Nefropatia induzida por contraste: avaliação
da proteção pela n-acetilcisteína e alopurinol em ratos
uninefrectomizados*
Contrast-induced nephropathy: evaluation of n-acetylcysteine and allopunirol protective effect in uninephrectomized rats
José Carlos Carraro Eduardo1, Heloisa Werneck de Macedo2, Maria Lucia Ribeiro Caldas3, Licio Esmeraldo Silva4
OBJETIVO: A nefropatia por contraste é a terceira causa de insuficiência renal aguda em pacientes hospita-lizados. O objetivo deste estudo foi avaliar a ação da n-acetilcisteína e do alopurinol na proteção renal em ratos de ambos os sexos que receberam diatrizoato. MATERIAIS E MÉTODOS: Ratos Wistar adultos jovens, uninefrectomizados e submetidos a restrição hídrica, receberam solução salina (grupo 1: machos; grupo 2: fêmeas), diatrizoato (grupo 3: machos; grupo 4: fêmeas), diatrizoato e n-acetilcisteína (grupo 5: machos), diatrizoato e alopurinol (grupo 6: machos) e diatrizoato e n-acetilcisteína + alopurinol (grupo 7: machos). A filtração glomerular foi avaliada pela creatinina. O teste t de Student e o teste do sinal foram utilizados para
análises estatísticas. RESULTADOS: Ratos que receberam diatrizoato apresentaram elevação estatisticamente significante da creatinina sérica, quando comparados aos controles, porém não houve diferença entre os sexos. Os animais que receberam alopurinol não mostraram aumento significante da creatinina, enquanto a administração de n-acetilcisteína não impediu a elevação da creatinina. CONCLUSÃO: O alopurinol mostrou-se mais efetivo que a n-acetilcisteína na proteção funcional renal ao dano induzido pelo diatrizoato de sódio. Não houve diferença entre os sexos na intensidade do dano renal pelo diatrizoato de sódio.
Unitermos: Nefropatia induzida por contraste; N-acetilcisteína; Alopurinol; Diatrizoato.
OBJECTIVE: Contrast medium-induced nephropathy is the third most frequent cause of iatrogenic acute renal failure involving inpatients. The present study was aimed at evaluating the protective effect of n-acetylcysteine and allopurinol in both male and female rats receiving diatrizoate. MATERIALS AND METHODS: Thirty-five young adult Wistar rats submitted to hydric restriction were divided into groups as follows: groups 1 and 2 (respectively male and female rats) receiving saline solution; groups 3 and 4 (respectively male and female rats) receiving diatrizoate; group 5 (male rats) receiving diatrizoate and n-acetylcysteine; group 6 (male rats) receiving diatrizoate and allopurinol; and group 7 (male rats) receiving diatrizoate and n-acetylcysteine + allopurinol. The glomerular filtration was evaluated by measurement of creatinine clearance. Student’s t-test
and the test of signal were utilized for statistical analysis. RESULTS: Animal models receiving allopurinol did not present a significant increase in the creatinine levels, while n-acetylcysteine did not prevent the creatinine levels increase. CONCLUSION: Allopurinol has shown to be more effective than n-acetylcysteine in the renal function protection against sodium diatrizoate-induced damages. No difference has been found between male and female groups as regards the intensity of sodium diatrizoate-induced renal damages.
Keywords: Contrast-induced nephropathy; N-acetylcysteine; Allopurinol; Diatrizoate.
Resumo
Abstract
* Trabalho realizado na Faculdade de Medicina da Universi-dade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ, Brasil.
1. Mestre, Docente da Faculdade de Medicina da Universi-dade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ, Brasil.
2. Doutora, Subcoordenadora de Pós-Graduação em Patolo-gia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Flumi-nense (UFF), Niterói, RJ, Brasil.
3. Doutor, Chefe do Serviço de Patologia Renal do Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ, Brasil.
4. Mestre, Docente do Instituto de Matemática da Universi-dade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ, Brasil.
Endereço para correspondência: Dr. José Carlos Carraro Eduar-do. Estrada Francisco da Cruz Nunes, 8100, casa 503, Itaipu. Niterói, RJ, Brasil, 24350-310. E-mail: carraro@urbi.com.br
Estados Unidos, o número de cateteriza-ções cardíacas e procedimentos invasivos coronarianos percutâneos no ano de 2003 foi de mais dois milhões, o que representa um aumento superior a 300% nas duas úl-timas décadas(2).
A nefropatia induzida por radiocontras-te (NIC) é definida por aumento absoluto igual ou maior que 0,5 mg/dl ou por au-mento relativo maior que 25% no valor ba-sal da creatinina ocorrendo nas primeiras
Carraro-Eduardo JC, Macedo HW, Caldas MLR, Silva LE. Nefropatia induzida por contraste: avaliação da proteção pela n-acetilcisteína e alopurinol em ratos uninefrectomizados. Radiol Bras. 2008;41(3):177–181.
INTRODUÇÃO
Os meios de contraste iodados são im-prescindíveis na prática médica atual. Es-tima-se em mais de 80 milhões/ano o nú-mero de intervenções diagnósticas ou tera-pêuticas que são realizadas com o auxílio de meios de contraste, no mundo(1). Nos
48 horas após a exposição a um contraste radiológico endovenoso(3). A NIC é a
ter-ceira causa iatrogênica de insuficiência renal aguda em pacientes hospitalizados e está associada com taxa de mortalidade elevada — acima de 34% — nesta popu-lação(4,5).
A incidência da NIC é variável e de-pende da presença de fatores de risco, do tipo e da quantidade do meio de contraste utilizado e da sensibilidade do método empregado para o diagnóstico do acome-timento renal(6). Em estudos prospectivos,
a incidência da NIC variou entre 12% e 27%, porém pode chegar a mais de 60% em pacientes portadores de nefropatia diabé-tica com creatinina acima de 3 mg/dl(7).
Ou-tros fatores, como idade avançada, insufi-ciência cardíaca, hipovolemia, insuficiên-cia renal, hepatopatia crônica e doses ele-vadas de contraste, são freqüentemente concomitantes e obrigam a uma avaliação crítica de riscos e benefícios para a reali-zação de exames contrastados. Quando exames utilizando meios de contraste fo-rem imprescindíveis, medidas protetoras devem ser utilizadas(6,8,9).
Recentemente, o sexo feminino(10) e a
hiperuricemia(11) têm sido apontados como
fatores de risco para a NIC em pacientes com doença renal crônica. A opção com exames de ressonância magnética que uti-lizam o gadolínio, um agente que não está relacionado ao desenvolvimento de NIC, deve ser ponderada criteriosamente, após as publicações recentes relacionando o apa-recimento de dermopatia fibrosante nefro-gênica com o uso do gadolínio em pacien-tes com insuficiência renal crônica(12).
Os agentes de contraste diferem signi-ficativamente com respeito às suas proprie-dades físicas e bioquímicas. Importantes propriedades que podem influenciar a re-lativa eficácia e efetividade destes compos-tos incluem a ionicidade, a osmolalidade, a estrutura química e a viscosidade. Ape-sar da grande expectativa com o surgimen-to dos contrastes de baixa osmolalidade e os não-iônicos isosmolares, menos tóxicos que os contrastes hiperosmolares, esses compostos não se mostraram capazes de prevenir a nefropatia induzida por meios de contraste(7,9). Mais recentemente, ênfase
vem sendo dada à viscosidade desses com-postos, o que poderia explicar por que o
iodixanol, um composto isosmolar com alta viscosidade, tenha falhado na preven-ção da NIC(2).
Vacuolização das células epiteliais dos túbulos proximais renais se segue à admi-nistração do contraste intravascular e as alterações estruturais são reversíveis após alguns dias da administração do agente de contraste. Parece não haver correlação en-tre o grau de vacuolização nas células tu-bulares e a intensidade do dano funcional renal(3).
Diversos mecanismos têm sido propos-tos para a NIC, especialmente a vasocons-trição na medular renal e conseqüentes re-dução do fluxo sanguíneo medular e isque-mia tubular renal, que se somariam à cito-toxicidade direta(3,8). Além destes potenciais
mecanismos, a participação de espécies reativas do oxigênio em decorrência da produção de radicais livres tem sido apon-tada como de grande importância para a instalação da NIC(13). Estudos
experimen-tais em ratos com depleção de volume in-dicam que os agentes de contraste reduzem a atividade de enzimas antioxidantes na cortical renal(14).
Em razão da crescente necessidade do uso de agentes de contraste iodados em pacientes portadores de fatores de risco para a NIC, do reconhecimento de que os novos agentes, embora menos tóxicos, não previnem a NIC, e do melhor conhecimen-to da fisiopaconhecimen-tologia do dano renal que se segue ao uso intravenoso desses compos-tos, diversas drogas têm sido testadas para atenuar ou impedir o dano renal induzido pelos radiocontrastes. Entre essas drogas estão a dopamina, o manitol, a endotelina, os bloqueadores dos canais de cálcio, os “varredores de radicais livres” e o fenoldo-pam(3,8,9). Nenhuma delas se mostrou
in-questionavelmente superior à hidratação. A n-acetilcisteína, por suas propriedades antioxidantes, por ser livremente filtrada e com fácil acesso aos compartimentos intra-celulares, e pela sua segurança no uso clí-nico é a droga mais estudada e a que resul-tados mais promissores tem mostrado(15–20).
O alopurinol, um inibidor da xantina-oxi-dase, tem sido amplamente utilizado na prática médica no tratamento dos estados hiperuricêmicos, nos últimos 50 anos. Mais recentemente, estudos experimentais têm demonstrado um possível papel do
alopu-rinol na prevenção da nefropatia associa-da aos processos de isquemia/reperfusão, cuja fisiopatologia envolve a produção de radicais livres do oxigênio(14,21,22).
Este trabalho tem como objetivo avaliar o papel da n-acetilcisteína e do alopurinol na proteção renal em ratos de ambos os sexos submetidos à administração venosa de diatrizoato de sódio.
MATERIAIS E MÉTODOS
Animais
Ratos Wistar jovens machos e fêmeas (200–250 g) foram alojados em sala refri-gerada com 12 horas de luz e temperatura (22 ± 2 ºC) e umidade relativa constantes. Os ratos foram alojados de acordo com os grupos de tratamento, com cinco animais do mesmo sexo por gaiola de fundo de plás-tico com leito de maravalha esterilizada e recebendo água e ração padronizada ad li-bitum. Permaneceram em período de adap-tação por duas semanas. Foram então sub-metidos a nefrectomia esquerda sob anes-tesia com ketamina 50 mg/kg e xilazina 8 mg/kg por via intramuscular.
Protocolo experimental
No 15º dia após a nefrectomia os ani-mais foram submetidos a privação de água por 24 horas e receberam as drogas con-forme os seguintes grupos: G1 – machos, salina; G2 – fêmeas, salina; G3 – machos, diatrizoato; G4 – fêmeas, diatrizoato; G5 – machos, diatrizoato + n-acetilcisteína; G6 – machos, diatrizoato + alopurinol; G7 – machos, diatrizoato + n-acetilcisteína + alopurinol. O diatrizoato de sódio foi ad-ministrado apenas uma vez, no 17º dia pós-nefrectomia. A n-acetilcisteína e o alopu-rinol foram administrados no 16º e 17º dias pós-nefrectomia. Amostras de sangue fo-ram obtidas por punção cardíaca sob anes-tesia, imediatamente antes do início da administração das drogas e ao final do tra-tamento, para dosagem da creatinina.
Drogas
N-acetilcisteína (Fluimucil®, 600 mg
[Zambon; São Paulo, Brasil]), 300 mg/kg, em suspensão com 60 mg/ml, preparada em solução fisiológica, intraperitoneal; alo-purinol (Zyloric® 100 mg/comprimido
150 mg/kg, em suspensão com 25 mg/ml, preparada em solução fisiológica, intrape-ritoneal; diatrizoato de sódio (Hypaque®
76% [Sanofi Winthrop; Rio de Janeiro, Bra-sil]), dose única de 1,9 ml/kg (2,9 g iodo/ kg), veia caudal.
Análise estatística dos dados
Os dados foram descritos estatistica-mente em termos de média ± desvio-pa-drão. O teste de Shapiro-Wilk avaliou a normalidade dos dados. Comparações de grupos pareados normais (medidas pré e pós-aplicação de um tratamento) utilizaram o teste t pareado. Quando os dados não se mostraram normais, utilizou-se o teste do sinal. O nível de significância utilizado foi de 0,05.
RESULTADOS
Na Tabela 1 estão apresentados os resul-tados das dosagens de creatinina (média ± desvio-padrão) de machos e fêmeas trata-dos com salina ou diatrizoato. A adminis-tração de solução salina em animais ma-chos não determinou elevação da creati-nina (0,45 ± 0,09 e 0,58 ± 0,03, pré e pós, respectivamente; t = 2,017; valor-p = 0,107), enquanto os animais do mesmo sexo que receberam o diatrizoato apresen-taram creatinina sérica elevada (0,56 ± 0,03 e 0,87 ± 0,08; t = 8,348; valor-p = 0,001). As fêmeas que receberam salina não apre-sentaram elevação da creatinina (0,61 ± 0,1 e 0,63 ± 0,09; t = 0,844; valor-p = 0,421). Fêmeas tratadas com diatrizoato tiveram elevação significativa da creatininemia (0,46 ± 0,16 e 0,78 ± 0,13; t = 4,867; va-lor-p = 0,004). Não houve diferença signi-ficativa (p > 0,05), na comparação entre ma-chos e fêmeas, quanto ao dano renal ava-liado por meio da dosagem de creatinina. A administração de n-acetilcisteína em ratos machos tratados com diatrizoato de sódio não evitou a elevação estatistica-mente significante da creatinina (0,50 ± 0,07 antes da administração da droga e 0,72 ± 011 após; t = 4,674; valor-p = 0,0002). Já a administração de alopurinol não foi acompanhada de acréscimo significativo da creatininemia durante o tratamento com o diatrizoato de sódio (0,54 ± 0,18 antes e 0,64 ± 0,15 depois; teste do sinal: valor-p
= 0,688). A associação das drogas
n-ace-tilcisteína e alopurinol não impediu o au-mento significativo nos níveis séricos de creatinina após o tratamento com diatri-zoato (0,55 ± 0,11 e 0,72 ± 0,18; t = 2,861;
valor-p = 0,018) (Tabela 2).
DISCUSSÃO
A NIC é freqüente, especialmente em pacientes diabéticos com creatinina aumen-tada, e apresenta taxa de mortalidade acima de 30%(4,5).A compreensão dos
mecanis-mos envolvidos na NIC é fundamental para que medidas protetoras possam ser adota-das nesta potencialmente prevenível causa de insuficiência renal aguda(8).A partir das
evidências de que espécies reativas do oxi-gênio estão envolvidas na gênese da NIC, diversos autores têm avaliado, em estudos clínicos e experimentais, o papel protetor de diferentes “varredores” de radicais li-vres(13,14,20).
Em seu pioneiro estudo com a n-acetil-cisteína, Tepel et al. demonstraram que a associação da droga à hidratação confere maior proteção renal aos radiocontrastes do que a hidratação isoladamente em pacien-tes com dano renal prévio(20).Resultados
conflitantes foram encontrados por diver-sos autores(15–19,23–25),o que poderia ser
justificado, em parte, por diferenças na população estudada e/ou na diversidade de protocolos de administração da n-acetilcis-teína. Além disso, existem evidências indi-retas de que a n-acetilcisteína interfere no
transporte tubular da creatinina e diminui seus níveis séricos. Hoffmann et al. com-pararam as concentrações de creatinina e de cistatina C antes e após 4 horas e 48 horas da administração oral de n-acetilcisteína (600 mg, quatro doses com intervalos de 12 horas) em 50 voluntários com função renal normal que não receberam radiocontraste. Houve diminuição significante da média da creatinina sérica, enquanto a cistatina C, um marcador da função renal que não é afetado pelo transporte tubular, não mos-trou variação(26). Ainda que o uso da
n-ace-tilcisteína seja recomendado em pacientes de risco, o valor dessa droga na prevenção da NIC permanece controverso(27,28).
A nefropatia pelo uso de radiocontras-tes é difícil de ser induzida em animais nor-mais, porém pode se desenvolver em ani-mais nos quais estejam presentes condições que predisponham à isquemia renal(3).
As-sim, modelos experimentais com cães, coe-lhos e, principalmente, ratos submetidos a depleção de sódio, uso de indometacina, uninefrectomia e inibidores da síntese de óxido nítrico, isoladamente ou em associa-ção, têm sido usados(3,21,22).No presente
estudo, os animais foram submetidos a nefrectomia unilateral e a privação de água, o que os tornou sensíveis à nefrotoxicidade pelo diatrizoato de sódio, um agente de contraste radiológico hiperosmolar.
O alopurinol é um inibidor da xantina oxidase, utilizado clinicamente no trata-mento dos estados hiperuricêmicos há mais
Tabela 2 Valores de creatinina (média ± desvio-padrão), pré e pós-tratamento, nos grupos que rece-beram, além do diatrizoato de sódio, n-acetilcisteína ou alopurinol ou as duas drogas.
N-acetilcisteína Alopurinol N-acetilcisteína + alopurinol
Pré
0,50 ± 0,07
Pós
0,72± 0,11*
Pré
0,54 ± 0,18
Pós
0,64± 0,15
Pré
0,55 ± 0,11
Pós
0,72± 0,18*
* p < 0,05 pós versus pré-tratamento (n-acetilcisteína: p = 0,0002; alopurinol: p = 0,688; n-acetilcisteína + alopurinol: p = 0,018).
Tabela 1 Valores de creatinina em mg/dl (média ± desvio-padrão) nos grupos salina e diatrizoato de sódio, pré e pós-tratamento, em machos e fêmeas.
Grupo salina Grupo diatrizoato
Machos Fêmeas
Pré
0,45 ± 0,09 0,61 ± 0,1
Pós
0,58 ± 0,03 0,63 ± 0,09
Pré
0,56 ± 0,03 0,46 ± 0,16
Pós
0,87 ± 0,08* 0,78 ± 0,13†
de 50 anos. Em 1988, Katholi et al. estu-daram e demonstraram o papel do stress
oxidativo na nefropatia induzida por con-traste em 39 pacientes com magnésio sé-rico normal ou baixo, randomizados para receber alopurinol ou placebo antes de se-rem submetidos a angiografia coronaria-na(13). Mais recentemente, o alopurinol tem
sido estudado em condições em que a ocor-rência de dano tecidual envolve espécies reativas do oxigênio, especialmente na sín-drome de isquemia-reperfusão(21,22) e
ne-fropatia pelos aminoglicosídeos(29), com
resultados ainda não-definitivos.
Nosso estudo avaliou a extensão do dano funcional renal por meio da dosagem da creatinina sérica. Mesmo reconhecendo as suas limitações como marcador da fun-ção renal, optamos pela creatinina sérica pela sua praticidade e por ser a creatinina o indicador laboratorial utilizado na defi-nição clínica da NIC.
Os animais uninefrectomizados e sub-metidos a depleção de volume receberam diatrizoato de sódio, por via venosa, e apre-sentaram elevação significativa da creati-nina sérica, sem diferença estatisticamente significante entre machos e fêmeas na in-tensidade do dano renal. Nós já havíamos demonstrado que a nefrotoxicidade pela gentamicina em ratos é mais intensa no sexo feminino(30).Mais recentemente,
Ha-beb et al. apontaram o sexo feminino como possível fator de risco para a NIC(10).
Em-bora o stress oxidativo desempenhe papel importante, tanto na necrose tubular aguda pelos aminoglicosídeos quanto na NIC, os mecanismos fisiopatológicos envolvidos são diferentes. Ainda que não apontem para diferenças na gravidade da NIC entre ani-mais do sexo masculino e do sexo femini-no, nossos resultados não são suficientes para descartar definitivamente a possibili-dade de que as fêmeas sejam mais vulne-ráveis aos radiocontrastes.
A administração de n-acetilcisteína não foi capaz de prevenir a elevação da creati-nina neste estudo, embora tenhamos utili-zado doses elevadas da droga. Outros es-tudos com protocolos semelhantes também falharam em demonstrar este efeito prote-tor da n-acetilcisteína(19). A fisiopatologia
da NIC é complexa, envolvendo distúrbios hemodinâmicos renais e citotoxicidade di-reta, e a participação das espécies reativas
do oxigênio parece ser apenas um dos fa-tores envolvidos, o que poderia explicar os resultados conflitantes nos estudos clínicos e experimentais com a utilização deste composto.
Os animais que receberam diatrizoato de sódio e alopurinol não apresentaram elevação estatisticamente significante da creatinina, o que sugere um efeito protetor do alopurinol na função renal. Os meios de contraste radiológico aumentam a excreção renal de uratos, por inibirem a sua reabsor-ção. Tem sido sugerido que obstrução tu-bular por uratos, oxalatos e proteínas anor-mais possa ter importante papel na patogê-nese da NIC(13). Além disso, conforme
de-monstrado por Bakris et al., a administra-ção de diatrizoato de sódio induz aumento transitório na excreção urinária de proteína de Tamm-Horsfall, mediado em parte por radicais livres do oxigênio danosos para o rim, contribuindo para acentuar o processo obstrutivo intratubular(23). O alopurinol
pode ser uma alternativa superior à n-ace-tilcisteína, por aliar às suas ações antioxi-dante e hipouricemiante a capacidade de prevenir a obstrução tubular aguda. Um aspecto importante no desenho do presente estudo foi que o alopurinol foi adminis-trado 24 horas antes da infusão do diatri-zoato de sódio, para que houvesse tempo para a produção do oxipurinol, principal metabólito ativo do alopurinol e potente inibidor da xantina-oxidase(13).
Neste estudo, a associação n-acetilcis-teína/alopurinol não foi capaz de evitar o dano renal pelo diatrizoato de sódio. An-drade et al. encontraram maior proteção com a associação Nac/Alo em um modelo de insuficiência renal aguda pós-isquemia/ reperfusão, do que aquele encontrado com as drogas isoladamente(22). Embora nos
dois modelos de insuficiência renal aguda haja participação de mecanismos oxidati-vos, estes parecem ter papel mais importante na injúria renal pós-isquemia/reperfusão, enquanto o dano pela hipóxia tubular na NIC provavelmente é acentuado pela dis-função endotelial e alterações na microcir-culação renal.
É sabido que a enzima xantina-oxidase é capaz de gerar radicais superóxidos nos processos de isquemia e existem evidên-cias de que a obstrução tubular após uso de contrastes radiológicos pode acentuar o
dano renal induzido por esses compostos. Com os relatos recentes apontando a hipe-ruricemia como um fator de risco para a NIC, os resultados do presente estudo su-gerem que o alopurinol pode ser uma alter-nativa útil na proteção renal nos procedi-mentos que envolvem o uso de radiocon-trastes em pacientes de risco.
CONCLUSÕES
Neste estudo, o diatrizoato de sódio ad-ministrado por via venosa resultou em dano funcional renal, conforme demonstrado pela elevação significativa da creatinina sérica, independentemente do sexo dos animais. O alopurinol, ao contrário da n-acetilcisteína, mostrou-se capaz de prote-ger a função renal nos animais tratados com diatrizoato de sódio.
Agradecimentos
Agradecemos a competente ajuda de Valéria Cristina Rocha e de Janaína L. M. Vimeney na fase experimental deste traba-lho, especialmente nos procedimentos ci-rúrgicos.
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