Segurança da vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante): revisão sistemática e metanálise.

(1)

www.rpped.com.br

REVISTA

PAULISTA

DE

PEDIATRIA

ARTIGO

DE

REVISÃO

Seguranc

¸a

da

vacina

papillomavirus

humano

6,

11,

16 e

18 (recombinante):

revisão

sistemática

e

metanálise

Pedro

Luiz

Spinelli

Coelho

a,∗

,

Gustavo

Lacerda

da

Silva

Calestini

a

,

Fernando

Salgueiro

Alvo

a

_,

_Jefferson

_Michel

_de

_Moura

_Freitas

a

_,

Paula

Marcela

Vilela

Castro

a

_e

_Tulio

_Konstantyner

b,c

a_Centro_{Universitário}_Lusíada,_Santos,_SP,_Brasil

b_Universidade_de_Santo_Amaro,_São_Paulo,_SP,_Brasil

c_London_School_of_Hygiene_&_Tropical_Medicine,_Londres,_Inglaterra

Recebidoem29deoutubrode2014;aceitoem27defevereirode2015 DisponívelnaInternetem29deagostode2015

PALAVRAS-CHAVE

Vacinascontra papillomavirus; Efeitosadversos; Adolescente; Metanálise; Seguranc¸a

Resumo

Objetivo: Identificar e quantificar os efeitos adversos associados à vacina papillomavirus humano6,11,16e18(recombinante)emadolescentes.

Fontesdedados: Revisãosistemáticadeensaiosclínicosrandomizadosnasbasesdedadosdo PubMed,SciELOeLilacs.Foramincluídos artigosque abordavamaseguranc¸a davacina em menoresde18anosequecomparavamavacinapapillomavirushumano6,11,16e18 (recom-binante) comgrupo controle. Foramfeitas metanálises para os desfechos dedor, eritema, edemaefebrecomousodeensaiosclínicoscomescoredeJadadmáximo.

Síntesedosdados: Foramincluídos14estudos.Osefeitosadversosmaiscomunsrelacionados àvacinaforamintercorrênciassemgravidade(dor, eritema,edemaefebre).Cinco estudos foramusadosparaasmetanálises,incluindoosdesfechos:Dor---Diferenc¸adeRisco(DR)=11% (p<0,001);Edema---DR=8%(p<0,001);Eritema---DR=5%(p<0,001);Febre---DR=2%(p<0,003).

Conclusões: Avacinapapillomavirushumano6,11,16e18(recombinante)mostrou-sesegura ebemtolerada.Osprincipaisefeitosadversosrelacionadosàvacinaçãoforamdor,eritema, edemaefebre.Abaixafrequênciadeefeitosadversosgravesencorajaaaplicaçãodavacina napopulaçãoderisco.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:plsc.fcms@gmail.com(P.L.S.Coelho). http://dx.doi.org/10.1016/j.rpped.2015.02.006

(2)

KEYWORDS

Papillomavirus vaccines; Adverseeffects; Adolescent; Meta-analysis; Safety

Safetyofhumanpapillomavirus6,11,16and18(recombinant):systematicreview andmeta-analysis

Abstract

Objective: Toidentifyandquantifytheadverseeffectsassociatedwiththerecombinanthuman papillomavirus(types6,11,16and18)vaccineinadolescents.

Datasource:SystematicreviewofrandomizedclinicaltrialsfromPubMed,SciELOandLilacs databases.Articlesinvestigatingthesafetyofthevaccineinsubjectsunder18yearsand compa-ringtherecombinanthumanpapillomavirustypes6,11,16and18vaccinewithacontrolgroup wereincluded. Meta-analyseswereperformedfortheoutcomesofpain,erythema,swelling andfever,usingclinicaltrialswithmaximumJadadscore.

Datasynthesis: Fourteenstudieswereincluded.Themostcommonsadverseeffectsrelatedto thehumanpapillomavirusvaccinewereeffectswithnoseverity(pain,erythema,edema,and fever).Fivestudieswereusedforthemeta-analyses:Pain---RiskDifference(RD)=11%(p<0.001); edema---RD=8%(p<0.001);erythema---RD=5%(p<0.001);fever---RD=2%(p<0.003).

Conclusions: Therecombinanthumanpapillomavirustypes6,11,16and18vaccinewassafe and welltolerated. The mainadverse effectsrelated to vaccination were pain,erythema, edemaandfever.Thelowfrequencyofsevereadverseeffectsencouragestheadministration ofthevaccineinthepopulationatrisk.

Introduc

¸ão

Ocâncerdecolodeúteroéosegundotipodecâncerque mais atinge mulheres em todo o mundo, com incidência de aproximadamente 500 mil casos e 270 mil mortes por ano.1,2 _{Frequentemente,} _a _doenc_¸a _apresenta-se _na _forma

avanc¸adadevidoà menoreficiênciadeestratégiasde ras-treamento na faseiniciale àsopc¸ões detratamento nem sempreefetivas.3---6_Pelo_menos_80%_das_mortes_por_câncer

docolodoúteroocorremempaísesemdesenvolvimento.A maioriaéprovenientedasregiõesmaispobres,comoSulda Ásia,ÁfricaSubsaarianaepartesdaAméricaLatina.Nessas áreas,querecebemapenas5%dosrecursosparacâncerno mundo,oacometimentodocolodoúterotemsido respon-sávelpor15%detodasasmortesporcâncer.7

Ainfecc¸ãopelopapillomavirushumano(HPV)écomum. Aprobabilidadedeoindivíduo adquiri-laaolongodavida excede50%.8 _{Aproximadamente}₃₅ _a₄₀ _tipos _de_HPV _são

capazes de infectar o epitélio genital. A infecc¸ão pode sertransitóriaenãodetectávelclinicamente,mastambém podeocasionarverrugasgenitaiseumavariedadedelesões anogenitaispré-malignasemalignas,emambosossexos.9---14

Estudosmostramqueopicodeincidênciadainfecc¸ãopelo HPVocorre5-10anosapósaprimeirarelac¸ãosexual(entre 15-25 anos)15---19 _e _a _{persistência} _de_infecc_¸ão _por _um _tipo

oncogênicodoHPVédeterminantenapatogeniadocâncer cervical.2,20---22_Dessa_forma,_passa_a_ser_possível_impedir_que

adoenc¸aseinstalepormeiodavacinac¸ão,antesdoinício daatividadesexual.19,23---26

As vacinas disponíveis atualmente contra o HPV dife-rem entre si no número de genótipos, na maneira como sãofabricadasenoadjuvantequecontêm.Ambasas vaci-nas disponíveis para uso, bivalente e quadrivalente, são altamente imunogênicas e previnem a infecc¸ão primária contra os genótipos de HPV e o adenocarcinoma NIC 2/3

(NIC--- neoplasiaintraepitelial cervical,refere-se alesões escamosasdotrato genitalinferior precursoras docâncer invasivoeapresentam-seemníveiscomprometimento teci-dual,desde alterac¸ões citoplasmáticasa displasiagrave). Estudosindicam umperfildeseguranc¸a muitosemelhante para efeitos adversos graves e leves para cada uma das vacinas.27,28

Aintroduçãodevacinasnovaslevaànecessidadedefazer estudosdesegurança.Apreocupaçãocomosefeitos adver-soséconsideradaumabarreiraàvacinaçãoeumadascausas dabaixaaderênciaàsrecomendaçõesdaaplicaçãodavacina papillomavirushumano 6,11,16e 18(recombinante).29,30

Aindanãoéunânimeaopiniãodeprofissionaisdesaúdecom relaçãoà suasegurança. Diversos debatestêm sidofeitos com persistentes controvérsias sobre asvantagens e des-vantagensdeseuuso.Assim,oconhecimentodospossíveis efeitosadversoslocaisesistêmicospodesubsidiar estraté-giasdeadesãoeorientaraçõesdecuidadosparaapopulação derisco.

Nessecontexto,oobjetivodopresenteestudoé identifi-carequantificarosefeitosadversosassociadosàaplicac¸ão davacinapapillomavirushumano 6,11,16e18 (recombi-nante),como ferramentapara determinara seguranc¸ade seuusoemadolescentes.

Método

(3)

da selec¸ão dos trabalhos usou-se o descritor de saúde Decs/Mesh ‘‘papillomavirus vaccines/adverse effects’’. O filtrodedelineamentodeestudo‘‘ECRs’’foiadicionadoaos resultadosobtidos.Aseguir,ostrabalhosresultantesforam analisadoscomaleituradostítulosedosresumos.

Nessaetapa,oscritériosdeexclusãodosartigosforam: aplicação da vacina do HPV concomitante a outras vaci-nas;usodavacinaempacientesquejátinhamdoençasde cérviceuterinoinstaladas;pacientescomtesteparaoHIV reagente;pacientesjávacinadosparaoHPV;estudossobre aaceitaçãoentreparentesdaaplicaçãodavacinadoHPV emadolescentes;estudosexclusivamentecompacientesde idadesuperiora18anos;trabalhosrepetidoserevisões sis-temáticas.

Todosostrabalhosrestantesforamlidosnaíntegra, anali-sadosporcincoinvestigadoresindependenteseclassificados segundooescoredeJadad.31_Nessa_classificac_¸ão,_atribuiu-se

um ponto para cada item a seguir: descrição do traba-lhocomorandomizadoedescriçãodotrabalhocomoduplo cego; um ponto adicional para cada um dos itens cujo métodohaviasidodescritoecasoesseestivesseadequado; opontopararandomizaçãoecegamentoerasubtraídocaso ométododesefazê-lofosseinadequado;eaindaumponto adicionalparadescriçãodeperdas.

Após essaetapa, osinvestigadores se reuniramem um painel de discussão de critérios de elegibilidade. Assim, foramincluídosartigosqueavaliavamaseguranc¸adas vaci-nasbivalenteequadrivalenteparaoHPV,emambosossexos e com escore de Jadad31 _≥_3. _O _processo _de _selec_¸ão _dos

artigosestádescritonafigura1.

Inicialmente,todososefeitosadversosidentificadosnos ECRsselecionados foram listados. Osartigos selecionados foramdescritosdeacordocomosresultadosapresentados emcadaumdosECRs,comodadosdeprevalênciae caracte-rísticasdosefeitosadversosidentificados.Posteriormente, fizeram-sequatrometanálisesdequatrodesfechos diferen-tesavaliadosnosECRs(dor,edema, eritemaefebre),que incluíram artigos com escore de Jadad31 _igual _a _cinco _e

compararamsuaocorrênciaentregruposubmetidoàvacina quadrivalentedoHPVeplacebo.

OpacoteestatísticousadofoiosoftwareReview Mana-ger5.2.Osresultadosforamexpressosemdiferenc¸aderisco (DR) com intervalo de confianc¸a fixo em 95% e nível de significânciaestatísticacom p-valormáximo de0,05(5%). A heterogeneidade foi calculada por meio do teste esta-tísticoqui-quadradodeMantel-Haenszele expressaemI2_.

Foramconsideradosheterogêneosaquelescomvaloracima de50%(I2_>50%)._Assimetrias_foram_{representadas}_no_gráfico

emfunil(funnelplot).

Resultados

Foramincluídosnopresenteestudo14ECRs,nenhumdeles proveniente daSciELO ou Lilacs.A tabela 1 apresenta os efeitos adversos associados à aplicação da vacina papil-lomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante), sem que necessariamente haja relação de causalidade entre a vacina e os efeitos, e aponta quantos desses estu-dos os identificaram e a variação entre as prevalências encontradas.

Tabela1 Frequênciadeidentificac¸ãoeintervalode pre-valênciadeefeitosadversosassociadoscomaaplicac¸ãoda vacinacontraoHPVeidentificadosnos14ensaiosclínicos randomizadosselecionados

Efeitosadversos FI IP(%)

Locais

Dorlocal 13 20,2-88,4

Edema 12 3,0-31,0

Eritema 11 1,0-41,0

Prurido 3 1,1-4,1

Sistêmicos

Febre 12 2,7-23,5

Fadiga 9 0,3-38,8

Cefaleia 12 5,3-35,2

Tosse 2 3,6

Artralgia 7 5,5-13,4

Mialgia 8 3,6-33,9

Dordegarganta 3 0,4-4,0

Náusea 2 0,8-2,6

Calafrios 1

---Dorabdominal 2 0,3

Diarreiae/ouvômitos 12 0,5-19,3

Acne 1 0,8

Tonturaevertigem 3 1,0

Doenc¸as

Psiquiátricas 2 1,7-2,2

Sangueesistemalinfático 1 0,4 Cardiovasculares 3 0,1-0,6 Orelhaelabirinto 1 1,2 Sistemanervoso 4 1,3-33,7

Oculares 1 1,0

Imunológicas/alergia 3 0,6-2,6 Metabólicasenutricionais 1 0,8

Infecciosas 1 20,7

Renaiseurinárias 3 0,4-1,4 Reprodutivasemamárias 1 8,4 Respiratórias,torácicasoudo

mediastino

1 0,9-7,7

Peleetecidosubcutâneo 3 4,2 Musculoesqueléticasedotecido

conectivo

5 1,1-9,1

Mastoidite 1

---Infecc¸ãodasviasaéreassuperiores 11 0,1-6,0

Diabetesmelito 2

---Insuficiênciarenal 1 ---Envenenamento,traumas 2

---Intoxicac¸ão 1 1,7

Apendicite 1

-Rash/Urticária 7 0,8-6,6

Hipotireoidismo 1 0,4

Malária 1

---Perinatais

Sangramentouterinodisfuncional 1

---Prematuridade 2

---Anomaliacongênita 1 2,3 Mortefetaltardia 1

---Aborto 1 22,2

(4)

Resultados obtidos da base de dados do Pubmed (n=372)

Aplicação do filtro ECR (n=37)

Excluídos (n=21): HPV concomitante a outras vacinas (n=5)

Doença cervical instalada (n=1) Pacientes HIV positivo (n=1) Vacinação HPV prévia (n=1) Aceitação da vacina (n=2) Faixa etária >18 anos (n=7) Trabalhos repetidos (n=1) Artigos de revisão (n=3)

Identificação

Seleção

Resultados após remoção de artigos que não responderam a questão (n=16)

Artigos de texto completo avaliados (n=16)

Elegibilidade

Excluídos (n=2): Escore de Jadad <3

Estudos incluídos na análise qualitativa (n=14)

Inclusão Estudos

incluídos na metanálise (dor) (n=5)

Excluídos (n=502)

Estudos incluídos na

metanálise (febre) (n=4)

metanálise (eritema) (n=3)

metanálise (edema) (n=3) Resultados obtidos de bases de dados

adicionais:

SciELO (n=57) & Lilacs (n=110 )

Figura1 Processodeselec¸ãodosartigos.

Atabela2descreveascaracterísticasdosestudos

seleci-onadosnoprocessodebusca,23,32---43_que_incluem_a_autoria,_o

anodepublicac¸ão,aclassificac¸ãonoescoreJadad,31_a

meto-dologiausadaeosefeitosadversosqueforamrelacionados estatisticamenteàvacina.

Entre os estudos analisados, houve apenas um caso de efeito adverso grave relacionado à vacina, bronco-espasmo.32_Nos_demais,_não_houve_relatos_de_efeitos

adver-sos graves ou óbitos relacionados à vacina. A incidência de efeitos adversos foi maior após a primeira dose do esquema e sua ocorrência se reduziu nas doses subse-quentes.23,33---36,43

Aselec¸ãodosdesfechosparaasmetanálisesfoifeitade acordocomafrequênciadeaparecimentodosefeitos adver-sos estudados nas publicac¸ões selecionadas, comparou-se suaocorrênciaentreindivíduos vacinadosenãovacinados contraoHPVedestacaram-seosefeitoslocais(dor,eritema eedema)e,comoefeitosistêmico,afebre.

Essa análise foi feita com cinco trabalhos com escore Jadad31 _igual _a _cinco,32---34,36,43 _sem _restric_¸ão _de _sexo _ou

faixaetária,paravacinaquadrivalente.Quatrodelesforam multicêntricos32---34,36 _e _um_foi_feito_na _Coreia_do_Sul.43 _Os

resultadosobtidos a partir das metanálises dos desfechos ‘‘dor’’,‘‘edema’’,‘‘eritema’’e‘‘febre’’estão

demonstra-dosnafigura2.

Paraodesfecho‘‘dor’’,ametanálisereuniucincoECRs, quetotalizaram12.060participantes.Desses,6.348 vacina-dosparaoHPVe5.712controladoscomplacebo.Daqueles vacinados,4.704apresentaram dor nolocaldaaplicac¸ão, enquantoapenas3.639relataramomesmodesfechocomo usodoplacebo,oqueresultouemDR=11%(IC95%,9%---13%; I2_=93%)._Foi,_portanto,_{significativamente}_mais_comum_sua

ocorrêncianaaplicac¸ãodavacina(p<0,001).

O desfecho ‘‘edema’’ foi analisado em três artigos multicêntricos.32,34,36 _Esses _somaram _5.783 _pacientes, _dos

(5)

Tabela2 Característicasdos14ensaiosclínicosrandomizadosselecionadospeloscritériosdebuscaadotados

Autor(Ano/Jadad) Método Efeitosassociadosà

vacina Delineamento Intervenc¸ão Gênero

(faixaetária)

Moreiraetal.34

(2011/5)

ECR,DC,CP HPVQV(n=1945)vs.

Placebo(n=1950)

M(16-26a) Dorlocal

Kimetal.,23

(2010/5)

ECR HPVBV(n=474)vs.

VacinahepatiteA (n=483)

F(10-14a) Dorlocal,eritema,

edemaemialgia

Sowetal.35

(2013/5)

ECRIIIb,DC,CP, MULTI(hidróxido dealumínio)

HPVBV(n=1298)vs.

Placebo(n=643)

F(10-25a) Dorlocal

Reisingeretal.36

(2007/5)

Placebo(n=584)

MeF(1:1) (9-15a)

Dorlocal,eritemae edema

Szarewskietal.37

(2012/5)

ECR,DC HPVBV(n=9319)vs.

Fexpostos HPV(15-25a)

Dorlocal,eritemae edema

Petäjäetal.38

(2009/3)

ECR,faseI/II, observadorcego

HPVBV(n=181)vs.

VacinahepatiteB(n=89)

M(10-18a) Dorlocal,edemae

mialgia FUTUREII33

(2007/5)

Placebo(n=447)

F(15-26a) Dorlocal,alergia

sazonal Medinaetal.39

(2010/3)

ECR,MULTI HPVBV(n=1017)vs.

edema,cefaleia, mialgia,fadiga, urticáriaesíncope Romanowskietal.40

(2011/3)

ECRfaseI/II,PC;2

vs.3dosesdeHPV bivalente

2dosesFOR20/20M0/6 (n=240);2doses FOR40/40M0/6(n=241); 2dosesFOR40/40M0/2 (n=240);3doses FOR20/200/1/6(n=239)

F(9-25a)

---Garlandetal.32

(2007/5)

ECR,DC,CP,MULTI HPVQV(n=2673)vs.

Placebo(n=2672)

edemaeprurido local,febre>38,9◦_C broncoespasmo Petäjäetal.41

(2011/3)

ECRfaseIII,MULTI HPVBV(n=616) F(10-25a)

---Espositoetal.42

(2011/3)

ECR,esquema

padrão0/1/6m)

vs.alternativo (0/1/12m)

HPVBVPadrão(n=1195)

vs.HPVBVAlternativo (n=1188)

F(15-25a)

---Kangetal.43

(2008/5)

Placebo(n=59)

edemaefebre Lietal.44

(2011/3)

Placebo(n=298)

M(9-15a)e F(9-45a)

Dorlocal,edemae prurido

ECR,ensaio clínicorandomizado; DC,duplo cego; PC,parcialmente cego; CP,controladoporplacebo; MULTI, multicêntrico;HPV,

papillomavírushumano;M,masculino;F,feminino;FOR,formulac¸ão;m,mês;BV,bivalente;QV,quadrivalente;a,anos.

no grupo vacinado para o HPV, enquanto 645 de 5.206 no grupo placebo, que resultou em DR=8% (IC95%, 6%-9%;I2_=96%) _para_esse_desfecho_a _favor_do _grupo_vacinado (p<0,001).

Ametanálisedodesfecho‘‘eritema’’incluiuosmesmos artigosusadosparaedema.Dospacientesvacinadosparao HPV, 1.200 desenvolverameritema nolocal deaplicac¸ão, enquanto802apresentarameritemanogrupoplacebo,com DR=5%(IC95%,4%-7%,p<0,001,I2_=88%).

Por suavez, a metanálisedo desfecho‘‘febre’’ envol-veu quatro artigos. Dos 5.900 pacientes vacinados, 609

evoluíramcomfebre,enquanto468dos5.265dogrupo pla-cebotiveramomesmodesfecho.Obteve-seDR=2%(IC95%, 1%-3%,I2_=64%)._Esse_resultado_foi_{significativo}₍_p_<0,003).

Discussão

(6)

Desfecho ‘‘Dor”

Desfecho ‘Edema”

Desfecho “Eritema”

Desfecho “Febre” Estudo

HPV quadrivalente

HPV quadrivalente Eventos Eventos Eventos Eventos 694 219 241 659 304 237 1200 609 468 802 2673 1945 1165 5783 413 187 45 2672 1950 584 5206 49,5% 36,1% 14,4% 100% Total Total Total Total 2673 1945 1165 5783 450 275 77 448 339 3639 447 2672 59 1950 584 5712 45,1% 1,3% 32,9% 13,1% 100%

7,6% 0,07 [0,02, 0,12] 0,10 [0,08, 0,12] 0,22 [0,07, 0,37] 0,06 [0,03, 0,10] 0,28 [0,23, 0,33] 0,11 [0,09, 0,13]

0,11 [0,08, 0,13] 0,02 [0,00, 0,04] 0,13 [0,10, 0,16] 0,08 [0,06, 0,09]

0,08 [0,06, 0,10] 0,02 [-0,01, 0,04] 0,07 [0,04, 0,11] 0,05 [0,04, 0,07]

0,03 [0,01, 0,05] -0,03 [-0,15, 0,08] 0,00 [-0,01, 0,02] 0,01 [-0,02, 0,03] 0,02 [0,01, 0,03] 2673 117 1945 1165 6348 Eventos Eventos Eventos Eventos Placebo Placebo Placebo Placebo Total Total Total Total 2672 1950 584 5206 49,5% 36,1% 14,4% 100% Peso Peso Peso Peso Diferença de risco MH, IC95%

fixo

Diferença de risco MH, IC95%

fixo

fixo 2014 30 991 265 372 4704 2281 85 1113 853 Future II Garland Kang Moreira Reisinger Total Total de eventos Estudo Estudo Estudo 1154 645 Garland Moreira Reisinger Garland Moreira Reisinger Garland Kang Moreira Reisinger Total Total de eventos Total Total de eventos Total Total de eventos

Heterogeneidade: Chi2_{=61,11, DF=4 (p<0,00001);}_I2_=93% Z=13,59 (p<0,00001)

Heterogeneidade: Chi2_{=54,99, DF=2 (p<0,00001); I}2_=96% Z=11,13 (p<0,00001)

Heterogeneidade: Chi2_{=17,29, DF=2 (p<0,00002); I}2_=88% Z=7,43 (p<0,00001)

Heterogeneidade: Chi2_{=8,36, DF=3 (p<0,04);}_I2_=64% Z=3,01 (p<0,003) 394 16 116 83 2673 117 1945 1165 5900 307 10 113 38 2672 59 1950 584 5265 48,8% 1,4% 35,6% 14,2% 100%

Diferença de risco M-H, IC fixo, 95%*

–1 –0,5

HPV Quadrivalente placebo0 0,5 1 –1 –0,5

PV Quadrivalente placebo

0 0.5 1

–1 –0,5 PV Quadrivalente placebo

0 0,5 1

–1 –0,5

HPV Quadrivalente placebo

0 0,5 1

SE(RD) 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 SE(RD) 0 0,02 0,04 0,06 0,08

0,1_–1 _–0,5 ₀ _0,5 ₁

1

–1 –0,5 0 0,5

–1 –0,5 0 0,5 1

1 –1 –0,5

Moreira et al

Reisinger et al Garland et al Moreira et al

Moreira et al Moreira et al Future II

Garland et al Reisinger et al Garland et al Reisinger et al

Reisinger et al

Kang et al

0 0,5 SE(RD) SE(RD) RD RD RD RD 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 ** ** ** **

Garland et al

Figura2 Metanálisedosdesfechos‘‘dor’’,‘‘edema’’,‘‘eritema’’e‘‘febre’’dosresultadosfornecidospelosERCsselecionados. *M-H,Mantel-Haenszel;IC,intervalodeconfiança.Nosgráficosdefloresta,oeixohorizontalrepresentaoICdadiferençaderisco;os pontosrepresentamadiferençaderiscodecadaestudo;ospontoslocalizadosàdireitadalinhamedianaindicammaiorincidência dodesfechonogrupoquerecebeuavacina;otamanhodospontosrepresentaopesorelativodecadaestudonoresultadofinal;o diamanteindicaoresultadofinaldametanálise;**Osgráficosdefunil(eixohorizontal=magnitudedoefeito;eixovertical=tamanho daamostra)ilustramaheterogeneidadeentreosestudos.

o estudo do perfil de seguranc¸a da vacina papillomavi-rus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante). Além disso, considerandoa suaboaeficácia demonstrada em diversos estudos,32,33,39,41 _a _relac_¸ão _clara _existente _entre _o

cân-cer de colo de útero e a infecção crônica pelo HPV, a necessidade de mais de uma dose para cumprir seu pro-pósito e o conhecimento das possíveis reações adversas, é importante para garantir a adesão ao esquema pro-posto e, consequentemente, seu sucesso como estratégia deprevençãodessadoençainfecciosaedocâncerdecolo uterino.

Nessecontexto,osensaiosclínicosselecionadosno pre-sente estudo sugerem a existência de inúmeros efeitos adversoslocaisesistêmicos,gravesounão,doenças crôni-casdeaparecimentonoperíododeestudoenovascondições médicas relevantes relatadas pelos pacientes envolvidos. Noentanto,amaioriadesses fenômenosclínicosnãopode ser definida como efeitos adversosassociados à aplicação

davacinapapillomavirushumano 6,11,16e18 (recombi-nante), pois suas ocorrências não foramcomparadas com gruposcontroleearelac¸ãodecausalidadenãofoi estabe-lecida.

Emdoisartigos,foramtestadosecomparadosesquemas diferentesdevacinac¸ão.Nãoforamencontradasdiferenc¸as relevantesna ocorrência dedor oudemais efeitos adver-sos entre os grupos.40,42 _Os ₁₂ _artigos _restantes _fizeram

(7)

A dor foi identificada por 11 dos 12 artigos. Esse foi o efeito adverso mais encontrado, sempre associado à vacinapapillomavirushumano6,11,16e18(recombinante) quandocomparadocomogrupoplacebo,32---36,43,44_com_o

con-trolecom vacinada hepatiteA23,37,39 _ou_com _a_vacina _da

hepatiteB.38_O_edema_esteve_presente_em_dez_artigos.

Des-ses, oitoidentificaram o edema como efeitodiretamente relacionadoàvacinaçãocontraoHPV.Oeritemafoidescrito emnoveartigos,masapenasseisdelesdemonstraramhaver relaçãodiretacomavacinação.Opruridofoiefeitoadverso poucoencontradoentreosartigosanalisadoseesteve pre-senteemapenastrês.

Dada a magnitude dos efeitos adversos locais identi-ficados, a metanálise objetivou não apenas confirmá-los, mastambémquantificá-lospormeiodemétodos estatísti-cosquepermitamumaavaliaçãoconjuntadosensaiosque investigaramaassociaçãodeefeitosadversoscomavacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante). As metanálises feitas no presente estudo demonstraram maiorprobabilidade dos indivíduos vacinados desenvolve-rem efeitos locais com diferença de risco significativa, principalmente noquese refere àdor locale, em menor grau,aoeritemaeedema.

Moreiraetal.34_sugerem_que_o_adjuvante_AS04_pode_estar

implicadona maiorocorrência deefeitos adversoslocais, porémoseupapelédeextremaimportânciapara potenci-alizaraimunogenicidadedavacina.Comoesseachadofoi exclusivodoensaiofeitoporessesautores,sãonecessários maisestudosparadeterminaressarelac¸ãodecausalidade, oquepodeviramudarousodesseadjuvantenaconfecc¸ão davacina.

Entreagrandevariedadedeefeitosadversossistêmicos identificadosnestarevisão,poucosforamdefato relaciona-dosàvacinação,comofebre emialgia.Dezdos12artigos listaram a febre como efeito adverso, mas apenas dois delesserelacionaramàvacinaçãoquandocomparadacom oscontroles.O risco defebre após a aplicação davacina papillomavirushumano6,11,16e18(recombinante), evi-denciadonametanálise,foimaiordoquenogrupoplacebo. Talfatodeveservirdealertaaosprofissionaisdesaúdeque recomendamcuidados após aprescrição da vacinaa seus pacientes.Noentanto,caberessaltarque,apesardeessa diferença de risco ser significativa, não é suficiente para contraindicaro seuuso baseadonobenefício deproteção contraainfecçãoviralecâncerdecolouterino.

Outros efeitos sistêmicos citados, como cefaleia, rash

cutâneo, mialgia, urticária, síncope, fadiga39 _e _alergia,33

foramefeitos adversossistêmicos tambémrelacionados à vacinação, porém não constaramdametanálise, pois não foram reproduzidos em outros estudos. Os demais efei-tosadversossistêmicos,quedivergiramentreostrabalhos, não foram relacionados à vacinação, não apresentaram diferençaentreosgruposdeestudonasuaocorrênciae cola-borarampositivamenteparaseuperfildesegurança.Alguns delesnãotiveramsuafrequênciadeaparecimentoexplícita, oquedificultouaanálise.Talconstataçãolevaaconsiderar anecessidadedeestudosadicionaisemlongoprazoecom maiorpopulação para que seja possível avaliar desfechos raros.32,39

Apesardefrequentes,osefeitosadversosrelacionadosà vacinac¸ãonãoforamdescritoscomcaracterísticasdemaior gravidade e em sua grande maioria não foram causa de

perdas nocumprimento do esquemavacinal múltiplo. Foi encontrado ainda que a incidência de efeitos adversos é maiorapós aprimeira dose doesquema e sua ocorrência sereduznasdosessubsequentes.23,34---36,43

Nessecontexto,aseconsideraraprevalênciadainfecção pelo HPV na adolescência, aincidência e a morbimortali-dadedocâncerdecolodeútero,arelaçãorisco/benefício davacina revela-se completamenteaceitável e corrobora a sua boa tolerabilidadee segurança proposta por outros autores,23,32---36,39---44_o_que_contribui_para_a_eficácia_das

polí-ticaspúblicasdesaúde.

Apesar da identificação de efeitos em estudos obser-vacionais, os quais podem contribuir para a construção do conhecimento, o presente estudo optou pela seleção exclusivadeECRscomcomparaçãocomogrupo controle, principalmentecomplacebo,poisestudoscomessedesenho permitemestabelecercomclarezaaassociaçãodeefeitos adversoscomavacinaçãoeafastaroefeitoindesejáveldo confundimento,frequentementepresentenos delineamen-tosobservacionais.Assim,osachadosaquiencontradossão resultadodoconhecimentogeradopelonívelmáximode evi-dênciacientíficadisponívelnaliteratura.Entretanto,cabe ressaltarqueosECRsqueavaliamasegurançae reatogeni-cidadedavacinaenglobamumnúmerolimitadodesujeitos, quando comparados com a população geral de indivíduos elegíveis para vacinação. Essa característica restringe a identificação de efeitos adversos raros ou desconhecidos. Por isso,osresultadosaquiapresentadosdevemser inter-pretadoscomcuidado.

Esteestudonãofezdistinçãoentresexos,poisapesarde a vacinação em massater sidorecomendada para adoles-centesdosexofeminino,apopulaçãodehomenstambémé suscetívelàinfecçãoeàsdoençascausadaspeloHPV.Além disso, o sexo masculino pode exercer papel fundamental na transmissãoda doença. Deve-se considerar a hipótese de serumpossível grupo dascampanhas devacinaçãono futuro.Reisingeretal.36_sugerem_que_a_populac_¸ão_feminina

referemaisefeitosadversosdoqueapopulac¸ãomasculina, masnãofoifeitacomparac¸ãoformalentresexosparaesse achado.Alémdisso,osartigosselecionadostiveramgrande variabilidadenafaixaetáriaestudada,incluindoescolares, adolescentes,adultosjovenseadultos.

Essefatocontribuiuparadiferençasentreaspopulações de estudo e, possivelmente, para validade externa dos resultadosobtidos.Dessaforma,aseleçãodosartigosnão pôde limitar a faixa etária, pois não havia padrão meto-dológico entre os estudos quanto à idade da população estudada.

Nas metanálises, foram encontradas valores de hete-rogeneidade moderada e alta (I2_>50%), _o _que _diminui _o

grau de confianc¸a dos resultados aqui apresentados. No geral, os resultados seguiram a tendência do estudo de maiorpopulac¸ãoamostral.32 _Algumas_variáveis_podem _ser

(8)

Outradivergênciametodológicaocorreuquantoaos gru-pos controles de cada estudo. Alguns estudos fizeram comparac¸ãocomgrupocontrolequeusavaplacebo32---36,43,44

oucontrolecomvacinadahepatiteA23,37,39_ou_com_vacina

dahepatiteB.38 _Esses_artigos_foram_mantidos_no_presente

estudo, poisas vacinasda hepatiteA e B játêm seu uso estabelecido,comperfildesegurançabemdefinido,oque podeserumaboareferência.Entretanto,ametanáliseusou apenas artigos que compararam a vacina papillomavirus humano 6, 11, 16 e 18 (recombinante) com placebo para que aamostrafosse a maishomogêneapossível.Ainda, a informaçãodaintensidade dosefeitos adversosestudados não foidemonstrada em todos ostrabalhos selecionados, oquepodeprejudicaraavaliaçãodagravidadedoefeito. Nossoestudo,portanto,nãoconsideroudiferençasde gravi-dade,quandoanalisouconjuntamentetodososdesfechos.

Embora não tenha sido o foco do presente estudo, é importante ressaltar que quando comparadas às vaci-nasbivalentesequadrivalente, osresultadossugeremque ambas apresentam perfil de seguranc¸a e efeitos adversos semelhantes,compredominânciadosefeitoslocais.Porém, esseachadosópoderásercomprovadocomestudos adici-onais,cujoobjetivosejacompararaocorrênciadeefeitos adversosentreasvacinas.

Nessecontexto,osresultadosaquiapresentadossugerem queousodavacinapapillomavirushumano6,11,16e 18 (recombinante) é potencialmente seguro e bem tolerado. Osprincipaisefeitosadversosrelacionadosàvacinaçãosão osefeitoslocais,comodor,eritemaeedema.Comoefeito sistêmico,afebresemostrouassociadaàvacinação.Ambos osgruposdeefeitosadversosnãoforamconsiderados gra-ves. Finalmente,conclui-seque a alta imunogenicidadee o perfildesegurançadavacinapapillomavirus humano 6, 11,16e18(recombinante)determinamqueseuuso apre-sente relação risco/benefício vantajosa e favorável como estratégia deprevenção dessa infecção virale docâncer decolouterino,oquesuscitaopersistenteencorajamento, porpartedosprofissionaisdesaúde,dapráticadavacinação contraoHPVnapopulaçãoderisco.

Financiamento

Oestudonãorecebeufinanciamento.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Referências

1.ParkinDM,BrayF,FerlayJ,PisaniP.Globalcancerstatistics, 2002.CACancerJClin.2005;55:74---108.

2.CuttsFT,Franceschi S,Goldie S,Castellsague X,de Sanjose S,GarnettG, etal.HumanpapillomavirusandHPVvaccines: areview.BullWorldHealthOrgan.2007;85:719---26.

3.HPVInformation Centre [página na Internet]. Human

papil-lomavirus and related cancers in Africa - summary report

2010 [acessado em 26 de Janeiro de 2015]. Disponível em:

http://www.hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf

4.Gakidou E,Nordhagen S,Obermeyer Z.Coverage ofcervical cancerscreeningin57countries:lowaveragelevelsandlarge inequalities.PLoSMed.2008;5:e132.

5.DennyL,QuinnM,SankaranarayananR.Chapter8:Screening for cervicalcancerindevelopingcountries.Vaccine.2006;24 Suppl3:S71---7.

6.Louie KS, de Sanjose S, Mayaud P. Epidemiology and pre-vention of human papillomavirus and cervical cancer in sub-Saharan Africa: a comprehensive review. Trop Med Int Health.2009;14:1287---302.

7.BoyleP,LevinB.WorldCancerReport2008.Lyon:IARC;2008. 8.WorldHealthOrganization.Humanpapillomavirus(HPV)

infec-tionandcervicalcancer.WorldHealthOrganization;2004. 9.WileyDJ,DouglasJ,BeutnerK,CoxT,FifeK,MoscickiAB,etal.

Externalgenitalwarts:diagnosis,treatment,andprevention. ClinInfectDis.2002;35Suppl2:S210---24.

10.LuB, WuY, NielsonCM, Flores R,Abrahamsen M,Papenfuss M,etal.Factorsassociatedwithacquisitionandclearanceof humanpapillomavirusinfectioninacohortofUSmen:a pros-pectivestudy.JInfectDis.2009;199:362---71.

11.Aho M, Vesterinen E, Meyer B, Purola E, Paavonen J. Natural history of vaginal intraepithelial neoplasia. Cancer. 1991;68:195---7.

12.SchiffmanM,KjaerSK.Chapter2:Naturalhistoryofanogenital humanpapillomavirusinfectionand neoplasia.JNatlCancer InstMonogr.2003;31:14---9.

13.SrodonM,StolerMH,BaberGB,KurmanRJ.Thedistributionof lowandhigh-riskHPVtypesinvulvarandvaginalintraepithelial neoplasia(VINandVaIN).AmJSurgPathol.2006;30:1513---8. 14.HamplM,SarajuuriH,WentzensenN,BenderHG,KueppersV.

Effectofhumanpapillomavirusvaccinesonvulvar,vaginal,and analintraepitheliallesionsandvulvarcancer.ObstetGynecol. 2006;108:1361---8.

15.Woodman CB, Collins S, Winter H, Bailey A, Ellis J,Prior P, etal.Naturalhistoryofcervicalhumanpapillomavirus infec-tion in young women: a longitudinal cohort study. Lancet. 2001;357:1831---6.

16.Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, Blomfield P, Bailey A, YoungLS,etal.Highincidenceofcervicalhuman papilloma-virusinfectioninwomenduringtheirfirstsexualrelationship. BJOG.2002;109:96---8.

17.WinerRL,LeeSK,HughesJP,AdamDE,KiviatNB,KoutskyLA. Genitalhumanpapillomavirusinfection:incidenceandrisk fac-torsinacohortoffemaleuniversitystudents.AmJEpidemiol. 2003;157:218---26.

18.DeSanjoséS,DiazM,CastellsaguéX,CliffordG,BruniL,Mu˜noz N,BoschFX.Worldwideprevalenceandgenotypedistribution ofcervicalhumanpapillomavirusDNAinwomenwithnormal cytology:ameta-analysis.LancetInfectDis.2007;7:453---9. 19.Keam SJ, Harper DM. Human papillomavirus types 16 and

18vaccines (recombinant, AS04adjuvanted, adsorbed) [Cer-varix].Drugs.2008;68:359---72.

20.Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wachol-der S. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet. 2007;370:890---907.

21.Bosch FX,LorinczA, Mu˜nozN,MeijerCJ, ShahKV.The cau-salrelationbetweenhumanpapillomavirusandcervicalcancer. JClinPathol.2002;55:244---65.

22.WalboomersJM,JacobsMV,ManosMM,BoschFX,KummerJA, ShahKV,etal.Humanpapillomavirusisanecessarycauseof invasivecervicalcancerworldwide.JPathol.1999;189:12---9. 23.KimYJ,KimKT,KimJH,ChaSD,KimJW,BaeDS,etal.

Vaccina-tionwithahumanpapillomavirus(HPV)-16/18AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine in Korean girls aged 10-14 years. JKoreanMedSci.2010;25:1197---204.

(9)

25.MountSL,PapilloJL.Astudyof10,296pediatricand adoles-centPapanicolaousmeardiagnosesinnorthernNewEngland. Pediatrics.1999;103:539---45.

26.Weinstock H, Berman S, Cates W Jr. Sexually transmitted diseasesamongAmericanyouth:incidenceandprevalence esti-mates,2000.PerspectSexReprodHealth.2004;36:6---10. 27.World Health Organization [página naInternet]. Information

sheet observed rate of vaccine reactions human papilloma virus vaccine [acessado em 14 de maio de 2014]. Disponí-vel em: http://www.who.int/vaccine safety/initiative/tools/ HPV Vaccine ratesinformationsheet.pdf

28.Descamps D,Hardt K,Spiessens B,Izurieta P,Verstraeten T, BreuerT, etal. Safetyofhumanpapillomavirus(HPV)-16/18 AS04-adjuvantedvaccineforcervicalcancerprevention:a poo-ledanalysisof11clinicaltrials.HumVaccin.2009;5:332---40. 29.TrimK,NagjiN,ElitL,RoyK.Parentalknowledge,attitudes,

andbehaviourstowardshumanpapillomavirusvaccinationfor theirchildren:asystematicreviewfrom2001to2011.Obstet GynecolInt.2012;2012:1---12.

30.LazTH,RahmanM,BerensonAB.Anupdateonhuman papil-lomavirus vaccine uptake among 11-17 year oldgirls inthe UnitedStates:nationalhealthinterviewsurvey,2010.Vaccine. 2012;30:3534---40.

31.Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, GavaghanDJ,etal.Assessingthequalityofreportsof rando-mizedclinicaltrials:isblindingnecessary.ControlClinTrials. 1996;17:1---12.

32.GarlandSM,Hernandez-AvilaM,WheelerCM,PerezG,Harper DM, Leodolter S, et al. Quadrivalent vaccine againsthuman papillomavirustoprevent anogenitaldiseases.NEnglJMed. 2007;356:1928---43.

33.TheFUTUREIIStudyGroup.Quadrivalentvaccineagainsthuman papillomavirustopreventhigh-gradecervicallesions.NEnglJ Med.2007;356:1915---27.

34.MoreiraEDJr,PalefskyJM,GiulianoAR,GoldstoneS,Aranda C,JessenH,etal.Safetyandreactogenicityofaquadrivalent humanpapillomavirus(types6,11,16,18)L1viral-like-particle vaccine in olderadolescents and young adults. Hum Vaccin. 2011;7:768---75.

35.Sow PS, Watson-Jones D, Kiviat N, Changalucha J, Mbaye KD, Brown J, et al. Safety and immunogenicity of human papillomavirus-16/18AS04-adjuvantedvaccine:a randomized trialin10---25-year-oldHIVseronegativeAfricangirlsandyoung women.JInfectDis.2013;207:1753---63.

36.ReisingerKS,BlockSL,Lazcano-PonceE,SamakosesR,EsserMT, ErickJ,etal.Safetyandpersistentimmunogenicityofa qua-drivalenthumanpapillomavirustypes6,11,16,18L1virus-like particlevaccineinpreadolescentsandadolescents:a randomi-zedcontrolledtrial.PediatrInfectDisJ.2007;26:201---9. 37.Szarewski A, Poppe WA, Skinner SR, Wheeler CM, Paavonen

J,NaudP,etal.Efficacyofthehumanpapillomavirus (HPV)-16/18AS04-adjuvantedvaccineinwomenaged15-25yearswith andwithoutserologicalevidenceofpreviousexposureto HPV-16/18.IJC.2012;131:106---16.

38.PetäjäT,KeränenH,KarppaT,KawaA,LantelaS,Siitari-Mattila M,etal.Immunogenicityandsafetyofhumanpapillomavirus (HPV)-16/18AS04-adjuvantedvaccineinhealthyboysaged 10-18years.JAdolescHealth.2009;44:33---40.

39.MedinaDM,ValenciaA,deVelasquezA,HuangLM,PrymulaR, García-SiciliaJ,etal.Safetyandimmunogenicityofthe HPV-16/18AS04-adjuvantedvaccine:arandomized,controlledtrial inadolescentgirls.JAdolescHealth.2010;46:414---21. 40.RomanowskiB,SchwarzTF,FergusonLM,PetersK,DionneM,

SchulzeK,etal.ImmunogenicityandsafetyoftheHPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine administered as a 2-dose schedule comparedwith thelicensed3-dose schedule: resultsfrom a randomizedstudy.HumVaccin.2011;7:1374---86.

41.Petäjä T, Pedersen C,Poder A, Strauss G, Catteau G, Tho-masF,et al.Long-termpersistence ofsystemicandmucosal immune response to HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in preteen/adolescent girls and young women. Int J Cancer. 2011;129:2147---57.

42.EspositoS,BirlutiuV,JarcuskaP,PerinoA,ManSC,Vladareanu R,etal.Immunogenicityandsafetyofhuman papillomavirus-16/18AS04-adjuvantedvaccineadministeredaccordingtoan alternativedosingschedulecomparedwiththestandarddosing scheduleinhealthywomenaged15to25years:resultsfroma randomizedstudy.PediatrInfectDisJ.2011;30:e49---55. 43.Kang S, Kim KH, Kim YT, Kim YT, Kim JH, Song YS, et al.

Safety and immunogenicity of a vaccine targeting human papillomavirustypes6,11,16and18:arandomized, placebo--controlledtrialin176Korean subjects.IntJGynecol Canc. 2007;18:1013---9.