Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
34a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Síntese de derivados do ácido quínico esterificados com grupos cafeoíla ou galoíla, candidatos a inibidores da enzima HIV-integrase.
Carlos A. M. Rezende1* (IC), Celso O. R. Júnior1 (PG), Wiliam caneschi1 (IC), Mara R. C. Couri1 (PQ), Mauro V. Almeida1 (PQ)
1 Depto de Química, Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora- MG, Brasil
*guto_rezende2@hotmail.com Palavras Chave: ácido quínico, esterificação, HIV-integrase.
Introdução
Os ácidos cafeico 2 e gálico 3 e seus derivados são compostos fenólicos amplamente distribuídos no reino vegetal, que exibem diversas propriedades biológicas, dentre elas, anti-oxidante, anti-viral, anti- bacteriana, anti-fúngica e anti-inflamatória.1
Os ácidos cafeoilquínicos são formados pela esterificação do ácido quínico 1 com um ou mais equivalentes do ácido cafeico 2. As principais propriedades desses ácidos são a inibição da replicação do vírus HIV-1 em concentrações não tóxicas e a potente e seletiva inibição da enzima HIV integrase, uma enzima que participa diretamente do ciclo de replicação do vírus HIV.2 Outros derivados dos ácidos cafeico 2 e gálico 3 condensados com diferentes classes de substratos, especificamente carboidratos e ciclitois, também apresentam propriedades anti-HIV-integrase.3 Nesse trabalho é descrito a síntese de diesteres derivados dos ácidos cafeico ou gálico com ciclitois derivados do ácido quínico.
Resultados e Discussão
Os diois 4 e 5,4 derivados do ácido quínico 1, foram condensados com os cloretos de diacetilcafeoíla ou triacetilgaloíla em piridina, seguido da hidrólise ácida dos grupos acetila e cicloexilideno, conduzindo aos diesteres 10-13 (Esquema 1). Os compostos 16 e 17 foram obtidos pela benzilação dos diois 4 e 5, respectivamente, seguida pela clivagem do anel cicloexilideno com ácido trifluoroacético. Os compostos 16 e 17 foram condensados com os cloretos de diacetilcafeoíla ou tribenzilgaloíla em piridina, conduzindo aos compostos 18-21. Os compostos 18 e 19 foram tratados com paladio (0) em presença de metanol gerando os compostos 22 e 23, respectivamente, enquanto 20 e 21 sofreram hidrogenólise conduzindo aos compostos 24 e 25, respectivamente (Esquema 1).
O ácido quínico 1 foi transformado na -lactona 26 pela reação com cicloexanona em presença de Amberlite IR120. A -lactona 26 foi reduzida com hidreto de lítio e alumínio (LAH) conduzindo ao triol
27. As hidroxilas primárias e secundárias de 27 foram condensadas com os cloretos de diacetilcafeoíla ou triacetilgaloíla em piridina, seguida pela hidrólise ácida dos grupos acetila e cicloexilideno gerando os compostos 28 e 29 (Esquema 1). Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por RMN de 1H e 13C, infravermelho e D.
a: Ac2Caf-Cl ou Ac3Gal-Cl, pi, tolueno, 0°C-t.a.; b: HCl (1 mol.L-1), THF, t.a.; c: BnBr, n-Bu4NBr, CH2Cl2, NaOH 50% (m/v), t.a.; d: CF3COOH, H2O, CH2Cl2, refluxo; e: Ac2Caf-Cl ou Bn3Gal-Cl, pi, tolueno, 0°C-50°C; f: Pd/C (10%), MeOH, refluxo para 18 e 19; g: H2, Pd/C (10%), EtOAc, t.a. para 20 e 21; h: 1) cicloexanona, tolueno, DMF, refluxo por 50 h; 2) Amberlite IR 120, refluxo; i: LiAlH4, THF, t.a.
Esquema 1. Síntese dos compostos 10-13, 22-25 e 28-29.
Conclusões
Foram sintetizados 26 compostos, sendo 24 inéditos e 10 produtos finais. Os compostos finais foram enviados para testes anti-inflamatórios, anti-herpes, anti-oxidantes, anti-parasitario e anti-HIV.
Agradecimentos
UFJF, CNPq, FAPEMIG e CAPES ____________________
1Ximenes, V. F. et al.; J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 5355.
2 Sefkow, M.; Eur. J. Org. Chem. 2001, 1137.
3 King, P. J. et al.; J. Med. Chem. 1999, 42, 497.
4 Cléophax, J. et al.; Carbohydr. Res. 1980, 82, 283.
OH OH OH
OH COOH
4 etapas ref. 4
O O OH
R2 R1
OH OH R3
R2 R1
4 R1= OH; R2= H 5 R1= H; R2= OH
6 R1= R3= OAc2Caf; R2= H; 57%
7 R2= R3= OAc2Caf; R1= H; 56%
8 R1= R3= OAc3Gal; R2= H; 50%
9 R2= R3= OAc3Gal; R1= H;45%
1
O O R3
R2 R1
b
10 R1= R3= OCaf; R2= H; 70%
11 R2= R3= OCaf; R1= H; 55%
12 R1= R3= OGal; R2= H; 45%
13 R2= R3= OGal; R1= H; 50%
a
OH OH OBn
R2 R1
R3 R3 OBn
R2 R1
R3 R3 OH
R2 R1
16 R1=OBn, R2= H; 72%
17 R1=H, R2= OBn; 79%
18 R1=OBn, R2= H, R3= Ac2Caf; 71%
19 R1=H, R2= OBn, R3= Ac2Caf; 75%
20 R1=OBn, R2= H, R3= Bn3Gal; 70%
21 R1=H, R2= OBn, R3= Bn3Gal; 65%
e f para 18 e 19
g para 20 e 21
22 R1=OH, R2= H, R3= Caf; 60%
23 R1=H, R2= OH, R3=Caf; 60%
24 R1=OH, R2= H, R3= Gal; 93%
25 R1=H, R2= OH, R3=Gal; 95%
d
O O OBn
R2 R1
c
14 R1=OBn, R2= H; 90%
15 R1=H, R2= OBn; 53%
O O O
OH O
26 45%
O O OH
OH HO
27 90%
OH OH OR
OH RO
28 R= Caf; 58%
29 R= Gal; 54%
i a, b
h
OH HO
OH O
Ácido Cafeico 2
OH HO
OH O
Ácido Gálico 3
HO
OH OH OH
OH COOH
Ácido Quínico 1
