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ARTIGO
ORIGINAL
Comparison
of
two
dose
regimens
of
ibuprofen
for
the
closure
of
patent
ductus
arteriosus
in
preterm
newborns
夽
,
夽夽
Laura
Vargas
Dornelles
a,
Andréa
Lúcia
Corso
a,b,
Rita
de
Cássia
Silveira
a,be
Renato
Soibelmann
Procianoy
a,b,∗aServic¸odeNeonatologia,HospitaldeClínicasdePortoAlegre(HCPA),PortoAlegre,RS,Brasil
bDepartamentodePediatria,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul(UFRGS),PortoAlegre,RS,Brasil
Recebidoem27demaiode2015;aceitoem2desetembrode2015
KEYWORDS
Patentductus arteriosus; Ibuprofen; Preterminfant
Abstract
Objective: To compare the efficacy of intravenous ibuprofen at high doses (20, 10, and 10mg/kg/dose)andatlowdoses(10,5,and5mg/kg/dose)inclosureoftheductusarteriosus inpretermneonates.
Methods: Acohortstudywithhistoriccontrolofneonateswhoreceivedhigh-doseandlow-dose intravenousibuprofen,from 2010to2013intheneonatalinpatientunit,for closureofthe ductusarteriosus,asdocumentedbyechocardiography.Secondaryoutcomesincludednumber ofibuprofencycles,incidenceofbronchopulmonarydysplasia,necrotizingenterocolitis,change inrenalfunction,anddeath.
Results: Seventy-seven patients received3 doses ofibuprofen for thetreatment ofpatent ductus arteriosus, 33 receivedhigh-dose and44 low-dosetherapy. The ductus closed after thefirstcyclein25(56.8%)low-dosepatientsandin17(51.5%)high-dosepatients(p>0.99). Sixteen patients received asecond cycle ofibuprofen,and the ductus closed in50% after low-doseandin60% after high-dose therapy(p>0.99).Seven patients required surgeryfor ductusclosure,13.6%inthelow-dosegroupand3%inthehigh-dosegroup(p=0.22). Thirty--ninepatientsdevelopedbronchopulmonarydysplasia,50%inthelow-dosegroupand51.5%in thehigh-dosegroup(p>0.99).Twenty-two(50%)low-dosepatientsdiedvs15(45.5%)high-dose patients(p=0.86).
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.09.009
夽 Comocitaresteartigo:DornellesLV,CorsoAL,SilveiraRC,ProcianoyRS.Comparisonoftwodoseregimensofibuprofenfortheclosure
ofpatentductusarteriosusinpretermnewborns.JPediatr(RioJ).2016;92:314---8.
夽夽OtrabalhoestávinculadoaoServic¸odeNeonatologia,HospitaldeClínicasdePortoAlegre(HCPA),PortoAlegre,RS,Brasil. ∗Autorparacorrespondência.
E-mail:rprocianoy@gmail.com(R.S.Procianoy).
Conclusions: There was nodifference in closure ofthe ductus arteriosus or occurrence of adverseeffectsbetweenthetwodosingregimens.
©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Thisisanopen accessarticleundertheCCBY-NC-NDlicense(http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/ 4.0/).
PALAVRAS-CHAVE
Permeabilidade docanalarterial; Ibuprofeno; Recém-nascido prematuro
Comparac¸ãodedoisesquemasposológicosdeibuprofenoparaofechamentodocanal
arterialemrecém-nascidospré-termo
Resumo
Objetivo: Comparar a eficácia do ibuprofeno endovenoso em doses altas (20, 10 e 10mg/kg/dose)eemdosesbaixas(10,5e5mg/kg/dose)paraofechamentodocanalarterial emrecém-nascidospré-termo.
Métodos: Estudodecoortecomcontrolehistóricoquepesquisourecém-nascidosque recebe-ram ibuprofenoendovenoso,de2010a2013, naunidade deinternac¸ãoneonatal, emdoses altasebaixasparaofechamentodocanalarterial,documentadoporecocardiograma.Como desfechossecundáriosforamavaliadosonúmerodeciclosdeibuprofenofeitos,aincidênciade displasiabroncopulmonar,enterocolitenecrosante,alterac¸ãodefunc¸ãorenaleóbito.
Resultados: Receberamtrêsdosesdeibuprofenoparatratamentodocanalarterial77 pacien-tes,33dosealtae44dosebaixa;25(56,8%)dosquereceberamdosebaixafecharamocanal apóso1◦cicloe17(51,5%)fecharamapósreceberemdosealta(p>0,99);16pacientes rece-beramo2◦cicloe50%fecharamocanalapósusodedosebaixae60%apósousodedosealta (p>0.99);setepacientesforamàcirurgiaparafechamentodocanal,13,6%dogrupoque rece-beudosebaixae3%dosealta(p=0,22);39pacientesdesenvolveramdisplasiabroncopulmonar, 50%dogrupodedosebaixae51,5%dogrupodedosealta(p>0,99);22(50%)dospacientes dogrupodosebaixaevoluíramaóbitoversus15(45,5%)dospacientesdogrupodedosealta (p=0,86).
Conclusão: :Nãoencontramosdiferenc¸aemrelac¸ãoao fechamentodocanalarterial,assim comoocorrênciadeefeitosadversos,quandocomparamososdoisesquemasposológicos. ©2016SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Este ´eumartigo OpenAccesssobumalicenc¸aCCBY-NC-NDlicense( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Introduc
¸ão
Apersistênciadocanalarterial(PCA)éaalterac¸ãocardíaca maiscomumemrecém-nascidospré-termo,principalmente naqueles menores de 28 semanas de idade gestacional.1
Essaalterac¸ãocausaumshuntesquerda-direitapelocanal arterialepodetornar-seclinicamenteevidente.Quando sin-tomática,aumentaanecessidadede suporteventilatório, orisco dehemorragia intracraniana,2 dedisplasia
bronco-pulmonar (DBP)3,4 e de enterocolite necosante,5 além de
reduzirastaxasdesobrevida.6Porém,nãoexistem
evidên-ciasclarassobreosresultadosemlongoprazodotratamento daPCA.7Váriosensaiosclínicosrandomizadosfalharamem
demonstraralgumbenefíciodotratamentona sobrevidae nosdesfechosemlongoprazo.1,8,9
Cadavez maistemsesugeridoumaconduta mais con-servadora, principalmente naqueles pacientes com boa evoluc¸ão clínica. Isso se deve à alta chance de fecha-mento espontâneo, mais comum em recém-nascidos com pesosuperiora800g,semnecessidadedeventilac¸ão mecâ-nicaesemsinaisdeinsuficiênciacardíacaoudecongestão pulmonar.10,11
NaquelespacientesnosquaisoCAtorna-seclinicamente relevanteesintomático,aconstric¸ãodoCApodeser indu-zidacominibidoresdacicloxigenase,comoaindometacina
eoibuprofeno,comtaxasdefechamentopermanenteem tornode60-80%.12---14 Ambostêmefeitos colaterais,maso
ibuprofenoparecetermenosefeitosnegativossobreofluxo sanguíneocerebralerenaletambémpossivelmentemenos efeitoscolateraisgastrointestinais.15---17
Adose padrãorecomendada deibuprofeno endovenoso parafechamentodocanalarterialéde10mg/kgnoprimeiro dia e5mg/kg nosegundo e terceirodias.18,19 Entretanto,
Dani et al. demonstraram que o uso de ibuprofeno em altas doses (20,10,10mg/kg/dia) é mais eficaz do que o regime padrão no fechamento do canal arterial (CA) em recém-nascidospré-termocomidadegestacionalmenorde 29semanas,semaumentarataxadeefeitosadversos.16
Nesteestudo,temoscomoobjetivocompararaeficácia terapêuticaeoimpactodasduasposologiasdeibuprofeno sobreastaxasdefechamentodocanalarterialem recém--nascidospré-termo,alémdeoutrasmorbidades,comoDBP, alterac¸ão renal,necessidade de cirurgia para ligadura do canaleóbito.
Métodos
Foi feito um estudo de coorte com controle histórico. Foram incluídos todos os RNs pré-termo que receberam ibuprofeno endovenoso de janeiro de 2010 até dezembro de 2013 para o tratamento do canal arterial no Servic¸o de Neonatologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA).OHCPAéumhospitaluniversitáriodenível terciá-rio, com capacidade para admitiraté 50 recém-nascidos. Tem 20 leitos de UTI, que comportam desde casos de menorcomplexidadeatépré-termosextremosecom pato-logiasraras.Oestudofoiaprovadopelocomitêdeéticada instituic¸ão.
A populac¸ão foi dividida em dois grupos, aqueles que receberam dose de ibuprofeno baixa (10, 5, 5mg/kg/dia --- em dose única diária), tratados antes da mudanc¸a do regime de doses, e aqueles que receberam dose alta (20, 10, 10mg/kg/dia --- em dose única diária) durante trêsdias, tratadosapós amudanc¸anoprotocolo assisten-cial.
Todosospacientesfizeramecocardiogramaparao diag-nóstico de PCA. O tratamento foi indicado naqueles que apresentavamsinaisclínicossignificativoscompresenc¸ade sintomasrespiratóriose ecocardiogramaque demonstrava um shunt esquerda-direita através do canal arterial com razãoátrio-esquerdo/raizdaaortaigualaoumaiordoque 1,5mm.
Foram excluídos recém-nascidos com malformac¸ão cardíaca congênita, aqueles sem ecocardiograma para confirmac¸ãododiagnósticoeaquelesquenãocompletaram otratamentodevidoàinstabilidadeclínicaouaóbito.
Os dados demográficos coletados incluíram idade ges-tacional, peso de nascimento, dias de vida no início do tratamento, necessidade de outros cursos de ibuprofeno, necessidade de ligadura cirúrgica, óbito e morbidades neonatais como displasia broncopulmonar (definida como necessidadedeoxigêniosuplementaroudesuporte ventila-tórioaos28diasdevida),enterocolitenecrosante(presenc¸a depneumatose ouperfurac¸ão intestinal), necessidadede suporte ventilatório (CPAP, ventilac¸ão mecânica não inva-siva [VMNI], ventilac¸ão mecânica [VM] e ventilac¸ão de altafrequência[VAF]), presenc¸adecorioamnionite,sepse comhemoculturapositiva,hemorragiaperi-intraventricular grausIIIeIV.Osníveisdecreatininaeureiaséricos48hantes edepoisdaconclusãodecadacursotambémforam anota-dos.
Ofechamentodocanal arterial,desfechoprimário,foi definidocomofechamentocompletoobservadoao ecocar-diograma.
Neste estudo, comparamos o desfecho clínico dos pacientes que receberam doses mais baixas de ibupro-feno com aqueles tratados previamente com doses mais baixas.
Análise
estatística
Cálculodotamanhodaamostra
Paradetectarumadiferenc¸ade30pontospercentuais(de 40% para 10% de falha nofechamento do canal arterial), considerandoumpoderde80%eum␣de0,05,foram neces-sários32pacientesemcadagrupo.
Testesestatísticos
Os dados foram armazenados em um banco de dados elaborado no Statistical Package for Social Sciences® versão18.0(SPSSInc.Released2009. PASWStatisticspara Windows, versão 18.0, IL, EUA) e as análises estatísticas foramfeitasnomesmo programa.Asvariáveiscategóricas foramdescritasatravésdefrequênciaabsolutaerelativa, as variáveis contínuas com distribuic¸ão simétrica pela média e desvio padrão e as assimétricas pela mediana e intervalo interquartil. As variáveis categóricas foram comparadas pelo teste exato de Fisher, as quantitativas com distribuic¸ão simétrica pelo teste t de Student e as com distribuic¸ãoassimétrica pelo teste deMann-Whitney. Oníveldesignificânciaconsideradofoide0,05.
O estudo foi aprovado pelo comitê de pesquisa da instituic¸ãoe todosospesquisadores assinaramo termode usodedadosdeprontuário’,em quesecomprometerama mantertotalsigilosobreasinformac¸õesacessadas.
Resultados
Receberamibuprofenoparaofechamentodocanalarterial noperíodocitadoacima84pacientes,seteforamexcluídos, trêsdelesporteremrecebidocincodosesdeibuprofenoe nãoumoudoisciclosdetrêsdosesequatroportratamento incompleto devido a óbito ouinstabilidade clínica impor-tante.Nãohouveperdadevidoamalformac¸õescardíacasou àausênciadediagnósticoporecocardiograma.Opercentual deperdasfoide8,3%.Apopulac¸ãoestudadafoide77 paci-entes,33(42,8%)fizeramusodedosaaltae44(57,1%)de dosebaixa.
Não houve diferenc¸a significativa entre os dois gru-pos em relac¸ão a peso de nascimento (p=0,32), idade gestacional(p=0,49),diasdevidaemqueiniciaramo trata-mentocomibuprofeno(p=0,32),corioamnionite(p=0,62), necessidade de suporte ventilatório (p=0,74), enteroco-lite necrosante (p=0,76), hemorragia per-intraventricular (p>0,99),doenc¸adamembranahialina(p=0,06)einfecc¸ão comculturalpositivo(p=0,71)(tabela1).
Dentreosquereceberamdose baixa,25(56,8%) fecha-ram o canal após o 1◦ ciclo de ibuprofeno e 17 (51,5%) fecharamapósreceberemdosealta(p>0,99).
Dogrupodebaixadose22,7%dospacientesreceberam 2◦cicloversus18,2%dosdogrupodealtadose(p=0,63).
Receberamumsegundociclodeibuprofeno16pacientes, porém apenas 13tiveramecocardiograma feitono fimdo tratamento,oitodogrupodosebaixaecincodogrupodose alta;quatro(50%)fecharamocanalapósusodedosebaixa etrês(60%)apósousodedosealta(p>0,99).
Tabela1 Característicasdospacientesestudados
GrupoDoseBaixa GrupoDoseAlta p
(n=44) (n=33)
IG(semanas)a 27,9(±3,3) 27,4(±2,9) 0,49
PN(gramas)a 1002(±428) 913(±321) 0,32
Iníciodotratamento(DV)b 2(2-4) 3(2-4) 0,32
SDRc 42(95,5%) 27(81,8%) 0,06
Corioamnionitec 10(22,7%) 10(30,3%) 0,62
Sepsec 19(43,2%) 12(36,4%) 0,71
Suporteventilatórioc 43(97,7%) 32(97%) 0,74
ECNc 7(15,9%) 7(21,2%) 0,76
HPIVc 9(20,5%) 7(21,2%) >0,99
IG,idade gestacional;PN, peso de nascimento; DV, dias de vida;SDR, síndrome do desconfortorespiratório; Sepse,presenc¸a de hemoculturapositiva;ECN,enterocolitenecrosante;HPIV,hemorragiaperi-intraventricular
a TestedetdeStudent(médiaedesviopadrão).
b TestedeMann-Whitney(medianaeintervalointerquartílico). c TesteexatodeFisher(frequênciaepercentuais).
Tabela2 Resultadosdotratamento
GrupoDoseBaixa GrupoDoseAlta p
(n=44) (n=33)
CAfechadoapós1◦cicloa 25(56,8%) 17(51,5%) >0,99
Receberam2◦cicloa 10(22,7%) 6(18,2%) 0,63
CAfechadoapós2◦cicloa 4(50%) 3(60%) >0,99
Ureiab 84,2±40,2 77,8±48,9 0,62
Creatininab 0,86±0,44 0,74±0,32 0,29
Oligúriaa 1(2,3%) 0(0%) >0,99
Cirurgiaa 6(13,6%) 1(3%) 0,22
DBPa 22(50%) 17(51,5%) >0,99
Óbitoa 22(50%) 15(45,5%) 0,86
CA,canalarterial;DBP,displasiabroncopulmonar.
a TesteexatodeFisher(frequênciaepercentuais). b TestetdeStudent(médiaedesviopadrão).
querecebeudosebaixae3%dosealta(p=0,22);53 pacien-tes(68,8%)foramavaliadosno28◦diadevidaparadisplasia
broncopulmonar, 30 do grupo dose baixa e 23 do grupo dosealta;22pacientesdogrupodosebaixae17dogrupo dosealtadesenvolveramDBP(p>0.99);22(50%)pacientes do grupo dose baixa evoluíram a óbito versus 15 (45,5%) do grupo de dose alta (p=0,86). A dosagem de ureia e creatininaapóso1◦ ciclonãoapresentoudiferenc¸a
estatis-ticamentesignificativaentreosgrupos(p=0,62paraureia ep=0,29)paracreatinina)eapenasumpaciente,dogrupo dedosebaixa,apresentouoligúria(tabela2).
Discussão
Neste estudo não encontramos maior eficácia de doses dobradas de ibuprofeno endovenoso em relac¸ão à dose padrãoparaofechamentodoPCAemrecém-nascidos pre-maturos.Tambémnãoencontramosdiferenc¸anaocorrência deefeitosadversosemcurtoprazooumorbidadesneonatais quandocomparadososdoisregimes.
Adose idealdeibuprofenoparaotratamento docanal arterial permanececontroversa.O regimepadrãoé base-adoemdadosdefarmacocinéticalimitadoseesparsos.19---21
Desfrereetal.sugeriramqueumesquemadedosesmais ele-vadasde20-10-10mg/kg/diaportrêsdiaspoderiaalcanc¸ar maiores taxas de fechamento do PCA em recém-nascidos menoresde27semanas deidadegestacional. Entretanto, tolerabilidade e seguranc¸a deveriam ser cuidadosamente avaliadas em novos estudos antes de ser rotineiramente recomendadas.22
Meineretal.encontraramumaclaratendênciademaior fechamentodoPCAcomdosesmaisaltassemaumentodos efeitosadversos,porémsemsignificânciaestatística.10
Hirtetal.demonstraramque comoaumentodaidade pós-natal o clearence plasmático de ibuprofeno também aumenta, resulta em uma reduc¸ão da meia vida (42,2h aostrêsdiasversus17,7haoscincodias),19provavelmente
devidoà maturac¸ão do citocromo P450que metaboliza o ibuprofeno.23Essesautoresconcluíramqueoregimededose
oregimededosesmaisaltasfoimaiseficazparao fecha-mentodoPCAem recém-nascidosprematurosmenoresde 27semanasdeidadegestacionalsemaumentodastaxasde efeitosadversos.16
Em discordância com o estudo de Dani et al.,16 o uso
dealtasdosesdeibuprofenoemnossaanálisenãomostrou significâncianoaumentodataxa defechamentodocanal arterial.Tambémnãoencontramosdiferenc¸aemrelac¸ãoà eficáciadosegundociclodetratamentoentreosdoisgrupos. Emboranãoestatisticamentesignificativa,anecessidadede cirurgiaparafechamentodocanalfoi maiornogrupoque recebeudosebaixadeibuprofeno.Entretanto,onúmerode pacientesqueforamestudadosnãoésuficienteparaanalisar essedesfechodeformasegura.
Em nosso estudo não houve diferenc¸a estatistica-mente significativa em relac¸ão às morbimortalidades neonatais,comodisplasiabroncopulmonar,hemorragia peri--intraventricular,enterocolitenecrosanteeóbito,entreos gruposquereceberamdiferentesdosesdeibuprofeno.
Falência renal ou oligúria é relatada em 5% a 7% dos casostratadoscomibuprofenoparaofechamentodocanal arterial,poréméreversível.1Dentreospacientesdonosso
estudo,apenasumapresentouoligúria,pertenciaaogrupo dosebaixa.Aadministrac¸ãodedosesmaisaltasfoibem tole-radaeospacientesnãoapresentaramefeitosadversos.Não houvediferenc¸a significativaem relac¸ão aos valores séri-cos de ureiae creatinina pós-tratamento com ibuprofeno entreosdoisgrupos.Essesachadoscoincidemcomosdados jápublicadosnaliteratura,nosquaissomentelevesefeitos adversosforamrelatados.22
Para afirmar a seguranc¸a e a eficácia dos diferen-tes esquemas de doses de ibuprofeno, apontamos para o pequenonúmerodepacientesestudadoscomolimitac¸ãode nossoestudo,alémdeserumestudoretrospectivo.Porém, nosparece razoávelconsiderardosesmaisaltas quandoo tratamentoforiniciadoapóso5◦dia devidadevidoà far-macocinéticadadroga.Nãofoipossívelanalisaressedado nonossoestudodevidoaonúmerodepacientesestudados. Estudosprospectivosrandomizadospoderiammelhor eluci-daressaquestão.
Nesteestudo nãodemonstramos benefíciona mudanc¸a doesquematerapêuticodeibuprofenoparadosesdobradas notratamentodoPCAsintomáticoemrecém-nascidos pre-maturos.Nãohouvediferenc¸asignificativanacomparac¸ão dosdoisesquemasterapêuticos.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
Referências
1.HamrickSE,HansmannG.Patentductusarteriosusofthe pre-terminfant.Pediatrics.2010;125:1020---30.
2.EvansN,KluckowM.Earlyductalshuntingandintraventricular haemorrhageinventilatedpreterminfants.ArchDisChildFetal NeonatalEd.1996;75:F183---6.
3.MarshallDD,KotelchuckM,YoungTE,BoseCL,KruyerL,O’Shea TM.Riskfactorsforchroniclungdiseaseinthesurfactantera:a NorthCarolinapopulation-basedstudyofverylowbirthweight infants.NorthCarolinaNeonatologistsAssociation.Pediatrics. 1999;104:1345---50.
4.Mosca F, Bray M, Lattanzio M, Fumagalli M, Tosetto C. Comparative evaluation of the effects of indomethacin and ibuprofenon cerebralperfusion and oxygenation inpreterm infants with patent ductus arteriosus. J Pediatr. 1997;131: 549---54.
5.Ryder RW, Shelton JD, Guinan ME. Necrotizing enterocoli-tis:aprospective multicenterinvestigation.AmJEpidemiol. 1980;112:113---23.
6.NooriS,McCoyM,FriedlichP,BrightB,GottipatiV,SeriI,etal. Failureofductusarteriosusclosureisassociatedwithincreased mortalityinpreterminfants.Pediatrics.2009;123:e138---44. 7.Evans N. Preterm patent ductus arteriosus: a continuing
conundrumfor theneonatologist?SeminFetalNeonatalMed. 2015;20:272---7.
8.HeuchanAM,ClymanRI.Managingthepatentductusarteriosus: currenttreatmentoptions.ArchDisChildFetalNeonatalEd. 2014;99:F431---6.
9.Rozé JC, Cambonie G, Marchand-Martin L, Gournay V, DurrmeyerX,DuroxM,etal.Associationbetweenearly scre-ening for patent ductus arteriosus and in-hospital mortality amongextremelypreterminfants.JAMA.2015;313:2441---8. 10.MeißnerU, Chakrabarty R, Topf HG, Rascher W, Schroth M.
Improvedclosureofpatentductusarteriosuswithhigh doses ofibuprofen.PediatrCardiol.2012;33:586---90.
11.IbrahimTK,HaiumAA,ChandranS,RajaduraiVS.Current con-troversies inthemanagement ofpatent ductus arteriosusin preterminfants.IndianPediatr.2014;51:289---94.
12.ItabashiK,OhnoT,NishidaH.Indomethacinresponsivenessof patent ductus arteriosusand renal abnormalities inpreterm infantstreatedwithindomethacin.JPediatr.2003;143:203---7. 13.OhlssonA, WaliaR, ShahSS.Ibuprofenfor thetreatmentof patentductus arteriosusinpretermand/orlowbirth weight infants.CochraneDatabaseSystRev.2010;(4):CD003481. 14.GournayV,RozeJC,KusterA,DaoudP,CambonieG,HascoetJM,
etal.Prophylacticibuprofenversusplaceboinverypremature infants:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial. Lancet.2004;364:1939---44.
15.OncelMY,ErdeveO.Safetyoftherapeuticsusedinmanagement ofpatentductusarteriosusinpreterminfants.CurrDrugSaf. 2015;10:106---12.
16.DaniC,Vangi V,BertiniG, PratesiS, LoriI,Favelli F,et al. High-doseibuprofenforpatentductusarteriosusinextremely preterminfants:arandomizedcontrolledstudy.ClinPharmacol Ther.2012;91:590---6.
17.BenitzWE.Patentductusarteriosus:totreatornottotreat? ArchDisChildFetalNeonatalEd.2012;97:F80---2.
18.ArandaJV,ThomasR.Systematicreview:intravenousibuprofen inpretermnewborns.SeminPerinatol.2006;30:114---20. 19.Hirt D, Van Overmeire B, Treluyer JM, Langhendries JP,
MarguglioA,EisingerMJ,etal.Anoptimizedibuprofendosing schemefor pretermneonates withpatent ductus arteriosus, basedonapopulationpharmacokineticandpharmacodynamic study.BrJClinPharmacol.2008;65:629---36.
20.VanOvermeireB, Touw D,SchepensPJ,Kearns GL,vanden AnkerJN.Ibuprofenpharmacokineticsinpreterminfantswith patentductusarteriosus.ClinPharmacolTher.2001;70:336---43. 21.Aranda JV, Varvarigou A, Beharry K, Bansal R, Bardin C, ModanlouH, et al. Pharmacokinetics and protein binding of intravenousibuprofenintheprematurenewborninfant.Acta Paediatr.1997;86:289---93.
22.DesfrereL,ZoharS,MorvilleP,BrunhesA,ChevretS,PonsG, etal.Dose-findingstudyofibuprofeninpatentductusarteriosus usingthecontinualreassessmentmethod.JClinPharmTher. 2005;30:121---32.
