Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
31a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Síntese de Novos Inibidores de Acetilcolinesterase planejados por Hibridação Molecular
Helineide Cristina Campos1* (PG), Douglas Anthony Freire Spuri1 (IC), Márcia Paranho Veloso1(PQ) e Cláudio Viegas Junior1(PQ)
*e-mail: hcampos@oi.com.br
1LFQM- Laboratório de Fitoquímica e Química Medicinal, Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG, Alfenas-MG Palavras Chave: inibidores de AChE, Doença de Alzheimer, química medicinal, hibridação molecular
Introdução
A doença de Alzheimer (DA) é uma neuropatologia grave e sem cura, que representa a maior causa de demências em indivíduos acima dos 60 anos. O crescente avanço em campos como química, biologia, genética e medicina vem refletindo diretamente no aumento da expectativa média de vida, principalmente, em países desenvolvidos e em desenvolvimento, como o Brasil. Doenças neurodegenerativas associadas à longevidade como DA e doença de Parkinson representam um importante desafio sócio-econômico-científico a ser transposto, uma vez têm alto impacto social, levando indivíduos à perda gradativa de suas habilidades motoras básicas, de memória e capacidade cognitiva, tornando-os incapazes e dependentes de cuidados por longo tempo1,2. A busca por novas entidades químicas capazes de inibir a acetilcolinesterase (AChE), enzima chave na fisiopatologia da DA, levou- nos ao planejamento de uma série de carbamatos (3), com estrutura molecular inovadora, desenhados por hibridação molecular entre as estruturas da rivastigmina (1) e do donepezil (2, Figura 1), 2 dos 5 fármacos disponíveis para o tratamento da DA.
Resultados e Discussão
A síntese convergente dos compostos-alvo da série 3, foi planejada a partir do ácido 3-hidroxi-benzóico (4) e de uma série de aldeídos aromáticos funcionalizados (7). O ácido 4 comercial, foi utilizado como material de partida para a prepração do éster metílico (5), por reação com MeOH catalisada por H2SO4 concentrado. O éster 5 foi, então, convertido da hidrazida-chave 6, por reação com hidrato de hidrazina. Paralelamente, um aldeído aromático (7) foi submetido à reação de aminação redutiva com 4- hidroximetil-piperidina, em EtOH/NaBH3CN para fornecer o álcool intermediário 9, que foi sucessivamente oxidado ao aldeído piperidínico- chave 10 por reação com PCC/DMSO. Esta abordagem sintética foi utilizada para a obtenção do composto-modelo 11, por adição da hidrazida 6 ao aldeído 10. As etapas finais deste projeto envolverão a conversão de 11 e de outros análogos funcionalizados na subunidade N-metilenoaromática na série de carbamatos (3) e a
posterior avaliação farmacológica in vitro e in vivo.
Os dados farmacológicos deverão levar à dados importantes da relação estrutura-atividade nesta nova série de compostos híbridos, podendo levar à identificação de compostos inovadores capazes de inibir a AChE.
Figura 1. Planejamento da novos carbamatos híbridos inibidores de AChE (3) a partir da rivastigmina (1) e do donepezil (2).
Figura 2. Rota sintética para a série de compostos-alvo (3)
Conclusões
A rota sintética para a preparação de um dos compostos-alvo da série 3 foi otimizada, exigindo estudos com diversos agentes e condições oxidantes para a obtenção do aldeído 10 e da reação de aminação redutiva, onde os melhores resultados foram obtidos utilizando-se argila K-10 como suporte e forno de microondas. Estão em andamento a síntese de outras moléculas híbridas que compõe a série 3 e uma vez obtidas e caracterizadas serão avaliadas farmacologicamente.
Agradecimentos
Os autores agradecem à FAPEMIG, ao Ministério da Saúde, pelo auxílio financeiro e pelas bolsas concedidas. ____________________
1 Viegas Jr., C.; Bolzani, V. da S.; et al., Química Nova, 2004, 27(4), 655-660.
O
N H3CO
H3CO N CH3
CH3 O N
O CH3 H3CH2C
1 2 CH3
O N R2
R1 O
O N N
N X HIBRIDAÇ ÃO M OLECU LAR
H
W
v ariaç ão fu ncio nal b ioiso ster ismo de an el
estud os d e SAR Nova série de inibi dore s de a ce tilc ol ine ste ra se
3 es paçad or aci l-hid razô nico bio isote rism o
S AR
HO O
OHMeOH , H2SO4 refluxo 90-95%
HO O
OCH3N H2N H2.H2O HO O
NHNH2
X O
H W
N OH H
N aBH3C N , EtOHX W
N OH
P CC D MSO, 60% X
W N
H O
4 5
7 8
1 0
HO O
NH
X W N N R1NC O
R2R1NCOO O
N H
X W N N
3
11 compo sto 6, H+ 70%
6
9 70%
Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
25a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - SBQ 2
2 Viegas Jr., C.; Bolzani, V. S.; Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M.; Mini Rev. Med. Chem. 2005, 5(10), 915-926.
