Ili TV, Petkovi S. Vojnosanit Pregl 2005; 62(5): 389402.
UDC:612.825.2:616.83-08:615.849.11 O P Š T I P R E G L E D I
Principi i primena transkranijumske
magnetne stimulacije
Tihomir V. Ili, Stevan Petkovi
Vojnomedicinska akademija, Klinika za neurologiju, Beograd
K lj u n e r e i : nervni sistem, bolesti; magnetika; motorna kora; provodljivost, nervna; elektromagnetna polja; evocirani potencijali, motorni.
K e y w o r d s : nervous system diseases; magnetics; motor cortex; neural conduction; electromagnetic fields; evoked potentials, motor.
Uvod
Još su poetkom pedesetih godina prošlog veka injeni brojni pokušaji stimulacije motorne kore velikog mozga is-pitanika u stanju pune svesnosti (ne-anesteziranog), preko intaktnog skalpa meutim, ovaj modalitet evociranih poten-cijala najduže je odolevao izazovu (1).
Preašnja iskustva bila su ograniena na konvencio-nalne tehnike elektrine stimulacije korteksa neposredno izloženog u toku neurohirurških intervencija, što seže sve do pionirskih radova Sherringtona i Penfilda sa poetka XX veka i ustanovljavanja dobro poznate reprezentacije ho-munkulusa nad motornim korteksom. Izvan navedenog, sva registrovanja neuronskih reakcija kortikospinalnog trakta na stimulaciju motornog korteksa proizilazila su iz ogleda sprovedenih na životinjama (2). Uspešna stimulacija neek-sponiranog motornog korteksa nizovima uzastopnih elektri-nih stimulusa, opisana po prvi put 1954. godine od strane Gualtierottija i Patersona, pokazala se toliko bolnom da ni-kad nije zaživela, ak ni u istraživakoj praksi (3).
Stoga istorijski ostaje zabeležena kao prva klinika pri-mena metode transkranijumske elektrine stimulacije (TES) publikacija Mertona i Mortona u asopisu Lancet 1980. godi-ne, kada je, primenom bipolarnih elektroda kratkotrajno poje-dinano elektrino pražnjenje intenziteta oko 2000 V preko skalpa izazvalo kontralateralni motorni odgovor (4). Uprkos znatnoj redukciji bolnosti i nelagodnosti za ispitanika, metoda ipak ostaje namenjena intraoperativnom neurofiziološkom praenju kortikospinalnih funkcija (gde u odreenim
aspekti-ma pokazuje i prednosti u odnosu na TMS), kao i unutar okvi-ra brojnih eksperimentnih studija (5).
Savremeni princip transkranijumske magnetne stimula-cije je na uvoenje ekao daljih 5 godina, do trenutka kada je prof. Anthony Barker (Šefild, V. Britanija) obavio javnu de-monstraciju tehnike, opremom vlastite proizvodnje, na XI in-ternacionalnom kongresu EEG i klinike neurofiziologije u Londonu, a potom i pred Društvom fiziologa u Oksfordu (6).
Princip TMS poiva na Faradayevom zakonu elektro-magnetne indukcije, pri emu kratkotrajni puls elektrine struje prolaskom kroz kalem vodi ka indukciji magnetnog polja. Tok linija sile ovako indukovanog polja usmeren je upravo vertikalno u odnosu na ravan kalema. Ukoliko se intenzitet magnetnog polja brzo izmenjuje tokom vremena, u neposrednoj blizini dolazi do indukcije sekundarnog elektrinog polja u provodniku. Indukovano sekundarno elektrino polje, unutar homogenog medijuma (moždani pa-renhim), pokazuje smer magnetnih linija sile paralelan sa ravni kalema (slika 1). Važna razlika u odnosu na tehniku transkranijumske elektrine stimulacije odnosi se na inje-nicu da magnetno polje prolazi kroz skalp i lobanjske kosti prividno neizmenjeno, tek neznatno opadajui po intenzitetu u srazmeri sa kvadratom udaljenosti (slika 2). Naime, u slu-aju TES tek manji deo primenjenog elektrinog stimulusa dospeva do mozga, dok veina protie izmeu elektroda i skalpa, stimulišui brojne nociceptivne aference i kontrak-ciju muskulature skalpa.
vi-du da se, tehnike TES i TMS uzajamno dopunjuju, s obzi-rom na to da fizika svojstva elektrinog i magnetnog polja uslovljavaju razliite obrasce aktivacije nervnih elemenata.
Fiziologija nastanka motornih evociranih potencijala
teorija D i I-talasa
Iako izazvane reakcije (motorni evocirani potencijali – MEP) nakon primene pojedinanog magnetnog pulsa nad skalpom ispitanika veoma podseaju na složene mišine ak-cione potencijale (M-odgovore) perifernih nerava, re je o daleko složenijem dogaanju (7). Pri tome se ne razlikuje samo mesto stimulacije (najmanje dve sinapse udaljeno do ciljnog mišia u kojem se vrši registrovanje MEP) ve i i-njenica da pojedinani magnetni puls proizvodi niz desce-dentnih pražnjenja putem brzo sprovodnih kortikospinalnih aksona velikog dijametra. Kombinacija ponavljanih praž-njenja centralnih i perifernih motornih aksona, temporalna disperzija i razliiti nivoi nadražljivosti duž sinapsi ukljue-nih u nizu provoenja ovih impulsa uslovljavaju daleko ve-u složenost MEP-a ve-u poreenjve-u sa M-reakcijom (8).
Uvodna pitanja koja su obeležila poetak istraživakih napora u ovoj oblasti neurofiziologije odnosila su se na pri-rodu i vrste kortikofugalnih pražnjenja kao odgovora na kratkotrajne stimuluse primenjene na površini motornog korteksa, potom na karakteristike motornih reakcija, te na-posletku i na efekte lezija ovih kortikospinalnih projekcija.
Odgovori su, kao i uvek, zaeti nizom ogleda na živo-tinjama, primenom neposrednog registrovanja iz piramid-nog trakta kod majmuna (2, 9, 10). S obzirom na to da su ova istraživanja inicirala shvatanje prema kojem primena pojedinanog elektrinog stimulusa, intenziteta primerenog pragu podražaja, direktno vodi ka aktivaciji aksona pirami-dnog trakta, bilo u podruju poetnog segmenta neurona ili proksimalnih internodusa (u predelu supkorteksne bele ma-se), ova vrsta kortikofugalnih pražnjenja nazvana je D-talasima (D-waves). Uveavanjem intenziteta stimulacije
uslovljava se i porast amplitude D-talasa koji potom doživ-ljava zasienje, te istovremeno sledi i pojava niza pražnjenja koja izbijaju nishodno itavom dužinom piramidnog trakta, istom brzinom, sa intervalima kašnjenja od oko 1,5 msec. Danas se njihova geneza pouzdano vezuje za transsinapti-ku aktivaciju kortiko-korteksnih aksona motornog korteksa, koji se dalje projektuju na kortikospinalne neurone (slika 3). Iz opisanog indirektnog mehanizma nastanka proistie i na-ziv I-talasi (I-waves) (11).
Sl. 3 Princip TES.
Direktna aktivacija kortikospinalnih sistema u predelu inicijalnog aksonskog segmenta.
Kako je ranije pomenuto da tehnike TES i TMS, usled razliitih fizikih svojstava elektrinog i magnetnog polja proizvode posebne obrasce aktivacije nervnih elemenata, sada postaje jasno da primena elektrinog stimulusa (usme-renje elektrinog polja okomito na površinu korteksa) pri-marno izaziva D-talase (misli se na intenzitet stimulacije ni-voa praga podražaja) iji su generatori smešteni supkortek-sno (do nekoliko cm od površine).
Magnetni stimulus, odnosno TMS (sa usmerenjem se-kundarnog elektrinog polja u ravni vertikalnoj u odnosu na smer magnetnih linija sile, a paralelno sa ravni kalema, od-nosno tangencijalno u odnosu na površinu korteksa), po is-tom principu inicijalno izaziva I-talase aktivacijom interne-Sl. 1 Magnetno polje nastaje kao posledica prolaska struje
kroz kalem indukujui linije sile magnetnog polja u pravcu okomitom na smer pružanja elektrine struje.
Sl. 2 Dubina delovanja magnetnog pulsa u moždanom
urona motornog korteksa razgranatih u površinskim sloje-vima sive mase korteksa (do lamine V) (12) (slika 4).
Sl. 4 Princip TMS.
Indirektna aktivacija kortikospinalnih aksona transsinaptikom aktivacijom kortikokorteksnih interneurona.
Nakon opisanih poetnih nalaza metodom neposred-nog registrovanja kod životinja, oekivala se potvrda ovih pojava kod ljudi, što je usledilo 1986. godine tokom intrao-perativnog praenja pri operaciji skolioze (13). Pored ovog, u proteklim godinama prikupljen je niz dokaza i potvrda ve-zanih za postojanje D- i I-talasa kod ljudi, što je opravdalo izvoenje zakljuaka iz ogleda na životinjama i naknadna poreenja.
Naravno, da se suštinskim doprinosima, koji omogu-avaju krajnje razumevanje fizioloških osnova pojedinih fe-nomena u ovoj oblasti, smatraju veoma retko sprovoena epiduralna registrovanja kod svesnih ispitanika (izvan okol-nosti intraoperativnog praenja). Neposredan doprinos u de-finisanju mesta zapoinjanja impulsa duž centralnih motor-nih puteva nakon TES i TMS pružili su Di Lazzaro i Rothwell kod sedam ispitanika sa epiduralno položenim stimulatorima kimene moždine (visoki cervikalni nivo C1-C2), namenjenim tretmanu izuzetno refraktarnih i teških bolnih stanja u predelu toraksno-lumbalne kime, a bez oš-teenja centralnog nervnog sistema. Elektrode ovih stimu-latora korištene su u svrhu registracije izazvanih motornih reakcija.
Studije koje su prethodile bavile su se posrednim spe-kulacijama vezanim za postojee razlike u latencijama izaz-vanih odgovora (oko 2 msec) primenom TES i TMS, na štetu poslednje. Ogled na majmunima, sproveden od strane Lemonove grupe (14), upuivao je na aktivaciju kortikospi-nalnih aksona nekoliko centimetara u dubini moždanog pa-renhima, u sluaju elektrine stimulacije i negde oko same površine za magnetnu stimulaciju, svodei itavu dilemu na distalno, odnosno proksimalno mesto inicijacije impulsa duž descedentnih aksona. Suprotno ovome, alternativno objašnjenje na osnovu EMG registrovanja poreklom iz po-jedinanih motornih jedinica (single motor unit recordings)
ponudio je Day 1989. godine pripisujui razlike latencija transsinaptikim mehanizmima aktivacije kortikospinalnih
neurona u sluaju TMS; pretpostavka koja je odmah postala poznata pod imenom „hipoteza D i I-talasa“ (D and I-wave hypothesis) (15).
Di Lazzarova studija dala je za pravo poslednjem sta-vu, danas opšteprihvaenoj „hipotezi D i I-talasa“, a istom prilikom utvrena je i brzina širenja impulsa duž kortikos-pinalnih puteva, koja kod zdravih osoba iznosi oko 66 m/sec (16).
Ovakav pristup predstavlja prekretnicu u pojedinoj fa-zi istraživanja, ali naravno ne može biti ekstenfa-zivno prime-njivan u oglednim postupcima. Budui da su ve tada iscrp-ljene mogunosti izvoenja novih saznanja primenom teh-nike pojedinanih magnetnih stimulusa, danas sastavnog dela rutinskih dijagnostikih neurofizioloških procedura (17), na vrednosti dobijaju razliiti oblici složenih neinvazi-vnih pristupa. Izmeu njih izdvajaju se pomenuta EMG re-gistrovanja poreklom iz pojedinanih motornih jedinica, te sparene kombinacije TMS i periferno pobuenih F-odgovora i H-refleksa (18, 19). Meutim, nedostatak svih nabrojanih tehnika je da primarno registruju nadražljivost spinalnih motoneurona i nisu u stanju da razlikuju doprino-se direktne i indirektne aktivacije kortikospinalnog trakta u odnosu na promene nadražljivosti zabeležene u spinalnom segmentu.
Pokazatelji ekscitabilnosti motornog korteksa i provo-dljivosti/integriteta kortikospinalnih projekcija
Pored upoznavanja osnovnih principa širenja impulsa duž nishodnih kortikospinalnih projekcija, interes istraživa-a pomeren je kistraživa-a složenijim fiziološkim obristraživa-ascimistraživa-a orgistraživa-ani- organi-zacije motornog korteksa, sledei iskustva iz ogleda na ži-votinjama.
U pogledu pokazatelja nadražljivosti motornog kortek-sa, primenom TMS, dostupno je nekoliko jednostavnijih ili složenijih metoda, sa svojstvenim fiziološkim mehanizmima koji im leže u osnovi:
P r a g m o t o r n o g p o d r a ž a j a (PMP; engl. res-ting motor threshold) odražava stanje nadražljivosti
mem-branski zavisnoj ekscitabilnosti neurona, primarno kortiko-korteksnih ili talamo-kortiko-korteksnih vlakana smeštenih presi-naptiki u odnosu na kortikospinalne neurone 11.
K r i v a „ s t i m u l u s - o d g o v o r “ (engl. stimulus-response curve) prikazuje porast amplitude MEP u skladu
sa rastuim intenzitetima pojedinanih magnetnih pulseva, a predstavlja odraz nadražljivosti itavog lanca nervnih ele-menata aktivisanih TMS-om, ukljuujui kortiko-korteksna i talamo-korteksna vlakna, kortikomotoneuronske elije i spinalne motoneurone.
Mehanizam koji odreuje karakteristike ove krive dob-rim delom nije poznat. Ipak je veoma verovatno da nagib i plato krive predominantno generišu kasniji I-talasi, koji se javljaju iskljuivo pri intenzitetima stimulacije jasno iznad praga motornog podražaja (30, 31) (slika 5).
Sl. 5 Kriva stimulus-oporavak.
Grafikon prikazuje rastue amplitude MEP (na ordinati MEP amplitude su prika-zane u odnosu prema amplitudama M-reakcija izazvanih nakon elektrine sti-mulacije perifernih nerava) pri rastuim intenzitetima magnetne stisti-mulacije (ap-scisa – u odnosu prema intenzitetu praga motornog podražaja), kod zdravih dob-rovoljaca nakon primene pojedinane doze optereenja (20 mg) antidepresiva
novije generacije sertralina (inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina).
Modifikovano prema Ili et al., (74).
Epiduralna registrovanja pokazuju da se kasne kompo-nente I-talasa mogu lako suprimirati primenom GABA-ergikih anestetika (3234). Iz toga se može zakljuiti da su nagib i plato ove krive posebno osetljivi u odnosu na post-sinaptike promene nadražljivosti nervnih elemenata aktivi-sanih TMS-om. Sprovedene studije prikazale su poveanje nagiba krive „stimulus-reakcija“ lekovima koji potenciraju adrenergiku transmisiju (dekstroamfetamin, metilfenidat) (35), odnosno smanjenje uz primenu blokatora natrijumskih i kalcijumskih kanala (npr. lamotrigin) ili lekova koji jaaju GABA-ergiku transmisiju (lorazepam) (22, 36).
Termin korteksni period tišine (cortical silent period) odnosi se na trajanje prekida voljne motorne aktivnosti us-led primene snažnog magnetnog pulsa. Smatra se da je ova vrsta inhibicije, barem u prvom delu trajanja ovog perioda, kontrolisana spinalnim mehanizmima, dok je kasniji deo pr-venstveno upravljan od strane korteksnih mehanizama (37, 38). TMS studije, nakon primene CNS-aktivnih agensa, po-kazale su da korteksni period tišine predstavlja odraz
dugo-delujuih inhibitornih korteksnih mehanizama posredovanih aktivacijom GABA-B klase receptora (39, 40). Abnormal-nosti ovog pokazatelja utvrene su kod nekoliko vrsta obo-ljenja, kao što su Parkinsonova bolest, infarkt mozga i dis-tonija (4143).
C e n t r a l n o v r e m e m o t o r n o g p r o v o e -n j a (CVMP, central motor conduction time) predstavlja
vrednost dobijenu oduzimanjem minimalne latencije kor-teksne reakcije od minimalne latencije spinalno izazvanog MEP-a. Ovo je parametar koji je najviše primenjivan u kli-nike svrhe, iako je njegova senzitivnost neretko dovoena u pitanje. Primenom magnetne stimulacije u spinalnom ni-vou (ukoliko je re o kružnom kalemu tipino se vrši pola-ganjem centra u predelu trnastog nastavka sedmog vratnog pršljena), CVMP se izraunava upotrebom formule: CMCT = latencija korteksno izazvanog MEP-a latencija spinalno izazvanog MEP-a. Meutim, alternativno se pri-menjuje i tehnika merenja F-reakcijom, koja se izražava formulom: CMCT = MEP latencija – (latencija F-reakcije + latencija M-reakcije - 1)/2. Ovaj izraz se smatra preciznijom procenom CVMP, budui da magnetna stimulacija u nave-denom nivou ne vrši podražaj samih alfa-motoneurona u predelu prednjih rogova spinalne medule, ve nervnih ele-menata spinalnih korena u predelu njihovog izlaska iz intra-vertebralnih otvora na udaljenosti izmeu 2 i 4 cm od tela neurona (44, 45) (slika 6).
Sl. 6 Proraunavanje centralnog vremena motornog
provoe-nja prema apsolutnim latencijama MEP izazvanih magnetnom stimulacijom na korteksnom i spinalnom nivou, kao i
prime-nom tzv. perifernog vremena provoenja (F-metod).
Produženje vrednosti ovog pokazatelja opisano je za razliite ciljne mišie, a naješe kod bolesti kao što su multipla skleroza, mijelopatije razliitih geneza, infarkt mo-zga i amiotrofika lateralna skleroza (46).
piramidnih aksona tehnika trostruke stimulacije (triple stimulation technique) (47). Re je o složenom
neurofizio-loškom modelu gde se primenom dva koliziona vremena u nizu od tri sukcesivna stimulusa (prvi magnetni puls pri-menjen transkorteksno, preostala dva – elektrini stimulusi primenjeni nad optimalnim pozicijama perifernih nerava u visini runog zgloba i Erbove take u predelu natkljune jame) ukidaju efekti tzv. faznog poništenja u seriji nishod-nih pražnjenja, koja duž kortikospinalnishod-nih projekcija izaziva pojedini magnetni puls. Model je dalje razvijan do nivoa etvorostruke kolizije (penta-pulsna stimulacija) sa name-rom prevazilaženja perifernog problema tzv. volumne pro-vodljivosti iz regiona susednih mišia (48).
Studijama mapiranja primenom kalema oblika osmice, tzv. fokalna TMS (fTMS), mogue je prikazati somatotopnu organizaciju motornog homunkulusa. Magnetni pulsevi se primenjuju nad razliitim pozicijama na skalpu, u skladu sa koordinatnim sistemom, referentnim prema verteksu, pri emu se mere amplitude izazvanih MEP-ova (49, 50) (slika 7). Relevantni parametri koji definišu mape izazvanih
reak-cija nazivaju se „centar gravitacije“ i „optimalna taka“ (hot spot). Ukoliko se prate pozicije ovih pokazatelja za
proksimalne u odnosu na distalne mišie gornjih ekstremi-teta, one su uglavnom položene u medijalno-lateralnoj ori-jentaciji duž linije centralnog sulkusa. Niz metodoloških zahteva koji su od znaaja za formiranje aree mape izazva-nih reakcija prevazilaze namenu ovog preglednog rada. Ova je aplikacija posebnu pažnju zaslužila u brojnim studijama koje su se bavile funkcijskom reorganizacijom primarnog motornog korteksa (51), kako u fiziološkim stanjima (52, 53), tako i nakon amputacija ekstremiteta (54), kod distoni-nih poremeaja (55) i stanja nakon infarkta mozga (56, 57).
T e h n i k e s p a r e n i h m a g n e t n i h p u l s e v a (paired-pulse measures): pored navedenih pokazatelja
ek-scitabilnosti motornog korteksa primenom pojedinanih magnetnih pulseva, posebna pažnja usmerena je ka mehani-zmima intrakorteksne nadražljivosti primenom sparenih magnetinih pulseva. Naime, suštinsko znaenje ovog feno-mena upoznato je u eksperimentima koji su se odnosili na plastinu modulaciju motornog korteksa i procese motornog uenja kao posledice jaanja ili slabljenja sinapsi dinamine neuronske mreže (58). Pored toga, budui da se tehnika specifino odnosi na intrakorteksnu ekscitabilnost, elimini-šui doprinos drugih nervnih izvora u lancu elemenata kor-tiko-spinalno-motoneuronskog niza, oekivanja su usmera-vana ka definisanju specifinih obrazaca abnormalne eksci-tabilnosti kod razliitih neuroloških oboljenja, sa zahvata-njem motornog korteksa.
Osnovni ogledi na životinjama pokazali su da primena pojedinanog stimulusa na izloženom korteksu maaka, ku-nia ili majmuna dovodi do redukcije nadražljivosti kortek-snih neurona u trajanju do 300 msec (59). Ovi istraživai su zakljuili da je vei deo efekta prouzrokovan aktivnošu intrakorteksnog inhibitornog sistema. Meutim, nepune tri decenije kasnije mogunost proua-vanja ovog fenomena kod ljudi sa-ekala je razvoj TMS tehnike nein-vazivnog ispitivanja kod ljudi u svesnom stanju.
Ipak, ne možemo da ne ko-mentarišemo znaenje ovih ranih ogleda na životinjama, u poreenju sa inhibicijom zabeleženom kod ljudi. Ovo se, ve u samom poetku pokušalo objasniti simultanom akti-vacijom ekscitatornih i inhibitornih veza, što otežava pouzdanu procenu trajanja inhibicije (60). Intraopera-tivna epiduralna registrovanja no-vijeg datuma (31), sa nivoa cervi-kalne medule, prikazala su da S1 magnetni stimulus iznad praga in-tenziteta inhibiše kortikospinalna pražnjenja koja su takoe prouzro-kovana S2 magnetnim stimulusom iznad praga ak i ukoliko su ISI iz-nosili izmeu 100 i 200 ms. Ovaj tip inhibicije u najveoj meri se odnosi na kasne I-talase u okviru višestrukih des-cendentnih pražnjenja, sugerišui da je i inhibicija sparenim stimulusima i za kombinacije magnetnih pražnjenja iznad praga kontrolisana od strane intrakorteksnih inhibitornih mehanizama. Veoma je verovatno da ovaj tip inhibicije spa-renim stimulusima odgovara ranim studijama sa intraelij-skim registrovanjem koja su prikazala facilitaciju praenu dugotrajnom inhibicijom (150300 ms) piramidnih elija nakon snažne elektrine stimulacije (61).
Dakle, radi ispitivanja nadražljivosti motornog kortek-sa Rothwellova grupa 1991. godine uvodi TMS primenom sparenih stimulusa (paired-puls technique) (62). Re je o
standardnoj fiziološkoj tehnici, ve ranije primenjivanoj u Sl. 7 Mapiranje motornog korteksa primenom TMS-a.
studijama nadražljivosti perifernih nerava, koja testira efe-kat prvog pulsa (stimulusa) na veliinu (amplitudu, areal) reakcije dobijene drugim pulsom. Ovaj metod se neretko naziva i „obrazac uslovljavajueg i test stimulusa“ ( conditi-oning-test design). Uinci koji se beleže zavisni su od:
tenziteta prvog ili tzv. uslovljavajueg stimulusa (S1), in-tenziteta drugog, odnosno test stimulusa (S2) i intervala koji razdvaja ove sukcesivne stimuluse (tzv. interstimulusni in-terval – ISI). Pretpostavlja se da razliiti intenziteti stimula-cije (svakog stimulusa posebno) i vremenska konstanta koja ih vezuje, aktivišu razliite neuronske krugove.
U fiziološkim i patofiziološkim studijama danas se ek-stenzivno primenjuju ovi principi sparene stimulacije, pri emu je izveden itav niz razliitih pristupa:
postupak sparene TMS u kratkim ISI izmeu 120 ms (S1 < S2), primenom uslovljavajueg stimulusa ispod
praga (S1) i test stimulusa iznad praga (S2), kroz isti sti-mulativni kalem (slika 8);
- inhibitorni efekti za ISI = 15 msec, facilitatorni za ISI = 720 msec (63);
- namena – ispitivanje nadražljivosti kortiko-korteksnih inhibitornih i facilitatornih neuronskih krugova koji se dalje projektuju na kortikospinalne neurone;
facilitatorne interakcije I-talasa u ultrakratkim ISI
(0,56 msec)(S1 > S2, S1 ~ S2), primenom uslovljavajueg
stimulusa iznad praga i test stimulusa ispod praga (64) ili dva stimulusa oko vrednosti praga (65), kroz isti stimulativ-ni kalem;
- facilitatorne interakcije za ISI = 1,11,5 ms, 2,32,9 ms i 4,14,4 ms;
- namena – ispitivanje facilitatornih intrakorteksnih sinaptikih mehanizama odgovornih za nastajanje I-talasa;
postupak sa primenom dva stimulusa iznad praga
(S1 ~ S2 > RMT) u dužim ISI (10250 msec) (66, 67);
- inhibitorni efekti za ISI = 50200 msec, facilitatorni za ISI = 1030 msec;
- namena – ispitivanje facilitacije i inhibicije sparenim stimulusima primarno uslovljene intrakorteksnim facilita-tornim i inhibifacilita-tornim mehanizmima operativnim pri dugim ISI;
sparena stimulacija kroz dva kalema položena na odvojenim pozicijama na skalpu (68);
- maksimalna interhemisferika inhibicija za šaku u ISI = 812 msec
- namena – ispitivanje mehanizama interkorteksne (transkalozalne) inhibicije;
inhibicija sparenim stimulusima i facilitacija spare-nim stimulusima, uz primenu kratkih interstimulusnih
inter-vala (15 msec za inhibiciju, odnosno 720 za facilitaciju) predstavljaju mere trans-sinaptike nadražljivosti posredo-vane i regulisane neurotransmiterima GABA i glutamatom (22, 40, 60);
facilitacija I-talasa odnosi se na
facilitaciju pojedinih komponenti MEP, via se pri veoma kratkim ISI (0,56 msec) i kontrolisana je putem aktivnosti GABA-A receptora (69).
Neurofarmakološke studije sa primenom TMS
Postoji više razloga što je TMS pos-tupak primenom sparenih stimulusa široko primenjivan i u neurofarmakološkim ek-sperimentima: od sistematskih istraživanja uticaja razliitih neurotransmiterskih me-hanizama na nadražljivost motornog kor-teksa (22), do pokušaja definisanja dejstva pojedinih farmakoloških agenasa u patolo-škim stanjima (70).
itav niz studija bavio se procenom akutnih efekata CNS-aktivnih lekova na intrakorteksnu inhibiciju i facilitaciju. Sve ove studije sprovedene su na zdravim is-pitanicima koji su, naješe, bili izloženi efektima samo pojedinanih doza leka (tzv. doze opteree-nja). Pre uzimanja leka merene su ICI i ICF, i naknadno na-kon uzimanja, jednom ili više puta, što je bilo usaglašeno sa farmakokinetikim svojstvima leka. U skladu sa važeom hipotezom, prema kojoj ICI i ICF odražavaju nadražljivost inhibitornih i ekscitatornih trans-sinaptikih mehanizama motornog korteksa, mogue je zakljuiti:
farmakološko jaanje transmisije posredovane GABA-A receptorima podstie jaanje ICI, a slabljenje ICF (36);
blokatori NMDA-receptora, antagonisti glutamata (kljunog ekscitatornog neurotransmitera u CNS-u sisara) takoe jaaju ICI, a slabe ICF (23,71);
autoinhibicija posredovana aktivacijom GABA-B receptora (lokalizovani na presinaptikim terminalima inhi-bitornih interneurona) vodi ka slabljenju ICI;
Sl. 8 Shematski prikaz protokola sparene TMS sa ISI izmeu 1 i 15 ms.
U gornjem levom delu slike punom linijom je prikazana izazvana reakcija nakon primene pojedinanog test pulsa intenziteta iznad praga. MEP obeležen isprekidanom linijom predstavlja reakciju nakon primene
agonisti dopaminergikih receptora jaaju ICI i slabe ICF; smatra se da pošto ovi lekovi deluju prvenstveno na dopaminske receptore unutar bazalnih ganglija, ovi podaci mogu biti od posebnog znaaja u interpretaciji zabeleženih abnormalnosti nadražljivosti motornog korteksa kod boles-nika sa Parkinsonovom bolesti (72);
antagonisti dopaminskih (D2) receptora, poput halo-peridola, slabe ICI i pojaavaju ICF (72, 73);
selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotoni-na pokazuju složeno preoblikovanje serotoni-nadražljivosti motor-nog korteksa sa slabljenjem ICF (74);
antinoradrenergiki lekovi (alfa-2-adrenoreceptorski agonist guanfacin) redukuju korteksnu ekscitabilnost reduk-cijom intrakorteksne facilitacije i jaanjem inhibicije (75);
kod antiepileptika (karbamazepin, fenitoin) koji de-luju na kontrolu propusnosti jonskih kanala, ali ne poseduju i znaajnije modulatorno delovanje na bilo koji od neurot-ransmiterskih sistema, izostaju uinci na ICI i ICF (20, 22).
Primena metode transkranijumske magnetne stimulacije u klinikoj neurofiziologiji
Nakon deliminog upoznavanja sa mehanizmima nas-tanka I-talasa, odnosno uvoenja mogunosti praenja inhi-bitornih i facilitatornih uinaka na motornom korteksu, us-ledile su studije gde je ova metoda upotrebljavana za više namena:
prouavanje obrazaca disfunkcije u pojedinanim neurološkim entitetima, koji podrazumevaju zahvatanje motornog korteksa, ili areala mozga koji se projektuju u pravcu motornog korteksa;
prouavanje efekata lekova sa specifinim delova-njem na odgovarajue neurotransmiterske sisteme, ukljue-ne u kontrolu nadražljivosti motornog korteksa.
Metoda kojom su testirani poremeaji obrazaca intra-korteksne inhibicije i facilitacije kod bolesnika sa neurološ-kim ili psihijatrijsneurološ-kim oboljenjima do danas je ukljuivala obolele od neurodegenerativnih oboljenja (Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, distonije, progresivna supra-nukleusna paraliza) (7678) od epileptikih sindroma (7981), amiotrofike lateralne skleroze (82, 83), migrene (84), Tourretovog sindroma (85), opsesivno-kompulzivnih poremeaja (86) i druga stanja. Nažalost, rezultati ovih is-traživanja nam ukazuju, da bi redukcija intrakorteksne inhi-bicije predstavljala nespecifinu abnormalnost, budui da je potvrena u širokom spektru ispitanih oboljenja. Dakle, uprkos visokoj senzitivnosti ovog pristupa, nalaz oslabljene intrakorteksne inhibicije za sada ne može biti adekvatno protumaen u dijagnostike svrhe.
Meutim, u svim navedenim studijama nijednom nije zapažen efekat pojaane intrakorteksne inhibicije. Mogue je da ovo predstavlja posledicu individualnog usklaivanja optimalno efikasnog uslovljavajueg S1 stimulusa, te eventualno ispoljavanje efekta „zaravnjenja“ (floor effect).
Oekivanja su usmerena ka novim TMS protokolima pri-menom sparenih pulseva, koji, za razliku od prethodnih, po-ivaju na variranju intenziteta pojedinanog pulsa (87).
Ovakav pristup je prve rezultate ve ostvario u fiziološkoj studiji asimetrije korteksne ekscitabilnosti kod zdravih osoba, gde je ostvaren diskriminatorni uinak, inae nep-repoznatljiv primenom konvencionalnih obrazaca stimula-cije (88). Kao dodatni problem u tumaenju nalaza treba razmatrati i efekat primenjivanih lekova u nekim od stu-dija gde su testirani neurološki bolesnici, budui da je npr. zapažen delimini oporavak smanjenja intrakorteksne in-hibicije kod obolelih od Parkinsonove bolesti, kada su te-stirani u on i off fazama. Ali, takoe, ostaje i mogunost
da oboleli od Parkinsonove bolesti, kao i od pojedinih ob-lika specifinih distonija, nemaju sposobnost potpune re-laksacije ciljnih mišia, što dodatno može uticati na ispo-ljavanje inhibicije (43).
Kako je ustanovljeno kljunim ogledima u ovoj oblasti (63, 65, 87, 89), veoma je verovatno da inhibicija predstav-lja složenu pojavu koja ukljuuje snažne inhibitorne i sla-bije ekscitatorne mehanizme, tako da slabljenje intrakortek-sne inhibicije, kakva je ve zapažena u brojnim klinikim studijama, može predstavljati bilo slabljenje inhibitornih, bilo pojaanje ekscitatornih ili kombinaciju oba mehanizma. Meutim, aktuelno primenjive aplikacije koje zaslu-žuju pažnju svakog kliniara, pre svega se odnose na neko-liko entiteta:
a m i o t r o f i j s k a l a t e r a l n a s k l e r o z a pored klasinih klinikih prezentacija koje još u ranom toku bolesti, ve nakon klinikog pregleda, ostavljaju malo mesta sumnji o kojem je oboljenju re, ree se pojavljuju sluajevi sa predominatno ispoljenom fenomenologijom lezije peri-fernog motornog neurona, gde tehnika motornih evociranih potencijala (MEP) nudi testiranje integriteta kortikospinal-nih projekcija (90). Studije novijeg datuma, primenom TMS-a, potvruju da je generalno uzevši CVMP lako, do umereno produžen, a veoma esto i normalan (91);
c e r v i k s n a i t o r a k s n a m i j e l o p a t i j a – u sluajevima spondilotskih mijelopatija opisan je visok procenat abnormalnosti centralnog vremena motornog pro-voenja, uz relativno produženo trajanje MEP-a (temporal-na disperzija odgovora) i sniženu amplitudu. Usporenje tzv. centralne provodljivosti ponekad može biti primeeno kao rana manifestacija medularne kompresije, ak i pre ispolja-vanja pouzdanih morfoloških abnormalnosti na MRI pre-gledu (9294);
m u l t i p l a s k l e r o z a – u dijagnostici MEP se upotrebljavaju sa namenom detekcije supklinike lezije kortikospinalnih traktova. U ovu svrhu naješe se upotreb-ljava merenje centralnog vremena motornog provoenja (9598), ali zbog relativno ograniene senzitivnosti ove te-hnike Magistrisova tehnika trostruke stimulacije, koja omo-guava kvantifikaciju gubitka broja kortikospinalnih akso-na, ostvarila je znaajan dijagnostiki doprinos (47);
od-govarajuem dijagnostikom kontekstu zakljuak je jasan (99101);
B e l l o v a p a r a l i z a – primena TMS-a ve u prvim danima nakon razvoja slabosti omoguava topograf-sku lokalizaciju budui da je u sluaju tipine Bellove para-lize intrakanalikulski deo nerva hipoekscitabilan, što se primenom klasine elektrine stimulacije distalnog seg-menta facijalnog nerva u predelu stilomastoidnog otvora doznaje tek 45. dana (102104);
l e z i j a s p i n a l n e m e d u l e – TMS kao prvo nudi doprinos u proceni stepena lezije kimene moždine (kompletna vs. parcijalna). Pored toga, nagovešteno je da ova tehnika može predstavljati i prognostiki indikator u pogledu oporavka motorne funkcije ve u akutnim stadiju-mima nakon ošteenja/povrede kimene moždine, što zah-teva dalje prouavanje (105, 106);
i n t r a o p e r a t i v n o p r a e n j e ( intraoperati-ve monitoring) – tehnika se primenjuje u cilju praenja
motornih funkcija i prevencije razvoja klinikog deficita tokom hirurških operacija, pre svega spinalne medule, ali i motornog korteksa (107). Metoda je od posebnog znaaja u toku hirurških intervencija tipa resekcije tumora kime-ne moždikime-ne, AV malformacija sa zahvatanjem motornog korteksa i supkorteksnih motornih puteva. Tokom ovih procedura prednost se daje TES nasuprot TMS tehnici, uz registrovanje pomou intraduralnih elektroda budui da je elektrina stimulacija nezavisna od vrste primenjenog anestetika. Ipak, upotrebom ketamina, fentanila ili poseb-nih tehnika temporalne sumacije mogue je uz TMS dobiti pouzdane rezultate;
d e t e k c i j a p r o k s i m a l n i h p r o v o d n i h b l o k o v a u sluajevima steenih demijelinizacionih poli-neuropatija prisustvo multiplih konduktivnih blokova pred-stavlja jedan od suštinskih dijagnostikih kriterijuma. Meu-tim, nivo proksimalnog segmenta perifernog motornog neuro-na teško je dostupan stimulaciji, te ova vrsta informacija os-taje van domašaja rutinske klinike neurodijagnostike. Poje-dini pristupi podrazumevaju visokovoltažnu perkutanu
elek-trinu stimulaciju ili elektrini stimulus osloboen posreds-tvom iglene elektrode plasirane u neposrednu blizinu korena živca. Obe metode su izuzetno bolne i neprijatne (108). Zbog toga se magnetna stimulacija nametnula kao efikasan i pouz-dan metod u vršenju ove procene, zasnovana na razlikama
latencijama izmeu centralnog vremena motornog provoenja merenog metodom magentne stimulacije ili proraunavanjem na osnovu latencije F-reakcije (vidi sekciju o centralnom vremenu motornog provoenja) (109).
Repetitivna transkranijumska magnetna stimulacija
Za razliku od primene pojedinanih magnetnih pulse-va, protokoli repetitivne TMS (rTMS) podrazumevaju oslo-baanje serije pulseva tokom nekoliko desetina milisekundi do nekoliko sekundi, ili ak i minuta, uz frekvenciju 150 Hz (u pojedinim protokolima su ak primenjene i frekven-cije od 100 Hz). Naravno da dugotrajnija primena rTMS podrazumeva niže intenzitete i frekvencije stimulacije, o emu su usvojeni striktni protokoli bezbednosti (110).
U ovoj vrsti stimulativnih paradigmi efekat pojedina-nih pulseva mehanizmom temporalne sumacije vodi ka znatnim promenama neuralne aktivnosti, koje u suprotnom izostaju. Raznovrsni protokoli do sada su primenjivani u prouavanju motornog sistema (porast ili redukcija nadraž-ljivosti motornog korteksa, produženo trajanje korteksnog perioda tišine, ometanje izvoenja kompleksnih voljnih po-kreta) (111114), vizuelnog sistema (produženje vremena obrade informacija u regionu okcipitalnog korteksa, kon-tralateralna vizuelna ekstinkcija, redukcija nadražljivosti vi-zuelnog korteksa) (115, 116), somatosenzornog sistema (in-dukcija senzornih parestezija, ometanje taktilnih senzacija) (117), senzorimotorne integracije (ometanje govorne funk-cije, ometanje procesa radne memorije, facilitacija analog-nih oblika zakljuivanja, modulacija procesa pažnje) (118) i emocionalnih stanja (modulacija afekta u pravcu poboljša-nja ili snižepoboljša-nja raspoložepoboljša-nja) (119, 120).
Terapijski modaliteti TMS
Uprkos injenici da je TMS kao neurodijagnostika aplikacija razvijen ve 1993. godine, po prvi put je ova metoda kao terapijski modalitet primenjena u otvorenoj stu-diji leenja depresije (121) (slika 9). Od tada do danas
rTMS je višekratno testirana u tretmanu tzv. major depresi-je, a samo su pojedini autori procenjivali efikasnost posred-stvom kontrolisanih studija, primenom tzv. lažne (sham) stimulacije (122125). Iako su primenjivani na relativno malim uzorcima, kontrolisane studije pokazuju znaajan Sl. 9 Shematski prikaz protokola repetitivne TMS namenjenog tretmanu depresivnih poremeaja.
Nizovi visokofrekvetnih magnetnih pulseva (520 Hz) primenjuju se jednom u minuti tokom 20 minuta, na poziciji skalpa iznad regiona levog dorzolateralnog
antidepresivni efekt aktivne rTMS. Problemi u proceni efi-kasnosti proizilaze iz izvesne selekcije bolesnika u pravcu težih oblika farmakorezistentnih depresija, te adekvatno mesto ove nove metode u psihijatriji zahteva sprovoenje multicentarske studije na velikom uzorku koja se još uvek oekuje. Metoda je sporadino primenjivana u tretmanu shizofrenih (126), opsesivno-kompulzivnih (127) i posttra-umatskih stresnih poremeaja (128).
Pored ove „psihijatrijske“ indikacije, rTMS metod je na više naina tražio svoje mesto u terapijskom domenu ne-uroloških oboljenja. Do danas su publikovane studije gde je ovaj pristup, sa više ili manje uspeha, upotrebljavan u tret-manu Parkinsonove bolesti (129, 130), zadatak-specifinih distonija (131), prekidanju tremora (132), ublažavanju spa-sticiteta (133), kontroli hroninih bolnih stanja (134) i redu-kciji broja epileptikih napada (135, 136).
Uloga TMS u prouavanju plastinih promena motornog korteksa
U poslednjoj dekadi velika pažnja posveena je novom konceptu funkcijske reorganizacije korteksa kod odraslih si-sara, za koju se smatra da donosi znaajne implikacije za budue protokole rehabilitacije, prvenstveno motornih fun-kcija (137). Mehanizmi ove reorganizacije mogu se izua-vati na više nivoa: elijskom, sinaptikom i regionalnom (odnosi se na promene funkcija itavih neuronskih popula-cija), od ega je do danas, iskljuivo poslednji, ispitivan na
zdravim ljudima in vivo (138). Primenom neinvazivnih neu-roimaging tehnika (funkcionalna MRI) u ovoj oblasti je
ostvaren znaajan doprinos, ali nasuprot superiornoj pros-tornoj rezoluciji ove tehnike vremenska rezolucija je veoma ograniena. Stoga je regionalna reorganizacija, ili tzv. rep-rezentativna plastinost, u velikoj meri testirana primenom TMS-a. U najširem smislu ispitivan je primarni motorni korteks, budui da su efekti TMS-a iz ovog regiona lako merljivi posredstvom MEP amplituda.
Studije plastinosti usko su metodološki u vezi sa teh-nikom TMS mapiranja koja je ve napred opisana, ali ne samo s njom. Poslednjih godina razvijeni su tzv. induktivni protokoli asocijativnog plasticiteta, primenom kojih eksci-tabilnost motornog korteksa može biti aferentno modulisana sparivanjem elektrinog podražaja nad perifernim nervom sa TMS-om (139). Ovi procesi dovode se u vezu sa proce-sima nalik dugoronoj potencijaciji i dugoronoj depresiji (long-term potentiation; long-term depression), elijskim
mehanizmima koji leže u osnovi procesa uenja i memorije (140). Daljim ispitivanjima mogunosti ovih induktivnih protokola kod ljudi steena su saznanja prema kojima se efekti mogu blokirati primenom NDMA antagonista (deks-trometorfan) ili antagonista voltažno-zavisnih kalcijumskih kanala (nimodipin) (141), a paralelnom primenom protokola uz procese motornog uenja utvreno je da mehanizmi nalik dugoronoj potencijaciji leže u osnovi procesa usvajanja novih motornih veština (142).
L I T E R A T U R A 1. Rothwell JC. Techniques and mechanisms of action of
transcranial stimulation of the human motor cortex. J Neurosci Methods 1997; 74(2): 11322.
2. Patton HD, Amassian VE. Single and multiple-unit
analysis of cortical stage of pyramidal tract activation. J Neurophysiol 1954; 17(4): 34563.
3. Gualtierotti T, Paterson AS. Electrical stimulation of the unexposed cerebral cortex. J Physiol 1954; 125(2): : 27891.
4. Merton PA, Morton HB. Stimulation of the cerebral
cortex in the intact human subject. Nature 1980; 285(5762): 227.
5. Burke D, Hicks R. Corticospinal volleys underlying the
EMG responses to transcranial stimulation of the hu-man motor cortex. Electroencephalogr Clin Neuro-physiol Suppl 1999; 49: 22632.
6. Barker AT, Jalinous R, Freeston IL. Non-invasive
magnetic stimulation of human motor cortex. Lancet 1985; 1(8437): 11067.
7. Magistris MR, Rosler KM, Truffert A, Myers JP. Tran-scranial stimulation excites virtually all motor neurons supplying the target muscle. A demonstration and a method improving the study of motor evoked poten-tials. Brain 1998; 121(Pt 3): 43750.
8. Kiers L, Cros D, Chiappa KH, Fang J. Variability of
motor potentials evoked by transcranial magnetic stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993; 89(6): 41523.
9. Kernell D, Chien-Ping WU. Responses of the
pyrami-dal tract to stimulation of the baboon's motor cortex. J Physiol 1967; 191(3): 65372.
10. Rosenthal J, Waller HJ, Amassian VE. An analysis of the activation of motor cortical neurons by surface stimulation. J Neurophysiol 1967; 30(4): 84458. 11. Ziemann U, Hallett M. Basic neurophysiological studies
with TMS. In: George MS, Belmaker RH, editors.
Tran-scranial magnetic stimulation in neuropsychiatry. Wash-ington, DC: American Psychiatric Press; 2000. p. 4598. 12. Amassian VE, Deletis V. Relationships between animal
and human corticospinal responses. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999; 51: 7992.
13. Boyd SG, Rothwell JC, Cowan JM, Webb PJ, Morley T, Asselman P, et al. A method of monitoring function
in corticospinal pathways during scoliosis surgery with a note on motor conduction velocities. J Neurol Neuro-surg Psychiatry 1986; 49(3): 2517.
stimulation of the scalp in the macaque monkey. J Physiol 1990; 425: 30120.
15. Day BL, Dressler D, Maertens de Noordhout A, Mars-den CD, Nakashima K, Rothwell JC, et al. Electric and
magnetic stimulation of human motor cortex: surface EMG and single motor unit responses. J Physiol 1989; 412: 44973.
16. Di Lazzaro V, Oliviero A, Profice P, Insola A, Mazzone P, Tonali P, et al. Direct recordings of descending
volleys after transcranial magnetic and electric motor cortex stimulation in conscious humans. Electroen-cephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999; 51: 1206. 17. Di Lazzaro V, Oliviero A, Profice P, Ferrara L,
Sat-urno E, Pilato F, et al. The diagnostic value of motor
evoked potentials. Clin Neurophysiol 1999; 110(7): : 1297307.
18. Cowan JM, Day BL, Marsden C, Rothwell JC. The ef-fect of percutaneous motor cortex stimulation on H re-flexes in muscles of the arm and leg in intact man. J Physiol 1986; 377: 33347.
19. Mercuri B, Wassermann EM, Manganotti P, Ikoma K, Samii A, Hallett M. Cortical modulation of spinal
ex-citability: an F-wave study. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996; 101(1): 1624.
20. Chen R, Samii A, Canos M, Wassermann EM, Hallett M. Effects of phenytoin on cortical excitability in hu-mans. Neurology 1997; 49(3): 8813.
21. Mavroudakis N, Caroyer JM, Brunko E, Zegers de Beyl D. Effects of diphenylhydantoin on motor potentials
evoked with magnetic stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1994; 93(6): 42833.
22. Ziemann U, Lonnecker S, Steinhoff BJ, Paulus W.
Ef-fects of antiepileptic drugs on motor cortex excitability in humans: a transcranial magnetic stimulation study. Ann Neurol 1996; 40(3): 36778.
23. Liepert J, Schwenkreis P, Tegenthoff M, Malin JP. The
glutamate antagonist riluzole suppresses intracortical facilitation. J Neural Transm 1997; 104(1112): : 120714.
24. Ziemann U, Chen R, Cohen LG, Hallett M. Dextro-methorphan decreases the excitability of the human motor cortex. Neurology 1998; 51(5): 13204.
25. Rossini PM, Barker AT, Berardelli A, Caramia MD, Caruso G, Cracco RQ, et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine clini-cal application. Report of an IFCN committee. Electro-encephalogr Clin Neurophysiol 1994; 91(2): 7992. 26. Cicinelli P, Traversa R, Bassi A, Scivoletto G, Rossini
PM. Interhemispheric differences of hand muscle
rep-resentation in human motor cortex. Muscle Nerve 1997; 20(5): 53542.
27. Mills KR, Nithi KA. Corticomotor threshold to
mag-netic stimulation: normal values and repeatability. Muscle Nerve 1997; 20(5): 5706.
28. Abbruzzese G, Assini A, Buccolieri A, Schieppati M, Trompetto C. Comparison of intracortical inhibition
and facilitation in distal and proximal arm muscles in humans. J Physiol 1999; 514(Pt 3): 895903.
29. Porter R, Lemon RN. Corticospinal function and
vol-untary movement. New York: Oxford University Press; 1993.
30. Di Lazzaro V, Restuccia D, Oliviero A, Profice P, Fer-rara L, Insola A, et al. Magnetic transcranial
stimula-tion at intensities below active motor threshold acti-vates intracortical inhibitory circuits. Exp Brain Res 1998; 119(2): 2658.
31. Nakamura H, Kitagawa H, Kawaguchi Y, Tsuji H.
In-tracortical facilitation and inhibition after transcranial magnetic stimulation in conscious humans. J Physiol 1997; 498(Pt 3): 81723.
32. Burke D, Hicks R, Gandevia SC, Stephen J, Woodforth I, Crawford M. Direct comparison of corticospinal
volleys in human subjects to transcranial magnetic and electrical stimulation. J Physiol 1993; 470: 38393. 33. Hicks R, Burke D, Stephen J, Woodforth I, Crawford
M. Corticospinal volleys evoked by electrical
stimula-tion of human motor cortex after withdrawal of volatile anaesthetics. J Physiol 1992; 456: 393404.
34. Kitagawa H, Nakamura H, Kawaguchi Y, Tsuji H, Sa-tone T, Takano H, et al. Magnetic-evoked compound
muscle action potential neuromonitoring in spine sur-gery. Spine 1995; 20(20): 22339.
35. Ili TV, Korchounov A, Ziemann U. Methylphenidate
facilitates and disinhibits the motor cortex in intact humans. Neuroreport 2003; 14(5): 7736.
36. Ziemann U, Lonnecker S, Steinhoff BJ, Paulus W. The
effect of lorazepam on the motor cortical excitability in man. Exp Brain Res 1996; 109(1): 12735.
37. Chen R, Lozano AM, Ashby P. Mechanism of the silent
period following transcranial magnetic stimulation. Evidence from epidural recordings. Exp Brain Res 1999; 128(4): 53942.
38. Fuhr P, Agostino R, Hallett M. Spinal motor neuron
excitability during the silent period after cortical stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991; 81(4): 25762.
39. Siebner HR, Dressnandt J, Auer C, Conrad B.
Con-tinuous intrathecal baclofen infusions induced a marked increase of the transcranially evoked silent pe-riod in a patient with generalized dystonia. Muscle Nerve 1998; 21(9): 120912.
induced by blockade of GABA uptake in humans. J Physiol 1999; 517(Pt 2): 5917.
41. Filipovi SR, Ljubisavljevi M, Svetel M, Milanovi S, Kaar A, Kosti VS. Impairment of cortical inhibition in writer's cramp as revealed by changes in electro-myographic silent period after transcranial magnetic stimulation. Neurosci Lett 1997; 222(3): 16770. 42. Classen J, Schnitzler A, Binkofski F, Werhahn KJ, Kim
YS, Kessler KR, et al. The motor syndrome associated with exaggerated inhibition within the primary motor cortex of patients with hemiparetic. Brain; 120(Pt 4): : 60519.
43. Berardelli A, Rona S, Inghilleri M, Manfredi M.
Corti-cal inhibition in Parkinson's disease. A study with paired magnetic stimulation. Brain 1996; 119(Pt 1): : 717.
44. Maccabee PJ, Amassian VE, Eberle LP, Rudell AP, Cracco RQ, Lai KS, et al. Measurement of the electric
field induced into inhomogeneous volume conductors by magnetic coils: application to human spinal neuro-geometry. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1991; 81(3): 22437.
45. Samii A, Luciano CA, Dambrosia JM, Hallett M. Cen-tral motor conduction time: reproducibility and discom-fort of different methods. Muscle Nerve 1998; 21(11): 144550.
46. Rossini PM, Rossi S. Clinical applications of motor
evoked potentials. Electroencephalogr Clin Neuro-physiol 1998; 106(3): 180-94.
47. Magistris MR, Rosler KM, Truffert A, Landis T, Hess CW. A clinical study of motor evoked potentials using
a triple stimulation technique. Brain 1999; 122(Pt 2): : 25679.
48. Ziemann U, Ili TV, Alle H, Meintzschel F. Cortico-motoneuronal excitation of three hand muscles deter-mined by a novel penta-stimulation technique. Brain 2004; 127(Pt 8): 188798.
49. Cohen LG, Bandinelli S, Topka HR, Fuhr P, Roth BJ, Hallett M. Topographic maps of human motor cortex in
normal and pathological conditions: mirror movements, amputations and spinal cord injuries. Electroencepha-logr Clin Neurophysiol Suppl 1991; 43: 3650. 50. Wassermann EM, McShane LM, Hallett M, Cohen LG.
Noninvasive mapping of muscle representations in hu-man motor cortex. Electroencephalogr Clin Neuro-physiol 1992; 85(1): 18.
51. Chen R, Anastakis DJ, Haywood CT, Mikulis DJ, Manktelow RT. Plasticity of the human motor system
following muscle reconstruction: a magnetic stimula-tion and funcstimula-tional magnetic resonance imaging study. Clin Neurophysiol 2003; 114(12): 243446.
52. Pearce AJ, Thickbroom GW, Byrnes ML, Mastaglia FL. Functional reorganisation of the corticomotor
pro-jection to the hand in skilled racquet players. Exp Brain Res 2000; 130(2): 23843.
53. Liepert J, Tegenthoff M, Malin JP. Changes of cortical motor area size during immobilization. Electroen-cephalogr Clin Neurophysiol 1995; 97(6): 3826. 54. Schwenkreis P, Pleger B, Cornelius B, Weyen U,
Dertwinkel R, Zenz M, et al. Reorganization in the
ip-silateral motor cortex of patients with lower limb am-putation. Neurosci Lett 2003; 349(3): 18790.
55. Thickbroom GW, Byrnes ML, Stell R, Mastaglia FL.
Reversible reorganisation of the motor cortical repre-sentation of the hand in cervical dystonia. Mov Disord 2003; 18(4): 395402.
56. Delvaux V, Alagona G, Gerard P, De Pasqua V, Pen-nisi G, de Noordhout AM. Post-stroke reorganization of hand motor area: a 1-year prospective follow-up with focal transcranial magnetic stimulation. Clin Neuro-physiol 2003; 114(7): 121725.
57. Cramer SC, Bastings EP. Mapping clinically relevant plasticity after stroke.Neuropharmacology 2000; 39(5): : 84251.
58. Jacobs KM, Donoghue JP. Reshaping the cortical
mo-tor map by unmasking latent intracortical connections. Science 1991; 251(4996): 9447.
59. Krnjevi K, Randi M, Straughan DW. An inhibitory
process in the cerebral cortex. J Physiol 1966; 184(1): : 1648.
60. Kujirai T, Caramia MD, Rothwell JC, Day BL, Thomp-son PD, Ferbert A, et al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. J Physiol 1993; 471: 50119. 61. Baumgartner G, Creutzfeldt O, Schoen L. Reaction of
single neurons of the sensory motor cortex after elec-trical stimulation. I. Inhibition and excitation after di-rect and contralateral single stimulation. Arch Psychiatr Nervenkr Z Gesamte Neurol Psychiatr 1956; 194(6): : 597619. (German)
62. Kujirai T, Sato M, Rothwell JC, Cohen LG. The effect
of transcranial magnetic stimulation on median nerve somatosensory evoked potentials. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993; 89(4): 22734.
63. Ziemann U, Rothwell JC, Ridding MC. Interaction
between intracortical inhibition and facilitation in hu-man motor cortex. J Physiol 1996; 496(Pt 3): 87381. 64. Ziemann U, Tergau F, Wischer S, Hildebrandt J,
Pau-lus W. Pharmacological control of facilitatory I-wave interaction in the human motor cortex. A paired tran-scranial magnetic stimulation study. Electroencepha-logr Clin Neurophysiol 1998; 109(4): 32130.
66. Claus D, Weis M, Jahnke U, Plewe A, Brunholzl C.
Corticospinal conduction studied with magnetic double stimulation in the intact human. J Neurol Sci 1992; 111(2): 1808.
67. Valls-Sole J, Pascual-Leone A, Wassermann EM, Hal-lett M. Human motor evoked responses to paired
tran-scranial magnetic stimuli. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1992; 85(6): 35564.
68. Ferbert A, Priori A, Rothwell JC, Day BL, Colebatch JG, Marsden CD. Interhemispheric inhibition of the human motor cortex. J Physiol 1992; 453: 52546. 69. Ziemann U, Tergau F, Wassermann EM, Wischer S,
Hildebrandt J, Paulus W. Demonstration of facilitatory
I wave interaction in the human motor cortex by paired transcranial magnetic stimulation. J Physiol 1998; 511(Pt 1): 18190.
70. Gilio F, Curra A, Lorenzano C, Modugno N, Manfredi M, Berardelli A. Effects of botulinum toxin type A on
intracortical inhibition in patients with dystonia. Ann Neurol 2000; 48(1): 206.
71. Di Lazzaro V, Oliviero A, Profice P, Pennisi MA, Pi-lato F, Zito G, et al. Ketamine increases human motor
cortex excitability to transcranial magnetic stimulation. J Physiol 2003; 547(Pt 2): 48596.
72. Ziemann U, Tergau F, Bruns D, Baudewig J, Paulus W. Changes in human motor cortex excitability induced
by dopaminergic and anti-dopaminergic drugs. Electro-encephalogr Clin Neurophysiol 1997; 105(6): 4307. 73. Daskalakis ZJ, Christensen BK, Chen R, Fitzgerald
PB, Zipursky RB, Kapur S. Effect of antipsychotics on cortical inhibition using transcranial magnetic stimula-tion. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170(3): 25562.
74. Ili TV, Korchounov A, Ziemann U. Complex
modula-tion of human motor cortex excitability by the specific serotonin re-uptake inhibitor sertraline. Neurosci Lett 2002; 319(2): 11620.
75. Korchounov A, Ili TV, Ziemann U. The
alpha2-adrenergic agonist guanfacine reduces excitability of human motor cortex through disfacilitation and in-crease of inhibition. Clin Neurophysiol 2003; 114(10): : 183440.
76. Ridding MC, Inzelberg R, Rothwell JC. Changes in
ex-citability of motor cortical circuitry in patients with Parkinson's disease. Ann Neurol 1995; 37(2): 1818. 77. Abbruzzese G, Buccolieri A, Marchese R, Trompetto C,
Mandich P, Schieppati M. Intracortical inhibition and
facilitation are abnormal in Huntington's disease: a paired magnetic stimulation study. Neurosci Lett 1997; 228(2): 8790.
78. Ridding MC, Sheean G, Rothwell JC, Inzelberg R, Ku-jirai T. Changes in the balance between motor cortical excitation and inhibition in focal, task specific
dysto-nia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 59(5): : 4938.
79. Caramia MD, Gigli G, Iani C, Desiato MT, Diomedi M, Palmieri MG, et al. Distinguishing forms of
gener-alized epilepsy using magnetic brain stimulation. Elec-troencephalogr Clin Neurophysiol 1996; 98(1): 149. 80. Hanajima R, Ugawa Y, Terao Y, Ogata K, Kanazawa I.
Ipsilateral cortico-cortical inhibition of the motor cor-tex in various neurological disorders. J Neurol Sci 1996; 140(12): 10916.
81. Brown P, Ridding MC, Werhahn KJ, Rothwell JC, Marsden CD. Abnormalities of the balance between
inhibition and excitation in the motor cortex of patients with cortical myoclonus. Brain 1996; 119(Pt 1): : 30917.
82. Yokota T, Yoshino A, Inaba A, Saito Y. Double cortical
stimulation in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61(6): 596600.
83. Ziemann U, Winter M, Reimers CD, Reimers K, Tergau F, Paulus W. Impaired motor cortex inhibition in
pa-tients with amyotrophic lateral sclerosis. Evidence from paired transcranial magnetic stimulation. Neurol-ogy 1997; 49(5): 12928.
84. Afra J, Mascia A, Gerard P, Maertens de Noordhout A, Schoenen J. Interictal cortical excitability in migraine:
a study using transcranial magnetic stimulation of mo-tor and visual cortices. Ann Neurol 1998; 44(2): : 20915.
85. Ziemann U, Paulus W, Rothenberger A. Decreased
motor inhibition in Tourette's disorder: evidence from transcranial magnetic stimulation. Am J Psychiatry 1997; 154(9): 127784.
86. Greenberg BD, Ziemann U, Cora-Locatelli G, Harmon A, Murphy DL, Keel JC, et al. Altered cortical
excit-ability in obsessive-compulsive disorder. Neurology 2000; 54(1): 1427.
87. Ili TV, Meintzschel F, Cleff U, Ruge D, Kessler KR, Ziemann U. Short-interval paired-pulse inhibition and
facilitation of human motor cortex: the dimension of stimulus intensity. J Physiol 2002; 545(Pt 1): 15367. 88. Ili TV, Jung P, Ziemann U. Subtle hemispheric
asymmetry of motor cortical inhibitory tone. Clin Neu-rophysiol 2004; 115(2): 33040.
89. Di Lazzaro V, Oliviero A, Profice P, Saturno E, Pilato F, Insola A, et al. Comparison of descending volleys
evoked by transcranial magnetic and electric stimula-tion in conscious humans. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998; 109(5): 397401.
90. Schriefer TN, Hess CW, Mills KR, Murray NM. Central
motor conduction studies in motor neurone disease us-ing magnetic brain stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1989; 74(6): 4317.
91. Pouget J, Trefouret S, Attarian S. Transcranial
editors. Amyotrophic lateral sclerosis. London: Martin Dunitz Publishers; 2000. p. 187208.
92. Brunholzl C, Claus D. Central motor conduction time
to upper and lower limbs in cervical cord lesions. Arch Neurol 1994; 51(3): 2459.
93. Chistyakov AV, Soustiel JF, Hafner H, Feinsod M. Mo-tor and somatosensory conduction in cervical myelopa-thy and radiculopamyelopa-thy. Spine 1995; 20(19): 213540. 94. Kaneko K, Taguchi T, Morita H, Yonemura H,
Fuji-moto H, Kawai S. Mechanism of prolonged central
motor conduction time in compressive cervical mye-lopathy. Clin Neurophysiol 2001; 112(6): 103540. 95. Mayr N, Baumgartner C, Zeitlhofer J, Deecke L. The
sensitivity of transcranial cortical magnetic stimulation in detecting pyramidal tract lesions in clinically defi-nite multiple sclerosis. Neurology 1991; 41(4): 5669. 96. Ravnborg M. The role of transcranial magnetic
stimu-lation and motor evoked potentials in he investigation of central motor pathways in multiple sclerosis. Dan Med Bull 1996; 43(5): 448162.
97. Manova MG, Kostadinova II, Chalakova-Atanasova NT, Temenlieva VK, Petrova NS.
Clinico-electrophysiological correlates in patients with relaps-ing-remitting multiple sclerosis. Folia Med (Plovdiv) 2001; 43(3): 59.
98. Schmierer K, Irlbacher K, Grosse P, Roricht S, Meyer BU. Correlates of disability in multiple sclerosis
de-tected by transcranial magnetic stimulation. Neurology 2002; 59(8): 121824.
99. Janssen BA, Theiler R, Grob D, Dvorak J. The role of
motor evoked potentials in psychogenic paralysis. Spine 1995; 20(5): 60811.
100.Mullges W, Ferbert A, Buchner H. Transcranial
mag-netic stimulation in psychogenic paralysis. Nervenarzt 1991; 62(6): 34953. (German)
101.Cantello R, Boccagni C, Comi C, Civardi C, Monaco F. Diagnosis of psychogenic paralysis: the role of mo-tor evoked potentials. J Neurol 2001; 248(10): 88997. 102.Rosler KM, Magistris MR, Glocker FX, Kohler A,
Deuschl G, Hess CW. Electrophysiological
character-istics of lesions in facial palsies of different etiologies. A study using electrical and magnetic stimulation tech-niques. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995; 97(6): 35568.
103.Kotterba S, Jaspert A, Tegenthoff M, Malin JP. Fol-low-up investigations of peripheral facial palsy by tran-scranial magnetic stimulation. Electromyogr Clin Neu-rophysiol 1994; 34(6): 3359.
104.Maire R, Hausler R. Evaluation of peripheral facial
palsy by transcranial magnetic stimulation. Eur Arch Otorhinolaryngol 1994; S2537.
105.Streletz LJ, Belevich JK, Jones SM, Bhushan A, Shah SH, Herbison GJ. Transcranial magnetic stimulation:
cortical motor maps in acute spinal cord injury. Brain Topogr 1995; 7(3): 24550.
106.Brouwer B, Hopkins-Rosseel DH. Motor cortical map-ping of proximal upper extremity muscles following spinal cord injury. Spinal Cord 1997; 35(4): 20512. 107.Burke D, Hicks RG. Surgical monitoring of motor
pathways. J Clin Neurophysiol 1998; 15(3): 194205. 108.Mills KR, Murray NM. Proximal conduction block in
early Guillain-Barre syndrome. Lancet 1985; 2(8456): : 659.
109.Inaba A, Yokota T, Saito Y, Ichikawa T, Mizusawa H.
Proximal motor conduction evaluated by transcranial magnetic stimulation in acquired inflammatory demy-elinating neuropathies. Clin Neurophysiol 2001; 112(10): 193645.
110.Wassermann EM. Risk and safety of repetitive
tran-scranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimula-tion, June 5-7, 1996. Electroencephalogr Clin Neuro-physiol 1998; 108(1): 116.
111.Chen R, Classen J, Gerloff C, Celnik P, Wassermann EM, Hallett M, et al. Depression of motor cortex
excit-ability by low-frequency transcranial magnetic stimu-lation. Neurology 1997; 48(5): 1398403.
112.Gerschlager W, Siebner HR, Rothwell JC. Decreased corticospinal excitability after subthreshold 1 Hz rTMS over lateral premotor cortex. Neurology 2001; 57(3): : 44955.
113.Maeda F, Keenan JP, Tormos JM, Topka H, Pascual-Leone A. Modulation of corticospinal excitability by
repetitive transcranial magnetic stimulation. Clin Neu-rophysiol 2000; 111(5): 8005.
114.Muellbacher W, Ziemann U, Boroojerdi B, Hallett M.
Effects of low-frequency transcranial magnetic stimu-lation on motor excitability and basic motor behavior. Clin Neurophysiol 2000; 111(6): 10027.
115.Amassian VE, Maccabee PJ, Cracco RQ, Cracco JB, Rudell AP, Eberle L. Measurement of information
processing delays in human visual cortex with repeti-tive magnetic coil stimulation. Brain Res 1993; 605(2): : 31721.
116.Cohen LG, Celnik P, Pascual-Leone A, Corwell B, Falz L, Dambrosia J, et al. Functional relevance of
cross-modal plasticity in blind humans. Nature 1997; 389(6647): 1803.
117.Sugishita M, Takayama Y. Paraesthesia elicited by
re-petitive magnetic stimulation of the postcentral gyrus. Neuroreport 1993; 4(5): 56970.
118.Pascual-Leone A, Gates JR, Dhuna A. Induction of
119.Pascual-Leone A, Catala MD, Pascual-Leone Pascual A. Lateralized effect of rapid-rate transcranial magnetic
stimulation of the prefrontal cortex on mood. Neurol-ogy 1996; 46(2): 499502.
120.George MS, Wassermann EM, Williams WA, Steppel J, Pascual-Leone A, Basser P, et al. Changes in
mood and hormone levels after rapid-rate transcra-nial magnetic stimulation (rTMS) of the prefrontal cortex. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996; 8(2): : 17280.
121.Hoflich G, Kasper S, Hufnagel A, Ruhrmann S, Moler HJ. Application of transcranial magnetic stimulation in treatment of drug-resistant major depression. Hum Psychopharmacol 1993; 8: 3615.
122.Klein E, Kreinin I, Chistyakov A, Koren D, Mecz L, Marmur S, et al. Therapeutic efficacy of right
prefron-tal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression: a double-blind controlled study. Arch Gen Psychiatry 1999; 56(4): 31520.
123.Loo C, Mitchell P, Sachdev P, McDarmont B, Parker G, Gandevia S. Double-blind controlled investigation of transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Am J Psychiatry 1999; 156(6): 9468.
124.Padberg F, Zwanzger P, Keck ME, Kathmann N, Mik-haiel P, Ella R, et al. Repetitive transcranial magnetic
stimulation (rTMS) in major depression: relation be-tween efficacy and stimulation intensity. Neuropsy-chopharmacology 2002; 27(4): 63845.
125.Garcia-Toro M, Mayol A, Arnillas H, Capllonch I, Ibarra O, Crespi M, et al. Modest adjunctive benefit with
transcranial magnetic stimulation in medication-resistant depression. J Affect Disord 2001; 64(23): 2715. 126.Franck N, Poulet E, Terra JL, Dalery J, d'Amato T.
Left temporoparietal transcranial magnetic stimulation in treatment-resistant schizophrenia with verbal hallu-cinations. Psychiatry Res 2003; 120(1): 1079. 127.Alonso P, Pujol J, Cardoner N, Benlloch L, Deus J,
Menchon JM, et al. Right prefrontal repetitive transcra-nial magnetic stimulation in obsessive-compulsive dis-order: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2001; 158(7): 11435.
128.Cohen H, Kaplan Z, Kotler M, Kouperman I, Moisa R, Grisaru N. Repetitive transcranial magnetic
stimulation of the right dorsolateral prefrontal cortex in posttraumatic stress disorder: a double-blind, pla-cebo-controlled study. Am J Psychiatry 2004; 161(3): : 51524.
129.Mally J, Stone TW. Improvement in Parkinsonian
symptoms after repetitive transcranial magnetic stimu-lation. J Neurol Sci 1999; 162(2): 17984.
130.Siebner HR. Simultaneous repetitive transcranial
mag-netic stimulation does not speed fine movement in PD. Neurology 2000; 54(1): 272.
131.Siebner HR, Auer C, Ceballos-Baumann A, Conrad B. Has repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor hand area a therapeutic application in writer's cramp? Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999; 51: 26575.
132.Tsai CH, Semmler JG, Kimber TE, Thickbroom G, Stell R, Mastaglia FL, et al. Modulation of primary orthostatic tremor by magnetic stimulation over the motor cortex. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64(1): 336. 133.Nielsen JF, Klemar B, Hansen HJ, Sinkjaer T. A new
treatment of spasticity with repetitive magnetic stimu-lation in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psy-chiatry 1995; 58(2): 2545.
134.Rollnik JD, Wustefeld S, Dauper J, Karst M, Fink M, Kossev A, et al. Repetitive transcranial magnetic
stimulation for the treatment of chronic pain - a pilot study. Eur Neurol 2002; 48(1): 610.
135.Tergau F, Naumann U, Paulus W, Steinhoff BJ. Low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation im-proves intractable epilepsy. Lancet 1999; 353(9171): 2209. 136.Theodore WH, Hunter K, Chen R, Vega-Bermudez F,
Boroojerdi B, Reeves-Tyer P, et al. Transcranial
mag-netic stimulation for the treatment of seizures: a con-trolled study. Neurology 2002; 59(4): 5602.
137.Sanes JN, Donoghue JP, Thangaraj V, Edelman RR, Warach S. Shared neural substrates controlling hand
movements in human motor cortex. Science 1995; 268(5218): 17757.
138.Buonomano DV, Merzenich MM. Cortical plasticity: from synapses to maps. Annu Rev Neurosci 1998; 21: 14986. 139.Stefan K, Kunesch E, Cohen LG, Benecke R, Classen J.
In-duction of plasticity in the human motor cortex by paired associative stimulation. Brain 2000; 123 Pt 3: 57284. 140.Rioult-Pedotti MS, Friedman D, Donoghue JP.
Learn-ing-induced LTP in neocortex. Science 2000; 290(5491): 5336.
141.Wolters A, Sandbrink F, Schlottmann A, Kunesch E, Stefan K, Cohen LG, et al. A temporally asymmetric
Hebbian rule governing plasticity in the human motor cortex. J Neurophysiol 2003; 89(5): 233945.
142.Ziemann U, Ili TV, Pauli C, Meintzschel F, Ruge D.
Learning modifies subsequent induction of long-term potentiation-like and long-term depression-like plasticity in human motor cortex. J Neurosci 2004; 24(7): 166672.
Rad je primljen 5. V 2004. god.
