K. Khanfir, B. Yanes, C. Monnerat Les associations de chimiothérapie et de radiothérapie sont largement uti- lisées dans le traitement de nom- breux cancers. De nombreuses tumeurs sont diagnostiquées à un stade avancé, inopérables bien que restant localisées. Les fréquents échecs cliniques de l’une ou l’autre modalité ont logiquement conduit à proposer l’association des deux thé- rapeutiques. Différentes séquences d’associations sont possibles. La séquence la plus utilisée actuelle- ment dans le traitement des cancers de l’adulte est sans doute la réalisa- tion d’un traitement concomitant.
Les études randomisées réalisées en cliniques ont montré que les asso- ciations concomitantes apparais- sent supérieures à la radiothérapie seule, en particulier dans les carci- nomes localement avancés bron- chiques, ORL, du canal anal, de l’œ- sophage ou encore du col utérin, et constituent depuis peu de nouveaux standards thérapeutiques. Ces asso- ciations permettent d’augmenter le contrôle local, parfois la survie, sans surcroît de toxicité majeure.
Les bases biologiques des interac- tions de radio-chimiothérapie (RT- CT) ne sont pas complètement com- prises. Les principaux produits utili- sés dans les associations de radio-chimiothérapie sont les déri- vés de platines, le 5-Fluoro-Uracile (5FU), l’Etoposide, la Mitomycine C et plus récemment d’autres produits tels que le Temozolomide.
Rationnel de la
radio-chimiothérapie concomitante
Le but de la chimiothérapie conco- mitante est avant tout un but local, il s’agit de potentialiser les effets de la radiothérapie dans le champ d’irra- diation, les effets sur la maladie sys- témique sont en général un objectif de second plan.
Radiochimiothérapie : Principes, Indications actuelles
Type Nombre
Cassure simple brin 1000 Cassure double brin 40 Dommages de sucres
et de bases – perte de base – substitutions – additions – oxydations
Dommages multiples
et localisés 70
2000 Table 1.
Les dommages radio-induits Le principe de la RT-CT concomi- tante repose sur l’administration d’une ou plusieurs drogues actives au cours d’une radiothérapie clas- sique ou hyperfractionnée. On peut espérer une amélioration du taux de contrôle local grâce aux interactions radiothérapie - chimiothérapie sur les clones de la tumeur primaire chi- mio- ou radiorésistances, ainsi qu’une action immédiate et simulta- née sur la dissémination occulte.
Avantages théoriques des associations de RT-CT
Coopération temporo-spatiale La radiothérapie agit sur la maladie locorégionale ; la chimiothérapie, quant à elle agit sur la prévention de la diffusion métastatique et peut interagir avec la radiothérapie au niveau locorégional. La coopération temporelle est observée pour les associations concomitantes lorsque deux agents sont utilisés simultané- ment.
Effet additif
Lorsque chaque modalité thérapeu- tique est efficace indépendamment de l’autre, il y a un effet additif, cet effet est maximal si les deux traite- ments peuvent être délivrés de façon optimale sans entraîner d’augmen- tation des toxicités.
Effet supra-additif
Il s’agit de la potentialisation d’une des modalités par l’autre. L’effet cytotoxique du traitement combiné est supérieur à la somme des effets pris isolément. Cet effet final est appelé supra-additif ou synergique au sens pharmacologique (exemple du Cisplatine, et de l’Etoposide).
Principales interactions possibles entre
la radiothérapie et les produits cytotoxiques
Plusieurs mécanismes d’interaction entre les produits tels que le Cispla- tine, le 5FU et la radiothérapie ont été identifiés à condition d’une adminis- tration concomitante ou chronologi- quement très proche des deux agents.
Au niveau moléculaire
La RT et la CT ont en commun de cibler la double hélice d’ADN. Celle- ci peut être directement lésée par certains rayonnements eux-mêmes tels que les neutrons ou indirecte- ment par l’intermédiaire des radi- caux libres. Ces derniers provenant de la radiolyse de l’eau, forment en présence de l’oxygène des per- oxydes, créant des lésions qui ne peuvent pas être réparées. Ainsi, une dose de 1Gy induit au niveau d’une cellule environ 1000 cassures simple brin pour 40 cassures double brins (Table 1). L’effet majeur de l’ir- radiation sur les cellules s’effectue par l’intermédiaire des cassures double brins et des dommages mul- tiples localisés, et est lié au niveau résiduel des lésions après répara- tion. Le fait d’administrer de la
chimiothérapie concomitante à l’ir- radiation permet d’espérer une aug- mentation du nombre de cassures double brins non réparées, et par ce fait, une augmentation de l’index thérapeutique. Certaines drogues semblent agir par inhibition de la réparation des lésions radio- induites par différents mécanismes : – Soit par ajout de lésion : le Cispla-
tine induit des lésions supplé- mentaires dans l’ADN, monoad- duits et des pontages interbrins empêchant la réparation de l’ADN et transformant des lésions répa- rables en dommages irréversibles et létaux. L’Etoposide est un poi- son de la topoisomerase II (indis- pensable à la réplication de l’ADN) utilisé dans le traitement du cancer bronchique. Cette drogue est responsable de la créa- tion de cassures simple et double brins supplémentaires.
– Soit par inhibition de la produc- tion de précurseurs de la synthèse d’ADN : le 5FU est un antimétabo- lite ciblant la thymidilate synthé- tase qui est indispensable à la synthèse de l’ADN. Par ce biais, elle bloque les mécanismes de réparation qui nécessitent une synthèse de l’ADN.
Au niveau cellulaire
Les interactions à l’échelle cellulaire sont pour l’essentiel liées au cycle cellulaire. Le compartiment G2M est le plus radiosensible, la phase S étant la plus radiorésistante. Des drogues toxiques en phase S peu- vent produire une coopération cyto- cinétique comme c’est le cas pour l’Etoposide.
Le Taxol peut induire un recrute- ment cellulaire dans la phase radio- sensible du cycle, permettant aux radiations ionisantes d’être plus effi- caces par un phénomène de syn- chronisation.
Les cellules tumorales sont fré- quemment hypoxiques. La Mitomy- cine C est électivement métabolisée dans les cellules hypoxiques, plutôt radiorésistantes. Il s’agit d’une
coopération selon le degré d’oxygé- nation.
Au niveau tissulaire
La diminution de la masse tumorale par la RT et la revascularisation due à une réoxygénation peuvent amé- liorer la pénétration de la CT et l’ef- ficacité de la RT-CT.
Principales indications
Œsophage
La chirurgie est le traitement de réfé- rence pour les cancers de l’œso- phage T1-2N0. Les résultats encou- rageant des essais de phase II de radiochimiothérapie néoadjuvante permettant d’obtenir des taux de réponse histologique complète, ont conduit plusieurs équipes à proposer l’association RT-CT comme traite- ment exclusif pour les tumeurs non résecables ou localement évoluées.
Quatre essais randomisés ont com- paré depuis, la RT exclusive à une association de RT-CT. Le plus connu est celui du groupe américain (1) qui a inclus 121 patients et dont la ran- domisation a été interrompue du fait d’une différence majeure apparue entre les deux bras en faveur de l’as- sociation thérapeutique. Le taux de survie à 2 ans était de 38 % dans le groupe de RT-CT contre 10 % dans le bras de RT exclusive. Cette associa- tion a donc démontré une supério- rité de la RT-CT concomitante mais ces options thérapeutiques sont dif- ficiles à appliquer dans une popula- tion présentant un mauvais état général et des conditions médicales altérées.
Estomac
La chirurgie est le seul traitement curatif du cancer de l’estomac. La publication récente par une équipe américaine d’une vaste étude multi- centrique (2) indiquant l’intérêt d’une RT-CT adjuvante après résec- tion chirurgicale a bouleversé les modalités de prise en charge. Cet essai a associé 5FU-Acide Folinique et 45 Gy de radiothérapie en post- opératoire, et a montré chez 556
patients, une efficacité en terme de survie (36 mois versus 27 dans l’autre groupe) et de survie globale à 5 ans apparemment quelle que soit l’étendue du curage. Tous les patients à haut risque de rechute (T3 et T4 quel que soit le N ou N+ quel que soit le T), se voient proposer un traitement par radiochimiothérapie de type MacDonald. L’avenir pourrait être dans un second temps, l’utilisa- tion de nouvelles drogues (Irinoté- can par exemple) ou celles de pro-drogues orale du 5FU (UFT, Capécitabine) comme agents radio- sensibilisants pendant la RT-CT.
Rectum
Le traitement du cancer du rectum n’est pas uniquement chirurgical.
Depuis l’essai publié par Palhman et al (3), la radiothérapie préopératoire s’est imposée comme traitement de référence des cancers localement avancés du rectum (classés T3-T4 et ou N1). Les patients qui ont reçu une RT préopératoire ont eu une réduc- tion significative des rechutes locales mais pas de différence dans la survie à 5 ans. Les associations RT-CT postopératoires diminuent le taux de récidive loco-régionale et augmente la survie des patients ayant un cancer du rectum stade B2 et C. Mais la toxicité liée à cette asso- ciation est importante et sa com- pliance n’est pas parfaite. Les sché- mas les plus utilisés sont l’adminis- tration du 5 FU en continu pendant la RT. Des essais de phase II ont montré la faisabilité d’association de la RT avec des molécules telles que la Capécitabine, l’Irinotécan ou encore l’Oxaliplatine.
Canal anal
Dans les années 1980, la radiothéra- pie exclusive est devenue progressi- vement le traitement de référence des cancers de l’anus permettant très souvent d’éviter la mutilation de la colostomie, une amputation abdomino-périnéale restant pos- sible dans le cadre d’un rattrapage ou du traitement de certaines compli- cations.
Le protocole de chimiothérapie par 5FU et Mitomycine C a été introduit par Nigro et al (4) à titre préopéra- toire initialement pour rendre résé- cable des tumeurs évoluées. Un pourcentage inattendu de réponses complètes cliniques (79 %) et histo- logiques (74 %) ayant été observé dans la série initiale, l’association concomitante de RT, 5FU et Mitomy- cine C est devenue le standard. Trois essais randomisés ont comparé la RT seule à l’association de RT et de chimiothérapie par 5FU- Mitomy- cine C. L’essai de l’EORTC (5) menée chez 110 patients atteints de cancer classé T3-T4N0-3 ou T1-2N1-3, a mis en évidence une amélioration du contrôle locorégional et de la survie sans colostomie avec l’association concomitante à la RT. Dans l’essai anglais (6) la survie et la morbidité à long terme étaient identiques dans les deux groupes, mais on observait une réduction de 46 % des échecs locaux dans le groupe CT. Aucune augmentation de la toxicité tardive n’est rapportée dans ces deux études, mais 1 à 2 % de décès toxiques probablement en rapport avec la Mitomycine ont été observé dans les études de phases II. Plu- sieurs études de phase II retrouvent des taux de réponses complètes et de contrôle local élevé avec le Cispla- tine. Plusieurs études randomisées sont en cours pour évaluer le Cispla- tine ou le Carboplatine en comparai- son avec le standard et permettront de mieux cerner le protocole opti- mal.
Col utérin
Cinq études randomisée associant une chimiothérapie contenant du cisplatine à une RT ont montré que le traitement de référence des tumeurs IB2 et II était la RT externe associée à une chimiothérapie concomitante suivie d’une curiethé- rapie. Une diminution du risque rela- tif de récidive entre 40 et 60 % a été retrouvée avec un risque relatif de décès diminué de 30 à 50 % (7). Ce bénéfice est moins évident en cas de
stade III et IV. Malgré une toxicité hématologique et digestive plus importante observée chez les patientes traitées par radiochimio- thérapie, les complications à long terme semblent comparables dans les différents groupes. Si le Cisplatine a fait la preuve de son efficacité, il n’en est pas de même pour le 5FU.
L’association cisplatine-5FU ne s’est pas montrée supérieure à l’adminis- tration hebdomadaire du Cisplatine à la dose de 40 mg/m2. Les résultats de ces essais ont conduit à la révi- sion des standards dans la prise en charge de ces cancers. Dans notre institution, l’irradiation externe est effectuée à la dose de 45 Gy aux pho- tons de l’accélérateur linéaire de 15 MV, dans le pelvis en association à une chimiothérapie hebdomadaire par cisplatine à la dose de 40 mg/m2, suivie d’une curiethérapie utéro-vaginale ou vaginale à la dose de 15Gy.
Poumon
Dans les cancers bronchiques non à petites cellules stade III inextirpables et stades I-II inopérables, la chimio- thérapie (2 à 3 cycles) suivie de RT (RT-CT séquentielle) augmente la
survie à 2 ans de 4 à 10 %, essentiel- lement en retardant l’apparition des métastases.
La RT-CT concomitante semble supérieure à la RT-CT séquentielle en améliorant le contrôle local et en retardant l’apparition des méta- stases. Néanmoins, les modalités de la RT-CT restent en évaluation, notamment en ce qui concerne le choix de la chimiothérapie. Il est donc recommandé d’inclure les patients dans des protocoles d’étude.
Dans les cancers bronchiques à petites cellules, le traitement de réfé- rence pour les stades localisés est une RT-CT. La radio-chimiothérapie concomitante semble plus efficace que les autres associations, mais au prix d’une plus grande toxicité. Il semble également préférable d’ad- ministrer la RT lors des premiers cycles de chimiothérapie (8,9).
Cancers de la sphère ORL Une étude randomisée récente a comparé une RT postopératoire seule à une association de RT-CT proposant de manière concomitante à la RT, 3 injections à J1, J22, J43 de 100 mg/m2 de Cisplatine (10). Les
patients étaient atteints d’un carci- nome épidermoïde localement évo- lué de la cavité buccale, de l’oropha- rynx, du larynx ou de l’hypopharynx.
La probabilité de contrôle local, de survie sans maladie et de survie glo- bale étaient nettement en faveur du bras concomitant. Il n’y avait pas plus de complications tardives dans le groupe concomitant.
Une méta-analyse récente totalisant 63 essais randomisés a montré que la chimiothérapie pouvait augmenter la survie de 4 % à 5 ans dans les car- cinomes épidermoïdes des VADS non métastatiques. A noter un béné- fice supérieur à 8 % à 5 ans, lorsque la chimiothérapie est utilisée de façon concomitante. Le bénéfice est plus important pour les chimiothéra- pies concomitantes à base de Cis- platine avec un bénéfice maximal lorsque le Cisplatine est utilisé seul (11 % de gain de survie) (11).
Cette association de RT-CT entraîne une toxicité aiguë non négligeable, nécessitant une prise en charge par- ticulière : sonde naso-gastrique ou gastrostomie par voie endoscopique (PEG) et un accès veineux central (PAC).
D’autres associations comportant du Taxol ont montré des résultats prometteurs avec une toxicité importante.
Tumeurs cérébrales
Le glioblastome multiforme est une forme particulièrement agressive de cancer cérébral. Le traitement stan- dard consiste après biopsie ou résec- tion en une RT palliative.
Une étude internationale de phase III a randomisé après chirurgie 573 patients, entre RT seule (60 Gy, 30 fractions), et RT associée au Temo- dal 75 mg/m2/jour pendant 42 jours suivi par 6 cycles de traitement adju- vant 5 jours par mois (12). L’asso- ciation augmente significativement la survie sans progression et la sur- vie globale. Cette association consti- tue un nouveau standard thérapeu- tique.
Perspectives
Dans les années à venir de nouveaux traitements biologiques vont venir renforcer notre arsenal thérapeu- tique. Une des voies est largement ciblée, c’est la voie de la transduc- tion du signal. Plusieurs études de phase I et II ont étudié l’intérêt des anticorps monoclonaux inhibant le récepteur de l’EGF associé ou non à la RT et montrent des résultats pro- metteurs concernant les carcinomes épidermoïdes localement avancés de la sphère ORL notamment l’asso- ciation Cetuximab-Cisplatine et RT ou Cetuximab-RT.
D’autres petites molécules sont en cours d’études inhibant la fonction tyrosine kinase, comme l’imati- nib(Givec®) ou comme le gefitinib (Iressa®). Dans la famille des inhibi- teurs de l’angiogénèse, citons le bevacizumab (Avastin®) qui cible le ligand de VEGF et inhibe ainsi l’angiogénèse tumorale. Malgré quelques résultats encourageants, il est encore trop tôt pour se pronon- cer sur l’efficacité de ces traite- ments.
Références
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