N
NH3+Br- HO
HO OH -Br+H3N
N3 AcO AcO
OAc N3 1
2
N3 HO HO
OH N3 Tf2O, NaN3
CuSO4
Ac2O
Piridina N3
HO AcO
OAc N3
Candida antarctica lipase
3
4 5
