Nesta fase podem estar presentes aumento da sarcopenia, redução da densidade mineral óssea, doenças cardiovasculares e diabetes tipo II (YASSIN et al., 2009; TRACZ et al., 2006; SAKUMA; . YAMAGUCHI, 2012). A combinação de obesidade e diabetes aumenta a incidência de concentrações subnormais de testosterona livre (DHINDSA et al., 2010), que podem ser revertidas após terapia de reposição hormonal com testosterona, através de uma possível diminuição da resistência periférica à insulina (NIGRO; CHRIST-CRAIN, 2012). A reposição de testosterona em homens idosos tem sido associada a um aumento significativo no risco de eventos prostáticos (CALOF et al., 2005; FERNÁNDEZ-BALSELLS et al., 2010).
A relação prejudicial entre a testosterona e a próstata tem persistido desde que Charles Huggins, Prêmio Nobel de Medicina em 1941, relatou através de evidências empíricas que “o câncer de próstata é responsivo aos hormônios”, criando um conceito de que a baixa testosterona é protetora contra o câncer (HUGGINS apud JANNINI et al al., 2011, p. 947). Contrariamente a este conceito, Shin et al., 2010) e Morgentaler (2011) concluíram que a terapia de reposição de testosterona e a normalização dos níveis séricos reduzem o risco de desenvolver câncer de próstata, especialmente câncer de próstata de alto risco, sem variar os níveis séricos de hormônios específicos da próstata. antígeno (PSA). Portanto, vários modelos animais têm sido propostos para indução, prevenção, proteção e detecção precoce do câncer de próstata utilizando testosterona (BOSLAND; PRINSEN, 1990; TAMANO et al., 1996;
Síntese da testosterona
Receptor androgênico
Tanto o andrógeno quanto o AR são necessários para o bom desenvolvimento sexual masculino durante a embriogênese e a puberdade (BROWN et al., 1989; COLVARD et al., 1989). Uma mutação no gene AR leva ao desenvolvimento da síndrome de insensibilidade androgênica, uma doença rara ligada ao X associada a diferentes fenótipos em indivíduos 46,XY (CORRÊA et al., 2005; MELO et al, 2005). .
Sítios de ação androgênica
A testosterona também atua promovendo a definição dos cabelos masculinos, a produção de secreção sebácea da pele (WEBSTER, 2002), reduz a gordura visceral, os níveis de HDL e LDL, a resistência periférica à insulina e consequentemente reduz os percentuais de gordura corporal (MAGGIO et al., 2007 ; AURORA ;. Promove o fechamento das epífises ósseas, aumenta a densidade mineral e estimula a produção de células ósseas, intervindo diretamente na redução do risco de fraturas, principalmente de quadril em homens idosos (BELLIDO et al., 1995, BHASIN et al. ., 1996; WANG et al., 2004; SCHAAP et al., 2005; OTTENBACHER et al., 2006; Do ponto de vista hematológico, a testosterona tem ação pró-coagulante devido ao aumento da atividade dos receptores de testosterona. tromboxano A , estimulação de tromboxano sintetase como COX-1 e COX-2, que são enzimas chave na síntese de prostaglandinas além de modularem a produção de óxido nítrico e fibrinogênio (WEBB et al., 2008; ARAÚJO et al., 2011; LOPES et al., 2012).
Na hemodinâmica, a ação androgênica reduz o débito cardíaco, o pico de pressão sistólica, a fração de ejeção e o consumo de oxigênio pelo miocárdio, fato atribuído ao aumento da atividade da miosina ATPase 8, e à vasodilatação coronariana (GEBARA et al., 2002); SAAD et al., 2012; GRAHAM et al., 2006).
Deficiência androgênica
Homens hipogonadais de início tardio têm sido associados a fatores de risco cardiovascular, síndrome metabólica, diabetes mellitus tipo 2, aumento de biomarcadores inflamatórios, dislipidemia e obesidade abdominal, o que pode aumentar o risco de morte precoce por disfunção endotelial e aterosclerose (WOLIN et al. al. .., 2007; HAWKINS et al., 2008; MAGGIO; BASARIA, 2009; SÁ et al., 2009; GUNGOR et al., 2010; ARAÚJO; DIXON; SUAREZ, 2011; KIM et al., 2011; SAAD et al. ., 2012). Em artigo de revisão, Miner e Seftel (2010) encontraram associação entre doença endotelial coronariana, disfunção erétil e hipogonadismo. Contudo, a relação entre disfunção sexual erétil e baixos níveis de testosterona não está bem definida, existindo uma estreita associação entre obesidade, síndrome metabólica e disfunção sexual como causa e efeito indiretos.
Essa relação melhora em homens que realizaram terapia de reposição hormonal com testosterona (MAGGIO; BASARIA, 2009; MARBERGER; WILSON; RITTMASTER, 2010).
Reposição de testosterona
Esteróides andrógenos e anabolizantes
Embora não totalmente dissociados, os efeitos determinados como androgênicos e/ou anabólicos nos respectivos tecidos alvo foram atribuídos à testosterona. Os efeitos androgênicos são responsáveis pelo desenvolvimento do trato reprodutivo masculino e das características sexuais secundárias, bem como pela manutenção da função reprodutiva e do comportamento sexual (CHRISTIANSEN, 2001, AARON et al., 2010). Os efeitos anabólicos referem-se à estimulação da fixação de nitrogênio, causando um balanço de nitrogênio positivo, aumentando a síntese proteica em diversos tecidos, principalmente volume e força muscular (KICMAN, 2008;. KANAYAMA et al., 2010).
A molécula de testosterona por si só não é eficiente quando injetada ou tomada por via oral porque é muito sensível à rápida inativação pelo fígado. A molécula de testosterona foi alquilada na posição 17α para formar esteróides anabolizantes orais (retardando o catabolismo hepático) e esterificada na posição 17β para formar esteróides anabolizantes injetáveis, mais lipofílicos que a testosterona. Atua diretamente na expressão dos ARs, aumenta o metabolismo intracelular, nos receptores de glicocorticóides, com efeito anticatabólico, reduz a ansiedade e melhora o perfil cognitivo (FRYE; SELIGA, 2001; BASARIA; WAHLSTROM; DOBS, 2001; . GULLETT; HEBBAR ; ZIEGLER , 2010; KICMAN, 2008).
O uso ilegal é realizado por jovens que desejam melhorar rapidamente sua aparência física ou por atletas que desejam alcançar alto rendimento (AMERICAN COLLEGE OF SPORTS MEDICINE, 1978; LIPPI; FRANCHINI; GUIDI, 2008; . HUSAK; IRSCHICK, 2009; DODGE; HOAGLAND, 2011). Para tanto, o uso de esteróides anabolizantes foi inicialmente relatado em levantadores de peso e outros atletas de força na década de 1950 para ganho de força e massa muscular combinado com perda de gordura corporal. Hoje, essa prática é considerada um tipo de trapaça ou doping (KANAYAMA et al., 2010; KANAYAMA; . HUDSON; POPE JR, 2010).
Nos últimos anos, surge cada vez mais o uso precoce para esse fim entre adolescentes mais jovens e escolares de ambos os sexos, o que em alguns países é considerado um problema de saúde pública devido à sua associação com possíveis efeitos cardíacos, hepáticos, imunológicos, endócrinos, cutâneos e psicológicos. , que pode levar à síndrome de dependência (NIEMINEN et al., 1996; NILSSON et al., 2001; URHAUSEN; ALBERS; KINDERMANN, 2003; PAYNE;. Somam-se a esses riscos efeitos colaterais indesejados, como fechamento prematuro das epífises ósseas em jovens, atrofia mamária em mulheres, ginecomastia em homens, aumento da libido de difícil controle, aumento de agressividade, irritabilidade, perfil destrutivo, depressão grave, potencial suicida, colestase, peliose e tumores hepáticos, supressão gonadal, atrofia testicular, amenorreia, esterilidade , hipertrofia clitoriana, acne e infecções graves no local da injeção da droga com possibilidade de miólise intensa (MARTIN; DAYYEH; CHUNG, 2008; KICMAN, 2008; FARKAŠ; ŠABŠIN; . PERRY, 2009; LAKSHMAN et al., 2010).
Testosterona e próstata
Hiperplasia benigna da próstata e câncer da próstata
PSA
É amplamente utilizado para triagem, diagnóstico, estadiamento e monitoramento de pacientes com câncer de próstata (CATALONA; SMITH; . ORNSTEIN, 1997; HINEV; ANAKIEVSKI; HADJIEV, 2012; SMITH; BIRTWHISTLE, 2012). Apresenta relação inversa em homens com obesidade central e circunferência abdominal aumentada, índice de massa corporal elevado, sugerindo relação direta entre hipogonadismo, volume plasmático elevado, hemodiluição e PSA baixo, dificultando o diagnóstico de câncer de próstata em estágios iniciais (BAÑEZ et al., 2007; WERNY et al., 2007; PRICE et al., 2008; LOEB et al., 2009). A fase inicial de detecção do câncer de próstata, quando ainda não é perceptível ao toque retal, é dependente de PSA, mas valores entre 2 e 10 ng/mL ainda induzem biópsias desnecessárias (THOMPSON et al., 2011; SFOUNGARISTOS; PERIMENIS, 2012; CATALONA et al., 2011; KIM et al., 2011).
Homens em uso de anti-inflamatórios não esteróides, estatinas e diuréticos tiazídicos reduziram os níveis de PSA, reduzindo em 10% a chance de diagnosticar câncer de próstata em estágio inicial. Entre os usuários de aspirina, a redução nos níveis de PSA foi significativamente maior (SINGER; PALAPATTU; . WIJNGAARDEN, 2008, FOWKE et al., 2009; CHANG; HARSHMAN; PRESTI JR, 2010). Do trabalho inicial de Huggins (1944) aos contrapontos de Morgentaler (2011), há uma controversa relação entre o declínio hormonal do envelhecimento masculino, doenças da próstata, reposição hormonal, níveis de testosterona e PSA (MATSUMOTO, 2002, SOARES; RHODEN, 2010; JANNINI et al.
Dos modelos animais, os cães são os únicos que apresentam neoplasia intraepitelial (INP) de alto grau e desenvolvem câncer de próstata com alta frequência. O desenvolvimento de câncer de próstata espontâneo é um evento relativamente raro na maioria dos modelos de roedores conhecidos. Por se tratar de uma doença associada ao envelhecimento, especula-se que a expectativa de vida desses animais de experimentação possa ser muito curta para o efetivo aparecimento e evolução desse tipo de doença (LUCIA et al, 1998; HOMMA et al., 1997).
Dentre os modelos animais mais utilizados para o desenvolvimento do câncer de próstata destacam-se: envelhecimento induzido pelo desequilíbrio entre andrógenos e estrógenos, transgenes, transplante de linhagens celulares tumorais, estresse oxidativo, peroxidação lipídica e carcinógenos induzidos por drogas como o N - Metil-N-Nitrosoureia (HOKAIWADO et al., 2008; TABOGA; VILAMAIOR; GÓES, 2009; ÖZTEN et al., 2010). A combinação de N-Metil-N-Nitrosoureia (MNU) e testosterona é uma ferramenta valiosa para induzir câncer de próstata em roedores como tratamentos de curto prazo.
Geral
Específicos
Animais e distribuição dos grupos
Grupo UT: os ratos são doseados com 2,6 mg/kg de undecanoato de testosterona (UT) por via oral, diariamente, durante 16 semanas, através da cova com uma cânula metálica de 3 mm de diâmetro ligada a uma seringa de 1 mm. ml. Grupos de óleo: os camundongos receberam 0,5 mL de óleo mineral (OM) por via oral, diariamente, durante 16 semanas, através da cova com uma cânula metálica de 3 mm de diâmetro conectada a uma seringa de 1 mL.
Material farmacológico
N-Metil-N-Nitrosureia
Undecanato de testosterona
Cipionato de testosterona
Procedimentos
Coleta de sangue, processamento e parâmetros de avaliação
Retirada da próstata
Análise estatística
Os dados foram analisados com auxílio do programa BioEstat 5.3, utilizando o seguinte teste estatístico entre grupos: Mann-Whitney para saber se a população do grupo NMU tendia a ter valores mais elevados do que a população que não utilizava NMU ou se tinham a mesma média.
Peso corporal
Análise da próstata
Prostate carcinogenesis in N-methyl-N-nitrosourea (NMU)-testosterone-treated rats fed tomato powder, lycopene, or energy-restricted diets. A multi-center study of [−2]Pro-Prostate-specific antigen (PSA) in combination with PSA and free PSA for prostate cancer detection in the 2.0 to 10.0 ng/mL PSA range. Detection of prostate cancer in men with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/ml and benign prostate examination improving specificity with free PSA measurements.
Androgen-independent prostate cancer cells acquire the full steroidogenic potential to synthesize testosterone from cholesterol. The associations between statin use and prostate cancer screening, prostate size, high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) and prostate cancer. Prostate cancer can even be detected in patients with decreased PSA less than 2.5 ng/ml after treatment of chronic prostatitis.
Erectile dysfunction and testosterone screening with prostate-specific antigen screening at age 40: are these three additional gender-specific determinants of overall men's health and do they improve traditional non-gender-specific determinants to reduce cardiovascular risk and all-cause mortality . Serum testosterone is associated with aggressive prostate cancer in older men: results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. A randomized phase I study of testosterone replacement for patients with low-risk castrate-resistant prostate cancer.
High incidence and histogenesis of seminal vesicle adenocarcinoma and lower incidence of prostate carcinomas in the lobund-wistar prostate cancer rat model using N-nitrosomethylurea and testosterone. Epidermal growth factor receptor expression escapes androgen regulation in prostate cancer: a potential molecular switch for tumor growth. Low pretreatment total testosterone (<3 ng/ml) predicts extraprostatic disease in prostatectomy specimens from patients with preoperative localized prostate cancer.
Dosagem do PSA
