Sociedade Brasileira de Química (SBQ)
34a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Síntese do alcaloide indolizidínico (+)-Ipalbidina
Viviana da S. Prado(PG), Silvia G. Motti(IC), Daniel O. Pequeneza (IC) Antonio C. B. Burtoloso*(PQ) *antonio@iqsc.usp.br
Instituto de Química de São Carlos Universidade de São Paulo, Av. Trabalhador São Carlense 400, São Carlos, SP Palavras Chave: ipalbidina, alcaloide, Horner-Wadsworth-Emmons (HWE), Wittig, diazocetona, ilídeos.
Introdução
Alcaloides indolizidínicos apresentam diversas atividades biológicas e promovem, com sua síntese, o desenvolvimento de novas estratégias e métodos sintéticos. Por exemplo, o alcaloide (+)-ipalbidina 1 (Figura 1), isolado de sementes de Ipomoea alba L.
(dama-da-noite), possui propriedade analgésica, dentre outras atividades biológicas1. Neste trabalho, foram feitos estudos visando a síntese enantiosseletiva deste alcaloide. Nesta rota, duas são as etapas principais: 1) uma reação de olefinação a partir do N-Boc-L-prolinal2 e 2) uma reação de ciclização para a formação do esqueleto indolizidínico a partir de uma diazocetona3 ou de um ilídeo de enxofre4. O sucesso da metodologia proposta possibilita, além da síntese da (+)- ipalbidina, também a síntese de derivados fenantroindolizidínicos.
1 (+)-ipalbidina
N H
HO
N H
O N
O
Boc H N
H
O Boc
X X= N2(3) ou S 2 O
(4) 5
Figura 1. Análise retrossintética simplificada.
Resultados e Discussão
Os estudos visando a síntese da (+)-ipalbidina iniciaram-se com a preparação do aldeído 5 a partir da N-Boc-L-prolina, conforme o Esquema 1.
Esquema 1. Preparação do Boc-(S)-prolinal 5.
Com o intuito de se preparar os intermediários- chave 3 e 4 (vide Figura 1), o aldeído 5 foi inicialmente convertido no ácido carboxílico 10 por duas rotas distintas. Estas rotas envolveram uma reação de olefinação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) e Wittig, seguido de hidrogenação das olefinas 9 e 12 formadas (Esquema 2). De posse de uma rota segura para a preparação de 10, este foi
convertido na diazocetona 3 e no ilídeo 4, em 32% e 74% de rendimento, respectivamente. No momento, estão sendo avaliadas as reações de ciclização e que levarão ao intermediário biciclo avançado 2. A reação deste biciclo na presença de um aril Grignard, seguido de desproteção e eliminação em apenas uma etapa, culminará na síntese total da (+)-ipalbidina (Esquema 2).
N
N
N O
Boc EtOP
O O
OH EtO
PPh3 O
O
OH Boc O
OEt Boc O
H
H
H
N OEt
Boc O H N
O OH Boc
5 8
9 10
11 12
13 a
b
c
d
H
e
N Boc O
H
N O Boc
H N2
SO N
O
H N
H
OH 3
4 1
N O
OH Boc 10
H
2 f
g
1.
MgBr
OBoc 2. H2SO4aq.
Esquema 2. a). n-BuLi, THF, -60°C-t.a., 3h; b) H2, Pd/C 10%, AcOEt, t.a, 48h. (70% em duas etapas);
c) DCM, t.a., durante a noite (95%); d) NiCl2, NaBH4, MeOH/THF, t.a., 24h (85%); e) NaOHaq. 10%, MeOH, t.a., 18h (94%). f) (i) Cl(C=O)OEt, TEA, THF, -10°C, 1h (ii) CH2N2, THF, t.a., durante a noite (32%
não otimizado); g) (i) CDI, THF, refluxo, 2h (ii) NaH, (CH3)3(S=O)I, DMSO, t.a., 2h (74%).
Conclusões
Foi possível a preparação dos intermediários-chave 3 e 4 em 3 ou 4 etapas a partir do Boc-prolinal 5. No momento está sendo realizada a conversão destes intermediários na (+)-ipalbidina, o que promoverá uma síntese total para este alcaloide em 5-6 etapas.
Agradecimentos
CNPq, IQSC, FAPESP ____________________
1 Niphakis, M. J.; Georg, G. I. J. Org. Chem, 2010, 75, 6019.
2 Grison, C.; Genève, S.; Halbin, E.; Coutrot, P. Tetrahedron. 2001, 57, 4903.
3Yang, H.; Jurkauskas, V.; et. al. Can. J. Chem. 2000, 78, 800.
4Baur, X.; Sander, I.; Van Kampen, V.. DMW, 2000, 125, 912.
N Boc O H N
H HO
Boc
Et3N, CH2Cl2,0°C SO3.Py, DMSO, 0°C
6h, 76%
7 5
N H O
Boc OH
NaBH4, BF3OEt2 AcOEt, -5-25°C, 3h 6 80%
