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Probióticos no tratamento das infecções do trato respiratório superior e inferior nas crianças: revisão sistemática baseada em ensaios clínicos randomizados.

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Academic year: 2017

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(1)

JPediatr(RioJ).2015;91(5):413---427

www.jped.com.br

ARTIGO

DE

REVISÃO

Probiotics

for

the

treatment

of

upper

and

lower

respiratory-tract

infections

in

children:

systematic

review

based

on

randomized

clinical

trials

Georgia

Véras

de

Araujo

a,b,c,∗

,

Mário

Henriques

de

Oliveira

Junior

a,d

,

Décio

Medeiros

Peixoto

a,c,e

e

Emanuel

Sávio

Cavalcanti

Sarinho

a,c,e,f

aUniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil

bHospitaldasClínicas,UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil

cCentrodePesquisasemAlergiaeImunologia,UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil dDepartamentodeMedicinaInterna,UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil

eDepartamentodePediatria,UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil fConselhoNacionaldeDesenvolvimentoCientíficoeTecnológico(CNPq),Brasília,DF,Brasil

Recebidoem30dejaneirode2015;aceitoem19demarçode2015

KEYWORDS Children;

Respiratorytract

infections; Probiotics

Abstract

Objectives: Evaluatetheeffectofprobiotics onthesymptoms,durationofdisease,andthe occurrenceofnewepisodesofupperandlowerrespiratoryinfectionsinhealthychildren.

Sources: Inordertoidentifyeligiblerandomizedcontrolledtrials,tworeviewersaccessedfour electronicdatabases[Medline/PubMed,Scopus(Elsevier),WebofScience,andCochrane (Coch-raneVHL)],aswellasClinicalTrials.govuntilJanuaryof2015.Descriptorsweredeterminedby usingtheMedicalSubjectHeadingstool,followingthesamesearchprotocol.

Summaryofthefindings: Studiesshowedtobeheterogeneousregardingstrainsofprobiotics, themodeofadministration,thetimeofuse,andoutcomes.Thepresentreviewidentified11 peer-reviewed, randomizedclinicaltrials,whichanalyzedatotal of2,417childrenupto10 incompleteyearsofage.Intheanalysisofthestudies,reductioninnewepisodesofdisease wasafavorableoutcomefortheuseofprobioticsinthetreatmentofrespiratoryinfectionsin children.Itisnoteworthythatmostofthesestudieswereconductedindevelopedcountries, withbasicsanitation,healthcare, andstrict,well-establishedandwell-organizedguidelines ontheuseofprobiotics.Adverseeffectswererarelyreported,demonstratingprobioticstobe safe.

DOIserefereaoartigo:

http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.03.002

Comocitaresteartigo:deAraujoGV,deOliveiraJuniorMH,PeixotoDM,SarinhoES.Probioticsforthetreatmentofupperandlower

respiratory-tractinfectionsinchildren:systematicreviewbasedonrandomizedclinicaltrials.JPediatr(RioJ).2015;91:413---27.

Autorparacorrespondência.

E-mail:georgiaveras@uol.com.br(G.V.deAraujo).

(2)

414 deAraujoGVetal.

Conclusions: Despitetheencouragingresultsreducingnewepisodesofrespiratoryinfections, theauthorsemphasizetheneedforfurtherresearch,especiallyindevelopingcountries,where ratesofrespiratoryinfectionsinchildren arehigherwhencomparedtothehighper capita--incomecountriesidentifiedinthisreview.

©2015SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

PALAVRAS-CHAVE Crianc¸as;

Infecc¸õesdotrato

respiratório; Probióticos

Probióticosnotratamentodasinfecc¸õesdotratorespiratóriosuperioreinferiornas crianc¸as:revisãosistemáticabaseadaemensaiosclínicosrandomizados

Resumo

Objetivos: Avaliaroefeitodousodeprobióticosnareduc¸ãodossintomas,dadurac¸ãodadoenc¸a edaocorrênciadenovosepisódiosdeinfecc¸õesrespiratóriassuperioreinferioremcrianc¸as saudáveis.

Fontesdedados: Comafinalidadedeidentificarensaiosclínicosrandomizadoselegíveis,dois revisoresacessaram quatro basesdedados eletrônicas(Medline/PubMed, Scopus [Elsevier], Web ofSciencee Cochrane[The CochraneLibrary]), alémdoClinicalTrials.gov, atéjaneiro de2015.Foramusadosdescritores,pormeiodaferramenta MedicalSubjectHeadings,efoi seguidoummesmoprotocolodebusca.

Síntesedosdados: Osestudosapresentaramgrandeheterogeneidadeemrelac¸ãoàscepasde probióticos, àformade administrac¸ão,ao tempo de usoe aosdesfechos.Identificamos 11 ensaiosclínicosrandomizados,revisadosporpares,queanalisaram2.417crianc¸asaté10anos incompletos.Naanálise dosestudos,reduc¸ão denovos episódiosde doenc¸afoi odesfecho favorávelaousodosprobióticosnotratamentodasinfecc¸õesrespiratóriasnacrianc¸a. Impor-tantesalientarqueessas pesquisasforamfeitas,em suamaioria,em paísesdesenvolvidos, comcondic¸õesdesaneamento,deassistênciaàsaúdeederegulamentac¸ãorigorosaaousode probióticosbemestabelecidoseorganizados.Quantoaosefeitosadversos,poucorelatados, configuramosprobióticoscomoseguros.

Conclusões: Apesardoresultadoencorajador---reduc¸ãodenovosepisódiosdeinfecc¸ões res-piratórias--- destacamos a necessidade de pesquisasfuturas, principalmente em países em desenvolvimento, onde as taxas de infecc¸ões respiratórias na crianc¸a são maioresquando comparadascomasdospaísesdeelevadarendapercapitaidentificadosnestarevisão. ©2015SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.

Introduc

¸ão

Asinfecc¸õesdotratorespiratóriosãocomunsnainfânciae

contribuemsubstancialmente paraamorbidadepediátrica

emortalidadeemtodo omundo.1 Oimpactoeconômicoe

socialdessasinfecc¸õeséexpressivoeconstituiimportante desafionasaúdepública,devidoaosaltoscustosparao tra-tamento,hospitalizac¸ões,absenteísmo escolare perdade diasdetrabalhopelospaisecuidadores.2

A grande variedade de agentes etiológicos, o uso ina-dequado e em larga escala dos antibióticos, o aumento daresistência bacteriana e a disponibilidade reduzida de vacinasparaamaioriadosvírusebactériasdesafiamo surgi-mentodeterapiaseficienteseadequadasparaotratamento desseagravo.3

Desdesuaapresentac¸ão,por EliMetchnikoffem 1907,4

os probióticos’’ são cada vez mais usados com o obje-tivodebeneficiarosistemaimunedohospedeirohumano.5

DefinidospelaOrganizac¸ãoMundialdeSaúde(OMS)epela Organizac¸ão das Nac¸ões Unidas para Alimentac¸ão e Agri-cultura (FAO) como ‘‘microrganismos vivos que, quando

administradosemquantidadesadequadascomopartede ali-mento,conferemefeitosbenéficosaohospedeiropormeio da sua microbiota intestinal’’,6 os probióticos encontram

uso em ampla escala nos tratos respiratório, gastroin-testinal, urogenital, nas doenc¸as alérgicas, autoimunes e cânceres.7---11

Recentes revisões sistemáticas e metanálises têm relatado um positivo, embora modesto, efeito dos pro-bióticos em termos de prevenc¸ão das infecc¸ões do trato respiratório,12---17somenteumametanáliseavalioua

efetivi-dadedosprobióticosnadurac¸ãodascondic¸õesrespiratórias na crianc¸ae noadulto e restringiu-se aosensaiosclínicos randomizadosqueusaramapenasosprobióticosdogênero

LactobacilluseBifidobacterium.18

(3)

Probioticsforthetreatmentofupperandlowerrespiratory-tractinfections 415

Métodos

Protocolodepesquisa

Conduzimosnossarevisãosistemática,pormeiodeum

pro-tocolodepesquisaque foiredigido paraguiaraexecuc¸ão

detodasasetapas,como usodeabordagens

metodológi-casdescritasnoManualCochraneparaRevisõesSistemáticas

(CochraneHandbook for SystematicReviewers)19 e

relata-dos de acordo com os itens de informac¸ão para revisões sistemáticasemetanálises.20

Critériosdeelegibilidade

Estudos elegíveis para inclusão nesta revisão sistemática

foramensaiosclínicos randomizados controlados(ECR) de

qualquerdurac¸ão(estudosfaseIII)quecomparassemcepas

de probióticos, únicas ou combinadas, consumidas por

qualquer forma de administrac¸ão, com placebo ou ‘‘não

tratamento’’ em crianc¸as aparentemente saudáveis (do

nascimentoaté 10anos incompletos), que desenvolveram

infecc¸ãorespiratória superior ouinferioragudaem algum

momentoduranteoestudo.Estudosabertosoucegosforam

elegíveis,desdequeospacientesfossemrandomizados.As

cepasdosprobióticospoderiamseradministradasem

qual-quer dose e associadas ou não com outros ingredientes

funcionais (comoprebióticos e vitaminas)ouantibióticos,

desdequeocomparadorincluísseosmesmosprodutos,de

modoqueoefeitoglobalpoderiaseratribuídoaoprobiótico

usado.Paraseremelegíveisparainclusão,osestudosteriam

deestarpublicadosnaslínguasportuguesa,inglesaou

espa-nholaeosresultadosdeveriamapresentarumoumaisdeum

dosobjetivosdoestudo:reduc¸ãodossintomasdadoenc¸a,

reduc¸ãodadurac¸ão,reduc¸ãoounãodaocorrênciadenovos

episódiosepresenc¸adealgumeventoadverso.

Oscritériosdeexclusãoforam:ensaiosclínicoscom

per-dasdeseguimentomaioresdoque20%;estudosemanimais;

estudossobreprevenc¸ãodeinfecc¸õesrespiratórias;estudos

em crianc¸as que apresentassem alguma imunodeficiência

adquirida, congênita ou doenc¸a crônica; publicac¸ões tipo

comentários,editoriaisoucartas;estudoscomresultadosde

outrosórgãosacometidosquenãofosseotratorespiratório;

estudoscombuscaduplicada,anaisdecongressos,desenhos

de estudos inapropriados (exemplos: estudos

observacio-nais,estudosnãorandomizados)eestudosemoutraslínguas

quenãoasmencionadaspreviamente.Cadaartigo

identifi-cado foi inicialmente analisado pelo título e resumo e os

artigoselegíveisforamselecionadosparaleituracompleta.

Definic¸õesdostermosdebusca

Usamosinicialmenteosseguintestermosepalavras-chave:

(probiotics)AND(respiratorytractinfections)AND(infant)

AND (children), com asseguintes definic¸ões: probiotics

---incluiutodasascepasdebactériase/ouleveduras

potencial-mentebenéficasaohospedeiro,administradosporqualquer

veículo; respiratory tract infections: superior (resfriado

comum,otitesmédia,faringitesesinusites)einferior

(bron-quitesepneumonias);infantANDchildren:todasascrianc¸as

donascimentoaté10anosincompletos.

Estratégiadepesquisadosestudos

Abusca eletrônica foi conduzida até janeiro de2015 nas

basesdedados:Medline/PubMed,Scopus(Elsevier),Webof

Science(Thomson ReutersScientific) eCochrane BVS(The

CochraneLibrary),comestratégiasdebuscaadaptadaspara

cadabasededados:

Medline/PubMed

(‘‘probiotics’’[MeSH Terms] OR ‘‘probiotics’’[All Fields])

AND (‘‘respiratory tract infections’’[MeSH Terms] OR

(‘‘respiratory’’[All Fields] AND ‘‘tract’’[All Fields]

AND ‘‘infections’’[All Fields]) OR ‘‘respiratory tract

infections’’[All Fields]) AND (‘‘infant’’[MeSH Terms]

OR ‘‘infant’’[All Fields]) AND (‘‘child’’[MeSH Terms] OR

‘‘child’’[AllFields]OR‘‘children’’[AllFields]).

Seguindo para detalhar as infecc¸ões do trato

respira-tório: (‘‘probiotics’’[MeSH Terms] OR ‘‘probiotics’’[All

Fields]) AND (‘‘common cold’’[MeSH Terms]

OR (‘‘common’’[All Fields] AND ‘‘cold’’[All Fields]) OR

‘‘common cold’’[All Fields]) AND (‘‘child’’[MeSH Terms]

OR ‘‘child’’[All Fields] OR ‘‘children’’[All Fields]). A

conduc¸ãodosdemaistermosfoifeitacomasubstituic¸ãoda

palavra ‘‘commoncold’’por ‘‘otitismedia’’, ‘‘sinusitis’’,

‘‘pharyngitis’’, ‘‘bronchitis’’ e ‘‘pneumonia’’ de forma

sequencial.

Scopus(Elsevier)

(‘‘Probiotics’’ AND ‘‘respiratory tract infections’’ AND

‘‘infant’’ AND ‘‘children’’), seguindo a substituic¸ão do

‘‘respiratory tract infections’’ por ‘‘common cold’’,

‘‘otitismedia’’, ‘‘sinusitis’’,‘‘pharyngitis’’, ‘‘bronchitis’’

e‘‘pneumonia’’deformasequencial.

WebofScience(ThomsonReutersScientific)

Comartigoscapturadosde1945atéjaneirode2015ecom

a seguinte estratégia de busca: (Probiotics* AND

respira-torytractinfections*ANDinfant*ANDChildren*),seguindo

asubstituic¸ão dorespiratorytractinfections*porcommon

cold*, otitis media*, sinusites*, pharyngitis*, bronchitis* e

pneumonia*deformasequencial.

CochraneBVS(BibliotecaVirtualdeSaúde)

(Probioticsandrespiratorytractinfections andinfantAND

children)seguindoasubstituic¸ãodorespiratorytract

infec-tionsporcommoncold,otitismedia,sinusitis,pharyngitis,

bronchitisepneumoniadeformasequencial.

Foram52buscasnasbasesdedados,13emcada,como

usodostermosdeformaseparadaesequencial,paramelhor

acuráciaeprecisão.

Extrac¸ãodosdados

Usamos duas etapas do processo para identificar e

sele-cionar os estudos: primeiro, dois revisores (GVA e MHO)

identificaram,deformaindependenteostítuloseresumos

(4)

416 deAraujoGVetal.

deinclusão.Segundo,osartigosselecionadosforamobtidos

naversãotextocompleto,emseguidaforamrevisados

inde-pendentemente, para determinar os critérios de inclusão

e exclusão. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por

meiodeumconsensoe/ouconsultandoumterceirorevisor.

Quando possível, autores foram contactados, por e-mail,

em caso de dúvidas, na ausência de dados específicos ou

informac¸ãoadicional.

Informac¸ões sobre estudos em curso ou recentemente

concluídos,investigac¸ãoepesquisainéditarelatadana

lite-ratura cinzenta foram obtidos por meio de pesquisa em

registros de ensaios (ClinicalTrials.gov) e selecionados os

principaisprocedimentos deconferências (trêsanos antes

dadatadapesquisa).

Aindafez-sebuscamanualpormeiodasreferênciasdos

estudospré-selecionadose derevisões publicadassobreo

tema.

Osseguintes itens foramcoletados:características dos

estudos incluídos, como condic¸ão clínica, detalhes da

intervenc¸ãoecomparac¸ão;avaliac¸ãoderiscodeviése

cri-tériodequalidadedosestudosselecionados.Areduc¸ãodos

sintomas,dadurac¸ãodos episódiosde doenc¸ae da

possi-bilidade dereduzir novosepisódios dasafecc¸ões dotrato

respiratóriofoianalisadacomodesfechoprimárioeseouso

dos probióticos desencadeou algum evento adverso como

desfechosecundário.

Avaliac¸ãodaqualidadeeriscodeviés

Nóstambémavaliamososestudospeloriscoglobaldeviés

(baixo,altoouindefinido)combasenaferramentaderisco

deviésdaCochrane(CochraneCollaboration’sriskofbias

tool).21Paraosfinsdestarevisão,umestudofoiconsiderado

ter um‘‘baixo risco de viés’’ quando todos os principais critériosdequalidade(ouseja,métododerandomizac¸ão, ocultac¸ãodaalocac¸ãoe mascaramento/cegamento), bem como mais outros critérios adicionais (semelhanc¸a entre osgruposintervenc¸ãoecomparac¸ão,desistênciados paci-entesdos estudos e análise da intenc¸ão detratar) foram adequadamentecumpridos;um‘‘riscoindefinidodeviés’’ quando a maioria dos critérios-chave não foram relata-dos ou não foram claros; e um ‘‘risco elevado de viés’’ quandoumoumais dosprincipais critérios nãose encon-travam de forma adequada. A categoria ‘‘algum risco de viés’’foiatribuídaquandotodososaspectosdos critérios--chave foram adequados, mas que (1) uma análise de intenc¸ãodetratarnãofoifeitaequandoumcritérionãofoi cumpridoou(2)quandodoiscritériosfundamentaisforam adequados,masumaanálisedeintenc¸ãodetratarnãofoi feita.

Na análise da qualidade dos estudos randomizados, usamos as recomendac¸ões Grade (Grading of Recom-mendations Assessment, Development, and Evaluation).22

Devido à grande heterogeneidade dos ensaios clínicos, os dados dos estudos foram avaliados qualitativamente, semempregodemetanálise,seguindoasdiretrizes Prisma (PreferredReportingItemsforSystematicReviewsand Meta--Analyses).23 Para evitar o viés de publicac¸ão, estudos

nãopublicados foram identificados, masnão obedeceram aos critérios de inclusão da presente revisão sistemá-tica.

Resultados

De 569 citac¸ões identificadas nas quatro principais bases

de dadoseletrônicas (PubMed/Medline, Scopus[Elsevier],

Web of Science e Cochrane BVS Library), incluímos 11

ensaiosclínicosrandomizados(ECRs), revisadosporpares,

que analisaram 2.417crianc¸as do nascimentoaté10 anos

incompletos. Os critérios de inclusão foram preenchidos

por11ECRs,queserviramparaidentificac¸ãodosdesfechos

primário e secundário dapresente revisão sistemática. O

processo de selec¸ão dos estudos pode ser visualizado na

figura1.

OnzeECRsforamanalisadosquantoaautor/ano,paísdo estudo,idadedosparticipantes,condic¸ãoclínica,detalhes da intervenc¸ão e comparac¸ão e números randomizados e incluídosnaanáliseenoseventosadversos,comodescrito na tabela 1.Foram incluídos nestarevisão sistemática os seguintesensaiosclínicos:Cohenetal.;24Hatakkaetal.;25

Hatakka et al.;26 Kumpuet al.;27 Leyer et al.;28 Rautava

etal.;29 Roos etal.;30 Skovbjerg etal.;31 Taipale etal.;32

Tano et al.;33 e Tapiovaara et al.,34 que foram feitos na

suagrandetotalidadeemdoispaíses:FinlândiaeSuécia.Os demaisforamfeitosemoutrosdoispaíses:ChinaeFranc¸a. Adurac¸ãodotratamentocomprobióticosvarioude10dias a12meses,emboraamaioriadosensaiostenha sidofeita porcercadeseisasetemeses,duranteosmesesdeinverno. Aavaliac¸ãodaqualidade dosestudosestáresumidana

tabela 2, em que todos os ensaios usaram métodos cor-retos de aleatorizac¸ão, como uma lista de randomizac¸ão geradaporcomputadorouporumnúmeroaleatório. Apro-priadosigilodaalocac¸ãofoirelatadonamaioriadosestudos, incluindo ouso deenvelopes fechados24,25,27,30,31,33 e/ou o

usoderecipientes/embalagenscodificadasqueeram idên-ticosnaaparência.26,28,29,32,34 Osindivíduosforamincluídos

sequencialmente,deacordocomalistaderandomizac¸ão,a ocultac¸ãofoicorretamentefeitaemseteestudos.26---29,32---34

Entre os 11 ensaios que foram identificados como duplo--cego, descric¸ões detalhadas dos métodos de cegamento foramfornecidasemseisECRs.24,29,31---34

Emgeral,os11ensaiosclínicosforamconsideradoscomo tendoumrisco ‘‘baixo’’deviés, compoucos estudosque mostrassemosigilodealocac¸ãoeocegamentocom‘‘baixo’’ risco comalgumasáreas deincerteza. Comotodosos cri-térios de qualidade foram bem indicados, alguns estudos mostraram que aanálise de intenc¸ão detratar apresenta umrisco indefinido,oupornãotersido conduzidooupor nãotersidocitadoem maisdametadedos ensaios.27,29---34

Nenhumestudomostrou‘‘alto’’riscodeviésnosprincipais critériosanalisados.

Nos ensaios clínicos que incluíram ‘‘resfriados’’, ‘‘gripes’’, ‘‘infecc¸ões do trato respiratório’’ e ‘‘otite média aguda’’, todos os autores dos estudos relataram descric¸õesclarasdossinais,sintomasediagnósticosdessas condic¸ões.Emseisdosensaios,24---26,28,32,34 ummédico

con-firmouodiagnósticodainfecc¸ãoeemcincoensaios27,29---31,33

ossinaise/ousintomasforamrelatadaspelosparticipantes emumdiário.Odiagnósticofoiconfirmadopelojulgamento deuminvestigadordoestudo.

(5)

Probiotics

for

the

treatment

of

upper

and

lower

respiratory-tract

infections

417

Tabela1 Característicasdosensaiosclínicosrandomizadoseeventosadversos

Intervenc¸ão Comparac¸ão

Autor/ano Paísdo estudo

Idadedos participan-tesdo estudo

Condic¸ão clínica

Detalhes Número

ran-domizado (incluidos naanálise)

Detalhes Número

ran-domizado (incluídos naanálise)

Eventos adversos

Cohenetal.24

(2013)

Franc¸a 7a13meses deidade

Otitemédia aguda(OMA)

NAN®3comproB(Streptococcus thermophilosNCC2496:1×107

ufc/g,Streptococcussalivarius DSM13084:2,5×107ufc/g,

LactobacillusrhamnosusLPR CGMCC1.3724:1×107ufc/g)e

preB(Raftilose/

Raftiline)---por300a630ml/dia.

112(112) NAN® 3formulade seguimentosem probióticosou prebióticos.

112(112) -Perdade apetitepara leite

-Regurgitac¸ão -Peleseca -Diarréia crônica -Dor abdominal -Constipac¸ão Hatakkaet

al.25(2001)

Finlândia 1a6anos deidade

ITR(otites, sinusites, bronquitese pneumonia)

LeitecomLactobacillus(Gefilus, Valio,Riihimäki,Finland) contendo1%gordurae5-10×105

ufc/mldacepaLactobacillus rhamnosusGG

(ATCC53103)---por200ml/dia.

296(252) Leitesem probióticos.

298(261) Nãoapresentou

Hatakkaet al.26(2007)

Finlândia 10mesesa 6anosde idade

OMA Probiótico(L.rhamnosusGG, ATCC53103;L.rhamnosusLC705; Bifidobacteriumbreve99; Propionibacteriumfreudenreichii sspshermaniiJS,8-9×109

ufc/cápsulagelatinosa.

155(135) Cápsulagelatinosa comcelulose microcristalina.

154(134) NR

Kumpuetal.27

(2012)

Finlândia 2a6anos deidade

Infecc¸ões respiratórias

Leitecontendo1%

gorduraeacepaL.rhamnosusGG (53103)6,7×105a1,9×106

ufc./ml---por400ml/dia.

261(251) Leitesem probióticos.

262(250) -Náusea -Dor

(6)

418

de

Araujo

GV

et

al.

Tabela1 (Continuac¸ão)

Intervenc¸ão Comparac¸ão

Autor/ano Paísdo estudo

Idadedos participan-tesdo estudo

Condic¸ão clínica

Detalhes Número

ran-domizado (incluidos naanálise)

Detalhes Número

ran-domizado (incluídos naanálise)

Eventos adversos

Leyeretal.28

(2009)

China 3a5anos deidade

Resfriadose gripes

Duasintervenc¸ões:

1.LacidophilusNCFM(ATCC 700396)de5,0×109ufc/g---sachê

adicionadoa120mldeleite. 2.50%decada:L.acidophilus NCFMeB.animalissubsplactis Bi-07

(ATCCPTA-4802),comdosede 1.0×1010ufc/g---sachê

adicionadoa120mldeleite.

Grupo1: 110(110)

Grupo2: 112(112)

Sucroseempó ---sachê.

104(104) Nãoapresentou

Rautavaet al.29(2009)

Finlândia 2a65dias devida

ITRouOMA Cápsulascontinhamentre1×109

e1×1010ufc/gdeLactobacillus

rhamnosusGG(53103)eB.lactis Bb-12.

38(32) Fórmulade

seguimentoEnfamil® emcápsula.

43(40) Nãoapresentou

Roosetal.30

(2001)

Suécia 6mesesa6 anosde idade

OMA Leiteempó

desnatado reconstituídoem cloretodesódioa 0,9%emspraynasal.

55(55) -Pneumonia

Skovbjerget al.31

(2009)

Suécia 1a8anos deidade

OMA secretora

Duasintervenc¸ões:

Ssanguiniscepa89a(NCIMB 40104)liofilizadosemleite desnatadoe

ressuspensasemsoluc¸ãosalina com5×109ufc/ml.

LrhamnosuscepaLB21,(NCIMB 40564)liofilizadosemleite desnatadoe

ressuspensasemsoluc¸ãosalina com5×109ufc/ml---emspray

nasal.

Grupo1:20 (19)

Grupo2:20 (18)

Leiteempó desnatado reconstituídoem cloretodesódioa 0,9%emspraynasal.

(7)

Probiotics

for

the

treatment

of

upper

and

lower

respiratory-tract

infections

419

Tabela1 (Continuac¸ão)

Intervenc¸ão Comparac¸ão

Autor/ano Paísdo estudo

Idadedos participan-tesdo estudo

Condic¸ão clínica

Detalhes Número

ran-domizado (incluidos naanálise)

Detalhes Número

ran-domizado (incluídos naanálise)

Eventos adversos

Taipaleetal.32

(2011)

Finlândia 1a2meses deidade

ITR+OMA Bifidobacteriumanimalissubsp. lactisBB-12(DSM15954):5×109

ufc/g+xilitolde100a300mg -porchupetaquecontémuma bolsanaqualéinseridootablete.

55(34) Xilitolde100a 300mg-porchupeta quecontémuma bolsanaqualé inseridootablete.

54(35) Nãoapresentou

Tanoetal.33

(2002)

Suécia 9mesesa 46mesesde idade

OMA recorrente

Umasuspensãode10%deleite desnatadoe0,9%

NaClcomcincocepas selecionadasdeStreptococci alpha-haemolytic(contendo maisdoque107ufc/ml:S.sanguis (02cepas),S.mitis(02cepas)eS. oralis(01cepa)---emspraynasal.

21(16) Leiteempó desnatado reconstituídoem cloretodesódioa 0,9%emspraynasal.

22(20) -Rinitenão alérgica -Tosse -Rashcutâneo -Vômito -Epistaxeleve

Tapiovaaraet al.34(2014)

Finlândia 1a5anos deidade

OMA recorrente ou prolongada

CápsulascontendoL. rhamnosusGG(ATCC53103) 8-9×109ufc---dissolvidosem

produtolácteo.

20(14) Cápsulacomcelulose microcristalina.

20(17) Nãoapresentou

ITR,infecc¸ãodotratorespiratório;NR,nãorelatado;OMA,otitemédiaaguda;ufc,unidadesformadorasdecolônias.

(8)

420

de

Araujo

GV

et

al.

Tabela2 Avaliac¸ãodoriscodeviésaecritériodequalidadenosestudosselecionados

Ensaiosclínicos A

randomizac¸ão foirealizadade forma

adequada?

Osigilode alocac¸ãode tratamentofoi adequado?

Oscuidadoresde saúde,os participantesdo estudoeos avaliadoresdos resultadoseram cegosparaalocac¸ão detratamento?

Osgruposforam semelhantesno iníciodoestudo, emtermosde fatores prognósticos, gravidade dadoenc¸a?

Houvealgum desequilíbrio inesperadoe/ou desistênciaentre osgrupos?Sesim, elesforam explicadosou ajustados?

Existealguma evidênciaque sugerequeos autores medirammais resultadosdo queeles relataram?

Seráqueo estudoinclui análisede intenc¸ãode tratar?Foi apropriado?

Qualidadede evidênciados estudosb

Cohenetal.24 A B(?) A A A A A Alta

Hatakkaetal.25 A B(?) B(?) B(?) A A A Moderada

Hatakkaetal.26 A A B(?) B(?) A A A Alta

Kumpuetal.27 A A B(?) B(?) D A D Baixa

Leyeretal.28 A A B(?) A A A A Alta

Rautavaetal.29 A A A B(?) A A D Moderada

Roosetal.30 A B(?) B(?) A A B(?) D Baixa

Skovbjergetal.31 A B(?) A A A A D Moderada

Taipaleetal.32 A A A A A B(?) D Moderada

Tanoetal.33 A A A A A A D Alta

Tapiovaaraetal.34 A A A A A A D Alta

a Cochranerisk-of-biastoolfoiusadaparaavaliaroriscodeviésparacadaestudo-A,baixorisco;B,baixoriscocomalgumasáreasdeincerteza;C,altorisco;D,riscoindefinido.

b Grade---Altaqualidade,émuitoimprovávelquemudeanossaconfianc¸anaestimativa;Moderada,maispesquisassãosusceptíveisdeterumimpactoimportantesobreaconfianc¸ado

efeito;Baixa,maispesquisassãopropensasaterumimpactoimportantesobreanossaconfianc¸anaestimativadoefeitoeéprovávelquemudeaestimativa;Muitobaixa,estamosmuito

(9)

Probiotics

for

the

treatment

of

upper

and

lower

respiratory-tract

infections

421

Tabela3 Resultadosdosdesfechosprimáriosdosestudos

Estudo Condic¸ão

clínica

Durac¸ãodo tratamento

Número totale(%) tratados pelomenos umavez com antibiótico [Grupo probiótico]

Número totale(%) tratados pelomenos umavez com antibiótico [Grupo placebo]

Númerototale (%)de

participantes compelo menosum episódiode doenc¸a. [Grupo probiótico]

Númerototale (%)de

participantes compelo menosum episódiode doenc¸a. [Grupo Placebo]

Reduc¸ãodos sintomasda doenc¸a

Reduc¸ãoda durac¸ãodos episódiosde doenc¸a

Reduc¸ãode novos episódiosda doenc¸a

Cohenetal.24 OMA 12meses NR NR 80(71,4%) 80(71,4%) não NR não

Hatakkaetal.25 ITR(OMA,

sinusites, bronquitese Pneumonias)

30semanas 180(65%) 179(64%) 104(41,2%) 134(51,3%) NR sim sim

Hatakkaetal.26 OMA+ITR 6meses 45(33%) 65(48%) 97(72%) 87(65%) NR não não

Kumpuetal.27 Infecc¸ões

respiratórias

7meses 89(35%) 86(34%) 238(95%) 246(94%) NR sim sim

Leyeretal.28 Resfriadose

gripes

6meses NR NR NR NR sim sim sim

Rautavaetal.29 ITRouOMA 10a12meses

(até12meses devida)

10(31%) 16(40%) ITR:22 (69%)OMA:7 (22%)

ITR:31 (78%)OMA:20 (50%)

NR NR sim

Roosetal.30 OMA 3meses NR NR 21(40%) 28(51%) NR NR sim

Skovbjergetal.31 OMAsecretora 10dias NR NR NR NR sim NR NR

Taipaleetal.32 ITR(sinusite,

bronquite, pneumo-nia)+OMA

6a7meses (até8mesesde vida)

10(29%) 8(23%) ITR:22 (65%)OMA:9 (26%)

ITR:33 (94%)OMA:6 (17%)

não NR sim

Tanoetal.33 OMArecorrente 4meses NR NR 7(44%) 8(40%) sim NR não

Tapiovaaraetal.34 OMArecorrente

ouprolongada

3semanas NR NR NR NR NR NR NR

(10)

422 deAraujoGVetal.

Artigos potencialmente

relevantes do

PubMed/Medline

(n = 124)

Artigos potencialmente

relevantes do

Scopus (Elsevier)

(n = 230)

Artigos potencialmente

relevantes do

web of science

(n = 95)

Artigos selecionados depois da avaliação do

título e abstract (n = 121)

14 ECRs qualificados, 03 estudos foram excluidos pela idade dos pacientes até 12 e 18 anos

11 Ensaios Clínicos Randomizados qualificados e incluidos.

Artigos excluídos de acordo com os critérios de exclusão (n = 107):

- ECR com perdas maiores que 20% (n = 03) - Estudos em animais (n = 17)

- Estudos sobre prevenção (n = 38)

- Estudos em crianças com imunodeficiência ou doença crônica (n = 03)

- Publicações tipo comentários, editoriais ou cartas (n = 09) - Estudos com busca duplicada (n= 16)

- Anais de congressos e desenhos de estudo outros (n = 02) - Estudos em outras línguas (n = 19).

Artigos potencialmente

relevantes da Cochrane

BVS (Library)

(n = 120)

Figura1 Diagramadefluxodoprocessodeselec¸ãodosensaiosclínicosrandomizadosparainclusãonarevisãosistemática.23

sãorelatados na tabela 3, que mostra também o número totaleapercentagemdepacientesquefizeramusode anti-bióticoduranteoestudo,tantonogrupoprobióticoquanto nogrupo placebo, e o número total e a percentagem de pacientesquetiverampelomenosumepisódiodadoenc¸a.

Paramelhoravaliac¸ãodosdesfechosprimários,atabela 4 acrescenta os valores: odds ratio (OR), intervalo de confianc¸a(IC95%)evaloresdepextraídosdosartigos sele-cionadosequerefletemosresultadospositivosdosgrupos probióticosemrelac¸ãoaosgruposplacebosnosensaios clí-nicosrandomizados.

Avaliac¸ãodareduc¸ãodossintomasdadoenc¸a

Entreosestudosincluídos,cincoECRs24,28,31---33informaram

sobreterocorridoounãoareduc¸ãodossintomasdadoenc¸a,

definido como a reduc¸ão dos sinais e sintomas ou persis-tência sem melhoria da doenc¸a, observados pelo médico envolvido na pesquisa ou de outro médico solicitado nos cuidados da crianc¸a e pelo diário de saúde do paciente preenchidopelospaisoucuidadores.Osdadosforam cate-gorizadosem‘‘sim’’sehouvereduc¸ãodossinaisesintomas, geralmente apresentados em percentagens nos estudos, ‘‘não’’ quando a percepc¸ão dos médicos oupaise cuida-doresnãoidentificoumelhoriadopadrãodeapresentac¸ão dadoenc¸ae‘‘nãorelatado(NR)’’quandooestudonão des-creviaesseresultado.

(11)

Probioticsforthetreatmentofupperandlowerrespiratory-tractinfections 423

Tabela4 Valoresdasmedidasdeassociac¸ãodosdesfechosprimáriospositivosnosgruposprobióticosdosestudosselecionados Desfechosprimários OddsRatio(OR) Intervalodeconfianc¸a(IC95%) Pvalor

Reduc¸ãodossintomas

Leyeretal.28 0,55 (0,28-0,99) 0,045

Skovbjergetal.31 0,15 (0,08-0,65) 0,040

Tanoetal.33 0,83 (0,55-0,98) 0,050

Reduc¸ãodadurac¸ãodosepisódios

Hatakkaetal.25 0,86 (0,70-1,06) 0,160

Kumpuetal.27 0,83 (0,78-0,88) <0,001

Leyeretal.28 0,50 (0,26-0,98) 0,040

Reduc¸ãodenovosepisódiosdadoenc¸a

Hatakkaetal.25 0,75 (0,52-1,09) 0,130

Kumpuetal.27 0,97 (0,94-1,00) 0,098

Leyeretal.28 0,23 (0,10-0,45) <0,001

Rautavaetal.29 0,51 (0,27-0,95) 0,022

Roosetal.30 0,90 (0,60-1,85) 0,040

Taipaleetal.32 0,69 (0,53-0,89) 0,014

critériosdeelegibilidadedefinidosemcadaestudo.A

revi-sãosistemáticarevelouqueogrupoprobióticodetrêsECRs

tevereduc¸ãodossintomasdesuadoenc¸a.28,31,33Noestudo

deLeyeretal.,28nosgruposdeprobióticos,únicoou

com-binado,houvereduc¸ãodafebrede53%e72,7%,reduc¸ãoda tossede41,4%e62,1%ederinorreiade28,2%e58,8%, res-pectivamente,emrelac¸ãoaogrupoplacebo.Noestudode Skovbjergetal.,31comousodeprobióticoemspray,ogrupo

probióticotevemenosfluidoemaisarnoouvidomédio,ou seja,sinaisdemelhoriaoucuraem 36,8%versus5,8%em relac¸ãoao grupoplacebo.NoestudodeTanoetal.,33 que

tambémusou probióticoem spray,houvereduc¸ão da otal-giade10%edasecrec¸ãodoouvidomédiode12%dogrupo probióticoemrelac¸ãoaoplacebo.

Na avaliac¸ãodo critériodurac¸ão dos sintomas a

maio-riadosECRs25---27,29,30,34nãorelatoudadosquepudessemser

usadosna presenterevisãoe doisestudos(Cohen etal.e Taipaleetal.)24,32 nãoevidenciaramdiferenc¸adareduc¸ão

dossintomasnogrupoprobióticoeplacebo.

Avaliac¸ãodadurac¸ãodosepisódiosdedoenc¸a

Definida como a soma total de durac¸ão dos episódios

de doenc¸a (em dias) dividida pelo número total de

episódios de doenc¸a experimentados pelos

participan-tes do estudo. Os resultados mostram que somente três

estudos25,27,28foramincluídosnaanálise,comseteECRsque

nãorelataramessedesfecho.24,29---34 Noestudo deHatakka

et al.,25 a durac¸ão dos episódios foi de 4,9 dias (95%

de IC, 4,4-5,5) versus 5,8 dias (95% de IC, 5,3-6,4) no grupo probiótico e placebo, respectivamente; no estudo de Kumpu et al.,27 foi de 4,7 dias (95% de IC, 4,5-4,9)

versus 5,6 dias (95% IC, 5,4-5,9), respectivamente; e no estudo de Leyer et al.,28 a reduc¸ão foi de 32% no grupo

de probiótico com cepa única e de 48% no grupo de probióticocomcepascombinadas,emrelac¸ãoaogrupo pla-cebo.Somente umestudo, Hatakka etal.,26 mostrouque

a diferenc¸a em relac¸ão à durac¸ão dos episódios de OMA (otite média aguda)de 5,6 dias (95% de IC,3,5-9,4) ver-sus 6,0 dias (95% de IC, 4,0-10,5) no grupo probiótico e

placebo,respectivamente,nãoalcanc¸ousignificância esta-tística.

Avaliac¸ãodareduc¸ãodenovosepisódiosdadoenc¸a

Caracterizadacomo‘‘sim’’quandohouvereduc¸ãodenovos

episódios de doenc¸a ou reduc¸ão na incidência da doenc¸a

e‘‘não’’quandonãohouvesignificânciaestatística.Entre

osestudosincluídosparaessedesfecho,seisECRs25,27---30,32

apresentaram em seus resultados que o grupo probiótico favorece areduc¸ão de novosepisódios dadoenc¸a quando comparado estatisticamente com o grupo placebo. Dois estudos(Skovbjergetal.eTapiovaaraetal.)31,34não

rela-taramessesdadosemsuasconclusõesetrêsestudos24,26,33

mostraramqueosgruposprobióticoeplacebonãodiferiram nareduc¸ãodaocorrênciadenovosepisódiosdadoenc¸a.

Na análise da necessidade do uso do antibiótico nas ocorrências bacterianas das doenc¸as estudadas, cinco

ECRs25---27,29,32descreveramonúmerototaleapercentagem

de pacientes tratados pelo menos uma vez com antibió-tico nos grupos probiótico e placebo. Em dois estudos (Hatakka et al. e Kumpu et al.)25,27 não houve diferenc¸a

entreosgrupos,em outrosdois(Hatakkaetal.e Rautava

etal.)26,29 a prescric¸ão de antibióticos foi mais

evidenci-ada no grupo placebo e seis estudos não relataram esse desfecho.24,26,30,31,33,34

Para alémdos cinco ensaiosclínicos que evidenciaram o uso mais frequente de antibiótico no grupo placebo, umestudo32quecomparouBifidobacteriumanimalissubsp.

(12)

424 deAraujoGVetal.

Eventosadversos

Aadministrac¸ãodeprobióticospareceterumbomperfilde

seguranc¸a, pois a maioria dos ECRs25,28,29,31,32,34 não

iden-tificoueventos adversose houve somenteum estudosem relato.26Doisensaiosclínicos24,27mostrarameventos

adver-sosleves,como:perdadeapetiteparaleite,regurgitac¸ão, peleseca,dorabdominalesporádica,diarreia,náusea,rash cutâneo e constipac¸ão. Em dois estudos30,33 que usaram

a intervenc¸ão e comparac¸ão em spray nasal, houve uma crianc¸aquetevepneumonianogrupoplacebo efoi enco-rajadaapararotratamento;30 enooutroestudoosgrupos

placeboetratamentoforamacometidosdeformalevepor rinite,tosse,rashcutâneo,vômitoeepistaxe, oquepode serinerenteàformaetécnicadeusododispositivo.33

Discussão

Identificamos uma série de ensaios clínicos randomizados

(ECRs), de moderada a alta qualidade em sua maioria,

queavaliaramousodosprobióticosnasinfecc¸õesdotrato

respiratório superior e inferior na crianc¸a. A forma de

apresentac¸ão,asdoses,asdiferentescepas,osdiferentes

mecanismos e o tempo de administrac¸ão dos probióticos

fizeramcomqueessesestudosapresentassemgrande

hete-rogeneidadeealterac¸õesnaanálisedesensibilidade,oque

dificultou a feitura de uma concomitante metanálise. Na

análise dos desfechos primários desta revisão, quanto à

reduc¸ãodossintomas,dadurac¸ãodotempodaafecc¸ãoede

novosepisódiosdadoenc¸a,esseúltimosedestacouporter

sidooobjetivodagrandemaioriadosECRs.Emseisestudos

houvereduc¸ãodenovosepisódiosdeinfecc¸õesrespiratórias,

trêsoutrosnãoobservaramdiferenc¸aemseusresultadose

doisnãorelataramestedesfecho.Encontramostambémum

númeroreduzidodeensaiosclínicosqueapresentaram

even-tosadversoscomousodosprobióticos,comquadrosleves

quenãonecessitaramdecuidadoshospitalares.

Considerandoosvaloresdasmedidasdeassociac¸ãodos

desfechos primários positivos, a presente revisão mostra

quenareduc¸ão dossintomasostrêsensaiosclínicos28,31,33

apresentaramtendênciaa significânciaestatística,comp --valorespróximosa 0,05,apesardeumamaioramplitude dointervalo de confianc¸a (IC 95%) observada nos estudos deLeyeretal.28eSkovbjergetal.31Naanálisedareduc¸ão

dadurac¸ãodosepisódiosdedoenc¸a,somenteoestudode Kumpuetal.27apresentousignificânciaestatística,oestudo

de Leyer et al.,28 apesar de o p-valor 0,04 ter nível de

significância, mostra um amplo intervalo de confianc¸a; e nareduc¸ãodenovosepisódiosdadoenc¸a,dosseisensaios clínicos,25,27---30,32 os estudosdeLeyer etal.28 e Taipale et

al.32 apresentaramp-valoreseintervalosdeconfianc¸a

sig-nificativos. Dois outros estudos25,27 não mostraram dados

significativoseosestudosdeRautavaetal.29eRoosetal.30

apresentarammaior amplitudedo intervalo deconfianc¸a, apesardop-valorescomsignificânciaestatística.

Noqueconcerneaoentendimentodotermo---infecc¸ões respiratórias---essassãogeralmenteconsideradasinfecc¸ões dostratosrespiratóriossuperiore inferior. Noentanto,as definic¸õesdostermosapresentaramvariac¸õesentreos estu-dos.NojulgamentoporHatakkaetal.,25otitemédiaaguda

e sinusite foram relatados como infecc¸ões respiratórias

superioresebronquiteagudaepneumoniacomoinfecc¸ões respiratórias inferiores. Em outro estudo, Kumpu et al.27

consideraram infecc¸õesrespiratórias comosinusite, otite, resfriadocomum,pneumoniaebronquite,semesclarecera frequênciadecadaocorrênciaemseparado.

Em muitos países, as crianc¸as experimentam de três a seis episódios de infecc¸ões respiratórias por ano e 40% delas poderiam até sofrer de pelomenos umepisódio de otitemédiaaguda,queéumadasmaiscomunsinfecc¸õese complicac¸õesbacterianaseumadasprincipaisrazõespara otratamentocomantibióticosnainfância.35,36 Assim,uma

reduc¸ãodenovosepisódiosdeinfecc¸õesrespiratórias,com menor tempo de durac¸ão e reduc¸ão dos sintomas, pode-riatergrandeimportânciaclínica,maiorimpactonasaúde pública e consequências econômicas positivas, principal-mentenospaísesemdesenvolvimento.

Probióticos são microrganismos vivos oferecidos como suplementoalimentarqueatuamnointestinodoorganismo hospedeiro,regulamamicrobiotaintestinaloumodulama microbiotaemoutrossegmentosdocorpohumano.37Dessa

forma,melhoramaimunidadelocalesistêmica,competem compatógenos invasoresdaintegridadelocale restauram osmicrorganismosqueconferem seguranc¸ae manutenc¸ão dasaúdedoindivíduo.Muitosestudosvêmmostrandooreal benefícioeaseguranc¸adosprobióticosnainfância,38---40

atu-almenteelevadosàcategoriadeGeralmenteReconhecidos como Seguros (Gras) para consumo, conforme compilado pelaFoodandDrugAdministration(FDA)ecominclusão roti-neiraàsfórmulasinfantisemalgunspaísesdesenvolvidos.41

Neste complexo entendimento dos resultados dos pro-bióticos apontados na literatura científica, destacamos os diversos mecanismos de ac¸ão que são esperados no organismo humano: a) funcionalidade microbiológica (por exclusão competitiva ou reduc¸ão ativa de patógenos por meiodaproduc¸ãodeácidosgraxosdecadeiacurtaeácidos orgânicos;produc¸ãodebacteriocinase produc¸ãode espé-cies reativasdeoxigênio,como operóxidodehidrogênio) com o objetivo de estabilizar ou melhorar a homeostase microbiana em uma área do corpo e reduzir a invasãoe colonizac¸ão por patógenos; b) funcionalidade nutricional (comproduc¸ãodevitaminasqueagememtodooorganismo dohospedeirohumano);c)funcionalidadefisiológica(com melhoriadotrânsitointestinaledaspropriedadesreológicas dassecrec¸õesrespiratórias)ed)funcionalidadeimunológica (comproduc¸ãodecitocinas-interleucinas(IL)-10e interfe-ron (INF)-γ que modulam beneficamente a imunidade da

mucosarespiratória).42,43 Pormeiodosreceptorespadrões

de reconhecimento (PRRs), tais como receptores Toll-like (TLRs)ereceptoresNOD-like(NLDs),ospadrõesmoleculares associadosaospatógenos(PAMPs)geramnascélulas dendrí-ticas respostasimunes, principalmentenas célulasTh1ou Tregulatória(Treg),comproduc¸ãodeIL-12eIL-10, respec-tivamente, comfunc¸õesdeprotec¸ãoimunecontravíruse bactérias e comfunc¸ões tolerogênicaspara que nãohaja agressãoaoprópriohospedeirohumano.44---46

Recentemente, os membros do Comitê da European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition(ESPGHAN)47eaAcademiaAmericanadePediatria

(AAP)48 revisaram asevidênciaspara o usode probióticos

(13)

Probioticsforthetreatmentofupperandlowerrespiratory-tractinfections 425

crescimentoem estaturaeaosefeitosadversos.Poroutro lado,nãoobservaramdadosrelacionadoscomaseguranc¸a do uso de probióticos em longo prazo, assim como não identificaramuniformidadededoses,decepasedotempo deusonosensaiosclínicosrandomizados.

Em uma busca de todas as revisões sistemáticas e metanálises na literatura relacionada com o uso de pro-bióticos e infecc¸ões do trato respiratório, encontramos queexistemseisrevisões sistemáticasdirecionadasparaa prevenc¸ão,12---17bastanteheterogêneas,tantonapopulac¸ão

estudada,crianc¸aseadultos,comonosegmentorespiratório avaliado, infecc¸õesdeviasaéreas superiorese inferiores, quantoao tipo e àscepasde probióticosanalisados. Des-sas revisões,o estudo deSaeterdal et al.16 é umsumário

dosachadosdarevisãodeHaoetal.,15 detalhaastabelas

doartigoquenãoforamdevidamenteanalisadas.Três fize-rammetanálises12,13,15e identificaramosefeitos benéficos

dosprobióticosexclusivamentenaprevenc¸ãodasinfecc¸ões respiratórias.Nas revisões sobreprevenc¸ão, Kang et al.12

concluíram,combasena avaliac¸ãodedezensaiosclínicos em indivíduos detodas asidades,que há modesto efeito dos probióticos na prevenc¸ão dos resfriados comuns; Liu et al.,13 na análise de quatro ECRs com uso apenas de

uma cepade probiótico, concluíram que a administrac¸ão deLactobacillusrhamnosusGGtemopotencialdereduzira incidênciadeotitemédiaaguda,deinfecc¸õesrespiratórias superiores e douso de antibiótico; na revisão de Voulou-manou et al.,14 que avaliou 14 ECRs, concluiu-se que os

probióticospodemterumefeitobenéficonagravidadeena durac¸ãodossintomas,masnãoparecemreduzira incidên-ciadeinfecc¸õesrespiratórias;nametanálisedeHaoetal.,15

comtambém14ECRsqueavaliaramindivíduosdetodasas idades,concluiu-sequeprobióticosforammelhoresdoque placebonareduc¸ãodeepisódiosdeinfecc¸õesrespiratórias superiores e nouso de antibiótico. Norecente estudo de Ozenetal.,17queanalisou14ECRsconduzidosnapopulac¸ão

pediátrica,concluiu-sequeumareduc¸ãomínima de5-10% naincidênciadeinfecc¸õesdasviasaéreassuperioresteria umimportanteimpactoclínicoeeconômico.

Naúnicametanálisequeavaliou osprobióticos exclusi-vamentenotratamentodeinfecc¸õesrespiratórias,Kinget al.18 incluíram crianc¸asdeuma12 anos,alémdeadultos

eidosos,eanalisaramestudoscomsomenteduascepasde probióticos.Foram20ECRs, dezcom crianc¸as,eos resul-tadosforamavaliadosdeformageneralizada,comreduc¸ão deumdianadurac¸ãodasdoenc¸as.Nenhumcomentáriode revisõessistemáticasanteriores---relacionadascomo trata-mentodasinfecc¸õesrespiratóriasexclusivamentenacrianc¸a ---nosforneceramdadosresumidossobreareduc¸ãodos sinto-masdadoenc¸a,reduc¸ãodadurac¸ãodosepisódiosedenovos episódiosdeinfecc¸õesrespiratóriase estarevisãofornece novasevidênciasparaessesdesfechos.

Esta revisão teve como princípio avaliar a melhor evi-dência atualdisponível na literatura a fimde elucidar os benefíciosdosprobióticosnotratamentodasinfecc¸ões res-piratórias em crianc¸as saudáveis. Foram incluídos ensaios clínicos controlados e randomizados com protocolos bem definidos.Tentou-se,aomáximo,controlarospossíveis vie-ses. Tivemos a preocupac¸ão de avaliar a qualidade dos estudos pela ferramenta de risco de viés da Cochrane (Cochrane Collaboration’s risk of bias tool) e pelo Grade (Grading of Recommendations Assessment, Development,

and Evaluation),21,22 atualmente considerado um

instru-mentomaisadequadoeprecisodoqueoscritériosJadad.49

Mesmocomtodososcuidadosemproduzirestarevisão sistemática,algumaslimitac¸õespuderamseridentificadas: emprimeiro lugar,três ensaiosclínicosregistrados no Cli-nicalTrials.gov,incluindocercade650pacientes,estãoem fasedeandamentoenãopuderamserincluídosnaavaliac¸ão porfaltadedadosconclusivos.Futuramentedevemser ana-lisados em uma atualizac¸ão e poderão, assim, contribuir paraidentificarosreaisbenefíciosobtidosatéomomento; em segundo,enquanto a maioria dos autores dos estudos relatoudescric¸õesclarasdossinaisesintomas,odiagnóstico confirmadoporummédicofoifeitoemsomentemetadedos ensaios.Épossívelqueasinfecc¸õesagudaspossamtersido subdiagnosticadas ou mais diagnosticadas em alguns des-sesensaiosclínicos,ouseja,talcomoacontececomtodos oscomentáriosdasrevisões sistemáticas,épossível quea adic¸ãodepublicac¸õesnofuturopossaalterarosresultados; oterceiroaspectoaserconsideradoéqueosECRs divergi-ramemrelac¸ãoàsdoses,aotempodeusoeàsformasde administrac¸ão.Encontramos respostas clínicasem tempos curtos,assimcomoemtemposprolongadosdousodos pro-bióticos,oquenosfazinferirqueoefeitodesejadodepende dacomplexidadedainfecc¸ão,dosítioativado,dascepasde probióticosusadas e das concentrac¸ões administradas em unidadesformadorasdecolônias(UFC)dosprobióticos.

Emboraalgunsestudospublicadostenhammostradoque aadministrac¸ãodeprobióticospromoveumefeitobenéfico em reduzir a ocorrência de novos episódios de infecc¸ões respiratórias,principalmente naqueles pacientes com his-tóriaclínica deinfecc¸õesrepetidas,percebe-sequeainda hámuitaslacunasnanossacompreensãoe,portanto, mui-tasperguntasaindanãorespondidasnoqueconcerneàcepa ouàscepasdoprobióticomaisindicado,àsdoses necessá-rias,aosregimesdeadministrac¸ão,ao tempodeusoideal eàseguranc¸adousoprolongado.Háumanecessidade,no exercíciodapráticapediátrica,deseestabelecer,pelos gui-delines e comitês científicos, protocolos padronizados de usodosprobióticosparatratamentodasprincipaisinfecc¸ões respiratóriasna crianc¸a.Destacamos, também, a necessi-dade de pesquisas futuras, principalmente em países em desenvolvimento,onde astaxasdeinfecc¸õesrespiratórias nainfânciasãomaioresquandocomparadascomasdos paí-sesdeelevadarendapercapitaidentificadosnestarevisão.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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Tabela 1 Características dos ensaios clínicos randomizados e eventos adversos
Tabela 2 Avaliac¸ão do risco de viés a e critério de qualidade nos estudos selecionados
Tabela 3 Resultados dos desfechos primários dos estudos Estudo Condic¸ão clínica Durac¸ão do tratamento Númerototale (%) tratados pelo menos uma vez com antibiótico [Grupo probiótico] Númerototale (%)tratadospelo menosumavezcomantibiótico[Grupoplacebo] Núm
Figura 1 Diagrama de fluxo do processo de selec¸ão dos ensaios clínicos randomizados para inclusão na revisão sistemática

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