JPediatr(RioJ).2015;91(5):413---427
www.jped.com.br
ARTIGO
DE
REVISÃO
Probiotics
for
the
treatment
of
upper
and
lower
respiratory-tract
infections
in
children:
systematic
review
based
on
randomized
clinical
trials
夽
Georgia
Véras
de
Araujo
a,b,c,∗,
Mário
Henriques
de
Oliveira
Junior
a,d,
Décio
Medeiros
Peixoto
a,c,ee
Emanuel
Sávio
Cavalcanti
Sarinho
a,c,e,faUniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil
bHospitaldasClínicas,UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil
cCentrodePesquisasemAlergiaeImunologia,UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil dDepartamentodeMedicinaInterna,UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil
eDepartamentodePediatria,UniversidadeFederaldePernambuco(UFPE),Recife,PE,Brasil fConselhoNacionaldeDesenvolvimentoCientíficoeTecnológico(CNPq),Brasília,DF,Brasil
Recebidoem30dejaneirode2015;aceitoem19demarçode2015
KEYWORDS Children;
Respiratorytract
infections; Probiotics
Abstract
Objectives: Evaluatetheeffectofprobiotics onthesymptoms,durationofdisease,andthe occurrenceofnewepisodesofupperandlowerrespiratoryinfectionsinhealthychildren.
Sources: Inordertoidentifyeligiblerandomizedcontrolledtrials,tworeviewersaccessedfour electronicdatabases[Medline/PubMed,Scopus(Elsevier),WebofScience,andCochrane (Coch-raneVHL)],aswellasClinicalTrials.govuntilJanuaryof2015.Descriptorsweredeterminedby usingtheMedicalSubjectHeadingstool,followingthesamesearchprotocol.
Summaryofthefindings: Studiesshowedtobeheterogeneousregardingstrainsofprobiotics, themodeofadministration,thetimeofuse,andoutcomes.Thepresentreviewidentified11 peer-reviewed, randomizedclinicaltrials,whichanalyzedatotal of2,417childrenupto10 incompleteyearsofage.Intheanalysisofthestudies,reductioninnewepisodesofdisease wasafavorableoutcomefortheuseofprobioticsinthetreatmentofrespiratoryinfectionsin children.Itisnoteworthythatmostofthesestudieswereconductedindevelopedcountries, withbasicsanitation,healthcare, andstrict,well-establishedandwell-organizedguidelines ontheuseofprobiotics.Adverseeffectswererarelyreported,demonstratingprobioticstobe safe.
DOIserefereaoartigo:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2015.03.002
夽 Comocitaresteartigo:deAraujoGV,deOliveiraJuniorMH,PeixotoDM,SarinhoES.Probioticsforthetreatmentofupperandlower
respiratory-tractinfectionsinchildren:systematicreviewbasedonrandomizedclinicaltrials.JPediatr(RioJ).2015;91:413---27.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:georgiaveras@uol.com.br(G.V.deAraujo).
414 deAraujoGVetal.
Conclusions: Despitetheencouragingresultsreducingnewepisodesofrespiratoryinfections, theauthorsemphasizetheneedforfurtherresearch,especiallyindevelopingcountries,where ratesofrespiratoryinfectionsinchildren arehigherwhencomparedtothehighper capita--incomecountriesidentifiedinthisreview.
©2015SociedadeBrasileiradePediatria.PublishedbyElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.
PALAVRAS-CHAVE Crianc¸as;
Infecc¸õesdotrato
respiratório; Probióticos
Probióticosnotratamentodasinfecc¸õesdotratorespiratóriosuperioreinferiornas crianc¸as:revisãosistemáticabaseadaemensaiosclínicosrandomizados
Resumo
Objetivos: Avaliaroefeitodousodeprobióticosnareduc¸ãodossintomas,dadurac¸ãodadoenc¸a edaocorrênciadenovosepisódiosdeinfecc¸õesrespiratóriassuperioreinferioremcrianc¸as saudáveis.
Fontesdedados: Comafinalidadedeidentificarensaiosclínicosrandomizadoselegíveis,dois revisoresacessaram quatro basesdedados eletrônicas(Medline/PubMed, Scopus [Elsevier], Web ofSciencee Cochrane[The CochraneLibrary]), alémdoClinicalTrials.gov, atéjaneiro de2015.Foramusadosdescritores,pormeiodaferramenta MedicalSubjectHeadings,efoi seguidoummesmoprotocolodebusca.
Síntesedosdados: Osestudosapresentaramgrandeheterogeneidadeemrelac¸ãoàscepasde probióticos, àformade administrac¸ão,ao tempo de usoe aosdesfechos.Identificamos 11 ensaiosclínicosrandomizados,revisadosporpares,queanalisaram2.417crianc¸asaté10anos incompletos.Naanálise dosestudos,reduc¸ão denovos episódiosde doenc¸afoi odesfecho favorávelaousodosprobióticosnotratamentodasinfecc¸õesrespiratóriasnacrianc¸a. Impor-tantesalientarqueessas pesquisasforamfeitas,em suamaioria,em paísesdesenvolvidos, comcondic¸õesdesaneamento,deassistênciaàsaúdeederegulamentac¸ãorigorosaaousode probióticosbemestabelecidoseorganizados.Quantoaosefeitosadversos,poucorelatados, configuramosprobióticoscomoseguros.
Conclusões: Apesardoresultadoencorajador---reduc¸ãodenovosepisódiosdeinfecc¸ões res-piratórias--- destacamos a necessidade de pesquisasfuturas, principalmente em países em desenvolvimento, onde as taxas de infecc¸ões respiratórias na crianc¸a são maioresquando comparadascomasdospaísesdeelevadarendapercapitaidentificadosnestarevisão. ©2015SociedadeBrasileiradePediatria.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todososdireitos reservados.
Introduc
¸ão
Asinfecc¸õesdotratorespiratóriosãocomunsnainfânciae
contribuemsubstancialmente paraamorbidadepediátrica
emortalidadeemtodo omundo.1 Oimpactoeconômicoe
socialdessasinfecc¸õeséexpressivoeconstituiimportante desafionasaúdepública,devidoaosaltoscustosparao tra-tamento,hospitalizac¸ões,absenteísmo escolare perdade diasdetrabalhopelospaisecuidadores.2
A grande variedade de agentes etiológicos, o uso ina-dequado e em larga escala dos antibióticos, o aumento daresistência bacteriana e a disponibilidade reduzida de vacinasparaamaioriadosvírusebactériasdesafiamo surgi-mentodeterapiaseficienteseadequadasparaotratamento desseagravo.3
Desdesuaapresentac¸ão,por EliMetchnikoffem 1907,4
os probióticos’’ são cada vez mais usados com o obje-tivodebeneficiarosistemaimunedohospedeirohumano.5
DefinidospelaOrganizac¸ãoMundialdeSaúde(OMS)epela Organizac¸ão das Nac¸ões Unidas para Alimentac¸ão e Agri-cultura (FAO) como ‘‘microrganismos vivos que, quando
administradosemquantidadesadequadascomopartede ali-mento,conferemefeitosbenéficosaohospedeiropormeio da sua microbiota intestinal’’,6 os probióticos encontram
uso em ampla escala nos tratos respiratório, gastroin-testinal, urogenital, nas doenc¸as alérgicas, autoimunes e cânceres.7---11
Recentes revisões sistemáticas e metanálises têm relatado um positivo, embora modesto, efeito dos pro-bióticos em termos de prevenc¸ão das infecc¸ões do trato respiratório,12---17somenteumametanáliseavalioua
efetivi-dadedosprobióticosnadurac¸ãodascondic¸õesrespiratórias na crianc¸ae noadulto e restringiu-se aosensaiosclínicos randomizadosqueusaramapenasosprobióticosdogênero
LactobacilluseBifidobacterium.18
Probioticsforthetreatmentofupperandlowerrespiratory-tractinfections 415
Métodos
Protocolodepesquisa
Conduzimosnossarevisãosistemática,pormeiodeum
pro-tocolodepesquisaque foiredigido paraguiaraexecuc¸ão
detodasasetapas,como usodeabordagens
metodológi-casdescritasnoManualCochraneparaRevisõesSistemáticas
(CochraneHandbook for SystematicReviewers)19 e
relata-dos de acordo com os itens de informac¸ão para revisões sistemáticasemetanálises.20
Critériosdeelegibilidade
Estudos elegíveis para inclusão nesta revisão sistemática
foramensaiosclínicos randomizados controlados(ECR) de
qualquerdurac¸ão(estudosfaseIII)quecomparassemcepas
de probióticos, únicas ou combinadas, consumidas por
qualquer forma de administrac¸ão, com placebo ou ‘‘não
tratamento’’ em crianc¸as aparentemente saudáveis (do
nascimentoaté 10anos incompletos), que desenvolveram
infecc¸ãorespiratória superior ouinferioragudaem algum
momentoduranteoestudo.Estudosabertosoucegosforam
elegíveis,desdequeospacientesfossemrandomizados.As
cepasdosprobióticospoderiamseradministradasem
qual-quer dose e associadas ou não com outros ingredientes
funcionais (comoprebióticos e vitaminas)ouantibióticos,
desdequeocomparadorincluísseosmesmosprodutos,de
modoqueoefeitoglobalpoderiaseratribuídoaoprobiótico
usado.Paraseremelegíveisparainclusão,osestudosteriam
deestarpublicadosnaslínguasportuguesa,inglesaou
espa-nholaeosresultadosdeveriamapresentarumoumaisdeum
dosobjetivosdoestudo:reduc¸ãodossintomasdadoenc¸a,
reduc¸ãodadurac¸ão,reduc¸ãoounãodaocorrênciadenovos
episódiosepresenc¸adealgumeventoadverso.
Oscritériosdeexclusãoforam:ensaiosclínicoscom
per-dasdeseguimentomaioresdoque20%;estudosemanimais;
estudossobreprevenc¸ãodeinfecc¸õesrespiratórias;estudos
em crianc¸as que apresentassem alguma imunodeficiência
adquirida, congênita ou doenc¸a crônica; publicac¸ões tipo
comentários,editoriaisoucartas;estudoscomresultadosde
outrosórgãosacometidosquenãofosseotratorespiratório;
estudoscombuscaduplicada,anaisdecongressos,desenhos
de estudos inapropriados (exemplos: estudos
observacio-nais,estudosnãorandomizados)eestudosemoutraslínguas
quenãoasmencionadaspreviamente.Cadaartigo
identifi-cado foi inicialmente analisado pelo título e resumo e os
artigoselegíveisforamselecionadosparaleituracompleta.
Definic¸õesdostermosdebusca
Usamosinicialmenteosseguintestermosepalavras-chave:
(probiotics)AND(respiratorytractinfections)AND(infant)
AND (children), com asseguintes definic¸ões: probiotics
---incluiutodasascepasdebactériase/ouleveduras
potencial-mentebenéficasaohospedeiro,administradosporqualquer
veículo; respiratory tract infections: superior (resfriado
comum,otitesmédia,faringitesesinusites)einferior
(bron-quitesepneumonias);infantANDchildren:todasascrianc¸as
donascimentoaté10anosincompletos.
Estratégiadepesquisadosestudos
Abusca eletrônica foi conduzida até janeiro de2015 nas
basesdedados:Medline/PubMed,Scopus(Elsevier),Webof
Science(Thomson ReutersScientific) eCochrane BVS(The
CochraneLibrary),comestratégiasdebuscaadaptadaspara
cadabasededados:
Medline/PubMed
(‘‘probiotics’’[MeSH Terms] OR ‘‘probiotics’’[All Fields])
AND (‘‘respiratory tract infections’’[MeSH Terms] OR
(‘‘respiratory’’[All Fields] AND ‘‘tract’’[All Fields]
AND ‘‘infections’’[All Fields]) OR ‘‘respiratory tract
infections’’[All Fields]) AND (‘‘infant’’[MeSH Terms]
OR ‘‘infant’’[All Fields]) AND (‘‘child’’[MeSH Terms] OR
‘‘child’’[AllFields]OR‘‘children’’[AllFields]).
Seguindo para detalhar as infecc¸ões do trato
respira-tório: (‘‘probiotics’’[MeSH Terms] OR ‘‘probiotics’’[All
Fields]) AND (‘‘common cold’’[MeSH Terms]
OR (‘‘common’’[All Fields] AND ‘‘cold’’[All Fields]) OR
‘‘common cold’’[All Fields]) AND (‘‘child’’[MeSH Terms]
OR ‘‘child’’[All Fields] OR ‘‘children’’[All Fields]). A
conduc¸ãodosdemaistermosfoifeitacomasubstituic¸ãoda
palavra ‘‘commoncold’’por ‘‘otitismedia’’, ‘‘sinusitis’’,
‘‘pharyngitis’’, ‘‘bronchitis’’ e ‘‘pneumonia’’ de forma
sequencial.
Scopus(Elsevier)
(‘‘Probiotics’’ AND ‘‘respiratory tract infections’’ AND
‘‘infant’’ AND ‘‘children’’), seguindo a substituic¸ão do
‘‘respiratory tract infections’’ por ‘‘common cold’’,
‘‘otitismedia’’, ‘‘sinusitis’’,‘‘pharyngitis’’, ‘‘bronchitis’’
e‘‘pneumonia’’deformasequencial.
WebofScience(ThomsonReutersScientific)
Comartigoscapturadosde1945atéjaneirode2015ecom
a seguinte estratégia de busca: (Probiotics* AND
respira-torytractinfections*ANDinfant*ANDChildren*),seguindo
asubstituic¸ão dorespiratorytractinfections*porcommon
cold*, otitis media*, sinusites*, pharyngitis*, bronchitis* e
pneumonia*deformasequencial.
CochraneBVS(BibliotecaVirtualdeSaúde)
(Probioticsandrespiratorytractinfections andinfantAND
children)seguindoasubstituic¸ãodorespiratorytract
infec-tionsporcommoncold,otitismedia,sinusitis,pharyngitis,
bronchitisepneumoniadeformasequencial.
Foram52buscasnasbasesdedados,13emcada,como
usodostermosdeformaseparadaesequencial,paramelhor
acuráciaeprecisão.
Extrac¸ãodosdados
Usamos duas etapas do processo para identificar e
sele-cionar os estudos: primeiro, dois revisores (GVA e MHO)
identificaram,deformaindependenteostítuloseresumos
416 deAraujoGVetal.
deinclusão.Segundo,osartigosselecionadosforamobtidos
naversãotextocompleto,emseguidaforamrevisados
inde-pendentemente, para determinar os critérios de inclusão
e exclusão. Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por
meiodeumconsensoe/ouconsultandoumterceirorevisor.
Quando possível, autores foram contactados, por e-mail,
em caso de dúvidas, na ausência de dados específicos ou
informac¸ãoadicional.
Informac¸ões sobre estudos em curso ou recentemente
concluídos,investigac¸ãoepesquisainéditarelatadana
lite-ratura cinzenta foram obtidos por meio de pesquisa em
registros de ensaios (ClinicalTrials.gov) e selecionados os
principaisprocedimentos deconferências (trêsanos antes
dadatadapesquisa).
Aindafez-sebuscamanualpormeiodasreferênciasdos
estudospré-selecionadose derevisões publicadassobreo
tema.
Osseguintes itens foramcoletados:características dos
estudos incluídos, como condic¸ão clínica, detalhes da
intervenc¸ãoecomparac¸ão;avaliac¸ãoderiscodeviése
cri-tériodequalidadedosestudosselecionados.Areduc¸ãodos
sintomas,dadurac¸ãodos episódiosde doenc¸ae da
possi-bilidade dereduzir novosepisódios dasafecc¸ões dotrato
respiratóriofoianalisadacomodesfechoprimárioeseouso
dos probióticos desencadeou algum evento adverso como
desfechosecundário.
Avaliac¸ãodaqualidadeeriscodeviés
Nóstambémavaliamososestudospeloriscoglobaldeviés
(baixo,altoouindefinido)combasenaferramentaderisco
deviésdaCochrane(CochraneCollaboration’sriskofbias
tool).21Paraosfinsdestarevisão,umestudofoiconsiderado
ter um‘‘baixo risco de viés’’ quando todos os principais critériosdequalidade(ouseja,métododerandomizac¸ão, ocultac¸ãodaalocac¸ãoe mascaramento/cegamento), bem como mais outros critérios adicionais (semelhanc¸a entre osgruposintervenc¸ãoecomparac¸ão,desistênciados paci-entesdos estudos e análise da intenc¸ão detratar) foram adequadamentecumpridos;um‘‘riscoindefinidodeviés’’ quando a maioria dos critérios-chave não foram relata-dos ou não foram claros; e um ‘‘risco elevado de viés’’ quandoumoumais dosprincipais critérios nãose encon-travam de forma adequada. A categoria ‘‘algum risco de viés’’foiatribuídaquandotodososaspectosdos critérios--chave foram adequados, mas que (1) uma análise de intenc¸ãodetratarnãofoifeitaequandoumcritérionãofoi cumpridoou(2)quandodoiscritériosfundamentaisforam adequados,masumaanálisedeintenc¸ãodetratarnãofoi feita.
Na análise da qualidade dos estudos randomizados, usamos as recomendac¸ões Grade (Grading of Recom-mendations Assessment, Development, and Evaluation).22
Devido à grande heterogeneidade dos ensaios clínicos, os dados dos estudos foram avaliados qualitativamente, semempregodemetanálise,seguindoasdiretrizes Prisma (PreferredReportingItemsforSystematicReviewsand Meta--Analyses).23 Para evitar o viés de publicac¸ão, estudos
nãopublicados foram identificados, masnão obedeceram aos critérios de inclusão da presente revisão sistemá-tica.
Resultados
De 569 citac¸ões identificadas nas quatro principais bases
de dadoseletrônicas (PubMed/Medline, Scopus[Elsevier],
Web of Science e Cochrane BVS Library), incluímos 11
ensaiosclínicosrandomizados(ECRs), revisadosporpares,
que analisaram 2.417crianc¸as do nascimentoaté10 anos
incompletos. Os critérios de inclusão foram preenchidos
por11ECRs,queserviramparaidentificac¸ãodosdesfechos
primário e secundário dapresente revisão sistemática. O
processo de selec¸ão dos estudos pode ser visualizado na
figura1.
OnzeECRsforamanalisadosquantoaautor/ano,paísdo estudo,idadedosparticipantes,condic¸ãoclínica,detalhes da intervenc¸ão e comparac¸ão e números randomizados e incluídosnaanáliseenoseventosadversos,comodescrito na tabela 1.Foram incluídos nestarevisão sistemática os seguintesensaiosclínicos:Cohenetal.;24Hatakkaetal.;25
Hatakka et al.;26 Kumpuet al.;27 Leyer et al.;28 Rautava
etal.;29 Roos etal.;30 Skovbjerg etal.;31 Taipale etal.;32
Tano et al.;33 e Tapiovaara et al.,34 que foram feitos na
suagrandetotalidadeemdoispaíses:FinlândiaeSuécia.Os demaisforamfeitosemoutrosdoispaíses:ChinaeFranc¸a. Adurac¸ãodotratamentocomprobióticosvarioude10dias a12meses,emboraamaioriadosensaiostenha sidofeita porcercadeseisasetemeses,duranteosmesesdeinverno. Aavaliac¸ãodaqualidade dosestudosestáresumidana
tabela 2, em que todos os ensaios usaram métodos cor-retos de aleatorizac¸ão, como uma lista de randomizac¸ão geradaporcomputadorouporumnúmeroaleatório. Apro-priadosigilodaalocac¸ãofoirelatadonamaioriadosestudos, incluindo ouso deenvelopes fechados24,25,27,30,31,33 e/ou o
usoderecipientes/embalagenscodificadasqueeram idên-ticosnaaparência.26,28,29,32,34 Osindivíduosforamincluídos
sequencialmente,deacordocomalistaderandomizac¸ão,a ocultac¸ãofoicorretamentefeitaemseteestudos.26---29,32---34
Entre os 11 ensaios que foram identificados como duplo--cego, descric¸ões detalhadas dos métodos de cegamento foramfornecidasemseisECRs.24,29,31---34
Emgeral,os11ensaiosclínicosforamconsideradoscomo tendoumrisco ‘‘baixo’’deviés, compoucos estudosque mostrassemosigilodealocac¸ãoeocegamentocom‘‘baixo’’ risco comalgumasáreas deincerteza. Comotodosos cri-térios de qualidade foram bem indicados, alguns estudos mostraram que aanálise de intenc¸ão detratar apresenta umrisco indefinido,oupornãotersido conduzidooupor nãotersidocitadoem maisdametadedos ensaios.27,29---34
Nenhumestudomostrou‘‘alto’’riscodeviésnosprincipais critériosanalisados.
Nos ensaios clínicos que incluíram ‘‘resfriados’’, ‘‘gripes’’, ‘‘infecc¸ões do trato respiratório’’ e ‘‘otite média aguda’’, todos os autores dos estudos relataram descric¸õesclarasdossinais,sintomasediagnósticosdessas condic¸ões.Emseisdosensaios,24---26,28,32,34 ummédico
con-firmouodiagnósticodainfecc¸ãoeemcincoensaios27,29---31,33
ossinaise/ousintomasforamrelatadaspelosparticipantes emumdiário.Odiagnósticofoiconfirmadopelojulgamento deuminvestigadordoestudo.
Probiotics
for
the
treatment
of
upper
and
lower
respiratory-tract
infections
417
Tabela1 Característicasdosensaiosclínicosrandomizadoseeventosadversos
Intervenc¸ão Comparac¸ão
Autor/ano Paísdo estudo
Idadedos participan-tesdo estudo
Condic¸ão clínica
Detalhes Número
ran-domizado (incluidos naanálise)
Detalhes Número
ran-domizado (incluídos naanálise)
Eventos adversos
Cohenetal.24
(2013)
Franc¸a 7a13meses deidade
Otitemédia aguda(OMA)
NAN®3comproB(Streptococcus thermophilosNCC2496:1×107
ufc/g,Streptococcussalivarius DSM13084:2,5×107ufc/g,
LactobacillusrhamnosusLPR CGMCC1.3724:1×107ufc/g)e
preB(Raftilose/
Raftiline)---por300a630ml/dia.
112(112) NAN® 3formulade seguimentosem probióticosou prebióticos.
112(112) -Perdade apetitepara leite
-Regurgitac¸ão -Peleseca -Diarréia crônica -Dor abdominal -Constipac¸ão Hatakkaet
al.25(2001)
Finlândia 1a6anos deidade
ITR(otites, sinusites, bronquitese pneumonia)
LeitecomLactobacillus(Gefilus, Valio,Riihimäki,Finland) contendo1%gordurae5-10×105
ufc/mldacepaLactobacillus rhamnosusGG
(ATCC53103)---por200ml/dia.
296(252) Leitesem probióticos.
298(261) Nãoapresentou
Hatakkaet al.26(2007)
Finlândia 10mesesa 6anosde idade
OMA Probiótico(L.rhamnosusGG, ATCC53103;L.rhamnosusLC705; Bifidobacteriumbreve99; Propionibacteriumfreudenreichii sspshermaniiJS,8-9×109
ufc/cápsulagelatinosa.
155(135) Cápsulagelatinosa comcelulose microcristalina.
154(134) NR
Kumpuetal.27
(2012)
Finlândia 2a6anos deidade
Infecc¸ões respiratórias
Leitecontendo1%
gorduraeacepaL.rhamnosusGG (53103)6,7×105a1,9×106
ufc./ml---por400ml/dia.
261(251) Leitesem probióticos.
262(250) -Náusea -Dor
418
de
Araujo
GV
et
al.
Tabela1 (Continuac¸ão)
Intervenc¸ão Comparac¸ão
Autor/ano Paísdo estudo
Idadedos participan-tesdo estudo
Condic¸ão clínica
Detalhes Número
ran-domizado (incluidos naanálise)
Detalhes Número
ran-domizado (incluídos naanálise)
Eventos adversos
Leyeretal.28
(2009)
China 3a5anos deidade
Resfriadose gripes
Duasintervenc¸ões:
1.LacidophilusNCFM(ATCC 700396)de5,0×109ufc/g---sachê
adicionadoa120mldeleite. 2.50%decada:L.acidophilus NCFMeB.animalissubsplactis Bi-07
(ATCCPTA-4802),comdosede 1.0×1010ufc/g---sachê
adicionadoa120mldeleite.
Grupo1: 110(110)
Grupo2: 112(112)
Sucroseempó ---sachê.
104(104) Nãoapresentou
Rautavaet al.29(2009)
Finlândia 2a65dias devida
ITRouOMA Cápsulascontinhamentre1×109
e1×1010ufc/gdeLactobacillus
rhamnosusGG(53103)eB.lactis Bb-12.
38(32) Fórmulade
seguimentoEnfamil® emcápsula.
43(40) Nãoapresentou
Roosetal.30
(2001)
Suécia 6mesesa6 anosde idade
OMA Leiteempó
desnatado reconstituídoem cloretodesódioa 0,9%emspraynasal.
55(55) -Pneumonia
Skovbjerget al.31
(2009)
Suécia 1a8anos deidade
OMA secretora
Duasintervenc¸ões:
Ssanguiniscepa89a(NCIMB 40104)liofilizadosemleite desnatadoe
ressuspensasemsoluc¸ãosalina com5×109ufc/ml.
LrhamnosuscepaLB21,(NCIMB 40564)liofilizadosemleite desnatadoe
ressuspensasemsoluc¸ãosalina com5×109ufc/ml---emspray
nasal.
Grupo1:20 (19)
Grupo2:20 (18)
Leiteempó desnatado reconstituídoem cloretodesódioa 0,9%emspraynasal.
Probiotics
for
the
treatment
of
upper
and
lower
respiratory-tract
infections
419
Tabela1 (Continuac¸ão)
Intervenc¸ão Comparac¸ão
Autor/ano Paísdo estudo
Idadedos participan-tesdo estudo
Condic¸ão clínica
Detalhes Número
ran-domizado (incluidos naanálise)
Detalhes Número
ran-domizado (incluídos naanálise)
Eventos adversos
Taipaleetal.32
(2011)
Finlândia 1a2meses deidade
ITR+OMA Bifidobacteriumanimalissubsp. lactisBB-12(DSM15954):5×109
ufc/g+xilitolde100a300mg -porchupetaquecontémuma bolsanaqualéinseridootablete.
55(34) Xilitolde100a 300mg-porchupeta quecontémuma bolsanaqualé inseridootablete.
54(35) Nãoapresentou
Tanoetal.33
(2002)
Suécia 9mesesa 46mesesde idade
OMA recorrente
Umasuspensãode10%deleite desnatadoe0,9%
NaClcomcincocepas selecionadasdeStreptococci alpha-haemolytic(contendo maisdoque107ufc/ml:S.sanguis (02cepas),S.mitis(02cepas)eS. oralis(01cepa)---emspraynasal.
21(16) Leiteempó desnatado reconstituídoem cloretodesódioa 0,9%emspraynasal.
22(20) -Rinitenão alérgica -Tosse -Rashcutâneo -Vômito -Epistaxeleve
Tapiovaaraet al.34(2014)
Finlândia 1a5anos deidade
OMA recorrente ou prolongada
CápsulascontendoL. rhamnosusGG(ATCC53103) 8-9×109ufc---dissolvidosem
produtolácteo.
20(14) Cápsulacomcelulose microcristalina.
20(17) Nãoapresentou
ITR,infecc¸ãodotratorespiratório;NR,nãorelatado;OMA,otitemédiaaguda;ufc,unidadesformadorasdecolônias.
420
de
Araujo
GV
et
al.
Tabela2 Avaliac¸ãodoriscodeviésaecritériodequalidadenosestudosselecionados
Ensaiosclínicos A
randomizac¸ão foirealizadade forma
adequada?
Osigilode alocac¸ãode tratamentofoi adequado?
Oscuidadoresde saúde,os participantesdo estudoeos avaliadoresdos resultadoseram cegosparaalocac¸ão detratamento?
Osgruposforam semelhantesno iníciodoestudo, emtermosde fatores prognósticos, gravidade dadoenc¸a?
Houvealgum desequilíbrio inesperadoe/ou desistênciaentre osgrupos?Sesim, elesforam explicadosou ajustados?
Existealguma evidênciaque sugerequeos autores medirammais resultadosdo queeles relataram?
Seráqueo estudoinclui análisede intenc¸ãode tratar?Foi apropriado?
Qualidadede evidênciados estudosb
Cohenetal.24 A B(?) A A A A A Alta
Hatakkaetal.25 A B(?) B(?) B(?) A A A Moderada
Hatakkaetal.26 A A B(?) B(?) A A A Alta
Kumpuetal.27 A A B(?) B(?) D A D Baixa
Leyeretal.28 A A B(?) A A A A Alta
Rautavaetal.29 A A A B(?) A A D Moderada
Roosetal.30 A B(?) B(?) A A B(?) D Baixa
Skovbjergetal.31 A B(?) A A A A D Moderada
Taipaleetal.32 A A A A A B(?) D Moderada
Tanoetal.33 A A A A A A D Alta
Tapiovaaraetal.34 A A A A A A D Alta
a Cochranerisk-of-biastoolfoiusadaparaavaliaroriscodeviésparacadaestudo-A,baixorisco;B,baixoriscocomalgumasáreasdeincerteza;C,altorisco;D,riscoindefinido.
b Grade---Altaqualidade,émuitoimprovávelquemudeanossaconfianc¸anaestimativa;Moderada,maispesquisassãosusceptíveisdeterumimpactoimportantesobreaconfianc¸ado
efeito;Baixa,maispesquisassãopropensasaterumimpactoimportantesobreanossaconfianc¸anaestimativadoefeitoeéprovávelquemudeaestimativa;Muitobaixa,estamosmuito
Probiotics
for
the
treatment
of
upper
and
lower
respiratory-tract
infections
421
Tabela3 Resultadosdosdesfechosprimáriosdosestudos
Estudo Condic¸ão
clínica
Durac¸ãodo tratamento
Número totale(%) tratados pelomenos umavez com antibiótico [Grupo probiótico]
Número totale(%) tratados pelomenos umavez com antibiótico [Grupo placebo]
Númerototale (%)de
participantes compelo menosum episódiode doenc¸a. [Grupo probiótico]
Númerototale (%)de
participantes compelo menosum episódiode doenc¸a. [Grupo Placebo]
Reduc¸ãodos sintomasda doenc¸a
Reduc¸ãoda durac¸ãodos episódiosde doenc¸a
Reduc¸ãode novos episódiosda doenc¸a
Cohenetal.24 OMA 12meses NR NR 80(71,4%) 80(71,4%) não NR não
Hatakkaetal.25 ITR(OMA,
sinusites, bronquitese Pneumonias)
30semanas 180(65%) 179(64%) 104(41,2%) 134(51,3%) NR sim sim
Hatakkaetal.26 OMA+ITR 6meses 45(33%) 65(48%) 97(72%) 87(65%) NR não não
Kumpuetal.27 Infecc¸ões
respiratórias
7meses 89(35%) 86(34%) 238(95%) 246(94%) NR sim sim
Leyeretal.28 Resfriadose
gripes
6meses NR NR NR NR sim sim sim
Rautavaetal.29 ITRouOMA 10a12meses
(até12meses devida)
10(31%) 16(40%) ITR:22 (69%)OMA:7 (22%)
ITR:31 (78%)OMA:20 (50%)
NR NR sim
Roosetal.30 OMA 3meses NR NR 21(40%) 28(51%) NR NR sim
Skovbjergetal.31 OMAsecretora 10dias NR NR NR NR sim NR NR
Taipaleetal.32 ITR(sinusite,
bronquite, pneumo-nia)+OMA
6a7meses (até8mesesde vida)
10(29%) 8(23%) ITR:22 (65%)OMA:9 (26%)
ITR:33 (94%)OMA:6 (17%)
não NR sim
Tanoetal.33 OMArecorrente 4meses NR NR 7(44%) 8(40%) sim NR não
Tapiovaaraetal.34 OMArecorrente
ouprolongada
3semanas NR NR NR NR NR NR NR
422 deAraujoGVetal.
Artigos potencialmente
relevantes do
PubMed/Medline
(n = 124)
Artigos potencialmente
relevantes do
Scopus (Elsevier)
(n = 230)
Artigos potencialmente
relevantes do
web of science
(n = 95)
Artigos selecionados depois da avaliação do
título e abstract (n = 121)
14 ECRs qualificados, 03 estudos foram excluidos pela idade dos pacientes até 12 e 18 anos
11 Ensaios Clínicos Randomizados qualificados e incluidos.
Artigos excluídos de acordo com os critérios de exclusão (n = 107):
- ECR com perdas maiores que 20% (n = 03) - Estudos em animais (n = 17)
- Estudos sobre prevenção (n = 38)
- Estudos em crianças com imunodeficiência ou doença crônica (n = 03)
- Publicações tipo comentários, editoriais ou cartas (n = 09) - Estudos com busca duplicada (n= 16)
- Anais de congressos e desenhos de estudo outros (n = 02) - Estudos em outras línguas (n = 19).
Artigos potencialmente
relevantes da Cochrane
BVS (Library)
(n = 120)
Figura1 Diagramadefluxodoprocessodeselec¸ãodosensaiosclínicosrandomizadosparainclusãonarevisãosistemática.23
sãorelatados na tabela 3, que mostra também o número totaleapercentagemdepacientesquefizeramusode anti-bióticoduranteoestudo,tantonogrupoprobióticoquanto nogrupo placebo, e o número total e a percentagem de pacientesquetiverampelomenosumepisódiodadoenc¸a.
Paramelhoravaliac¸ãodosdesfechosprimários,atabela 4 acrescenta os valores: odds ratio (OR), intervalo de confianc¸a(IC95%)evaloresdepextraídosdosartigos sele-cionadosequerefletemosresultadospositivosdosgrupos probióticosemrelac¸ãoaosgruposplacebosnosensaios clí-nicosrandomizados.
Avaliac¸ãodareduc¸ãodossintomasdadoenc¸a
Entreosestudosincluídos,cincoECRs24,28,31---33informaram
sobreterocorridoounãoareduc¸ãodossintomasdadoenc¸a,
definido como a reduc¸ão dos sinais e sintomas ou persis-tência sem melhoria da doenc¸a, observados pelo médico envolvido na pesquisa ou de outro médico solicitado nos cuidados da crianc¸a e pelo diário de saúde do paciente preenchidopelospaisoucuidadores.Osdadosforam cate-gorizadosem‘‘sim’’sehouvereduc¸ãodossinaisesintomas, geralmente apresentados em percentagens nos estudos, ‘‘não’’ quando a percepc¸ão dos médicos oupaise cuida-doresnãoidentificoumelhoriadopadrãodeapresentac¸ão dadoenc¸ae‘‘nãorelatado(NR)’’quandooestudonão des-creviaesseresultado.
Probioticsforthetreatmentofupperandlowerrespiratory-tractinfections 423
Tabela4 Valoresdasmedidasdeassociac¸ãodosdesfechosprimáriospositivosnosgruposprobióticosdosestudosselecionados Desfechosprimários OddsRatio(OR) Intervalodeconfianc¸a(IC95%) Pvalor
Reduc¸ãodossintomas
Leyeretal.28 0,55 (0,28-0,99) 0,045
Skovbjergetal.31 0,15 (0,08-0,65) 0,040
Tanoetal.33 0,83 (0,55-0,98) 0,050
Reduc¸ãodadurac¸ãodosepisódios
Hatakkaetal.25 0,86 (0,70-1,06) 0,160
Kumpuetal.27 0,83 (0,78-0,88) <0,001
Leyeretal.28 0,50 (0,26-0,98) 0,040
Reduc¸ãodenovosepisódiosdadoenc¸a
Hatakkaetal.25 0,75 (0,52-1,09) 0,130
Kumpuetal.27 0,97 (0,94-1,00) 0,098
Leyeretal.28 0,23 (0,10-0,45) <0,001
Rautavaetal.29 0,51 (0,27-0,95) 0,022
Roosetal.30 0,90 (0,60-1,85) 0,040
Taipaleetal.32 0,69 (0,53-0,89) 0,014
critériosdeelegibilidadedefinidosemcadaestudo.A
revi-sãosistemáticarevelouqueogrupoprobióticodetrêsECRs
tevereduc¸ãodossintomasdesuadoenc¸a.28,31,33Noestudo
deLeyeretal.,28nosgruposdeprobióticos,únicoou
com-binado,houvereduc¸ãodafebrede53%e72,7%,reduc¸ãoda tossede41,4%e62,1%ederinorreiade28,2%e58,8%, res-pectivamente,emrelac¸ãoaogrupoplacebo.Noestudode Skovbjergetal.,31comousodeprobióticoemspray,ogrupo
probióticotevemenosfluidoemaisarnoouvidomédio,ou seja,sinaisdemelhoriaoucuraem 36,8%versus5,8%em relac¸ãoao grupoplacebo.NoestudodeTanoetal.,33 que
tambémusou probióticoem spray,houvereduc¸ão da otal-giade10%edasecrec¸ãodoouvidomédiode12%dogrupo probióticoemrelac¸ãoaoplacebo.
Na avaliac¸ãodo critériodurac¸ão dos sintomas a
maio-riadosECRs25---27,29,30,34nãorelatoudadosquepudessemser
usadosna presenterevisãoe doisestudos(Cohen etal.e Taipaleetal.)24,32 nãoevidenciaramdiferenc¸adareduc¸ão
dossintomasnogrupoprobióticoeplacebo.
Avaliac¸ãodadurac¸ãodosepisódiosdedoenc¸a
Definida como a soma total de durac¸ão dos episódios
de doenc¸a (em dias) dividida pelo número total de
episódios de doenc¸a experimentados pelos
participan-tes do estudo. Os resultados mostram que somente três
estudos25,27,28foramincluídosnaanálise,comseteECRsque
nãorelataramessedesfecho.24,29---34 Noestudo deHatakka
et al.,25 a durac¸ão dos episódios foi de 4,9 dias (95%
de IC, 4,4-5,5) versus 5,8 dias (95% de IC, 5,3-6,4) no grupo probiótico e placebo, respectivamente; no estudo de Kumpu et al.,27 foi de 4,7 dias (95% de IC, 4,5-4,9)
versus 5,6 dias (95% IC, 5,4-5,9), respectivamente; e no estudo de Leyer et al.,28 a reduc¸ão foi de 32% no grupo
de probiótico com cepa única e de 48% no grupo de probióticocomcepascombinadas,emrelac¸ãoaogrupo pla-cebo.Somente umestudo, Hatakka etal.,26 mostrouque
a diferenc¸a em relac¸ão à durac¸ão dos episódios de OMA (otite média aguda)de 5,6 dias (95% de IC,3,5-9,4) ver-sus 6,0 dias (95% de IC, 4,0-10,5) no grupo probiótico e
placebo,respectivamente,nãoalcanc¸ousignificância esta-tística.
Avaliac¸ãodareduc¸ãodenovosepisódiosdadoenc¸a
Caracterizadacomo‘‘sim’’quandohouvereduc¸ãodenovos
episódios de doenc¸a ou reduc¸ão na incidência da doenc¸a
e‘‘não’’quandonãohouvesignificânciaestatística.Entre
osestudosincluídosparaessedesfecho,seisECRs25,27---30,32
apresentaram em seus resultados que o grupo probiótico favorece areduc¸ão de novosepisódios dadoenc¸a quando comparado estatisticamente com o grupo placebo. Dois estudos(Skovbjergetal.eTapiovaaraetal.)31,34não
rela-taramessesdadosemsuasconclusõesetrêsestudos24,26,33
mostraramqueosgruposprobióticoeplacebonãodiferiram nareduc¸ãodaocorrênciadenovosepisódiosdadoenc¸a.
Na análise da necessidade do uso do antibiótico nas ocorrências bacterianas das doenc¸as estudadas, cinco
ECRs25---27,29,32descreveramonúmerototaleapercentagem
de pacientes tratados pelo menos uma vez com antibió-tico nos grupos probiótico e placebo. Em dois estudos (Hatakka et al. e Kumpu et al.)25,27 não houve diferenc¸a
entreosgrupos,em outrosdois(Hatakkaetal.e Rautava
etal.)26,29 a prescric¸ão de antibióticos foi mais
evidenci-ada no grupo placebo e seis estudos não relataram esse desfecho.24,26,30,31,33,34
Para alémdos cinco ensaiosclínicos que evidenciaram o uso mais frequente de antibiótico no grupo placebo, umestudo32quecomparouBifidobacteriumanimalissubsp.
424 deAraujoGVetal.
Eventosadversos
Aadministrac¸ãodeprobióticospareceterumbomperfilde
seguranc¸a, pois a maioria dos ECRs25,28,29,31,32,34 não
iden-tificoueventos adversose houve somenteum estudosem relato.26Doisensaiosclínicos24,27mostrarameventos
adver-sosleves,como:perdadeapetiteparaleite,regurgitac¸ão, peleseca,dorabdominalesporádica,diarreia,náusea,rash cutâneo e constipac¸ão. Em dois estudos30,33 que usaram
a intervenc¸ão e comparac¸ão em spray nasal, houve uma crianc¸aquetevepneumonianogrupoplacebo efoi enco-rajadaapararotratamento;30 enooutroestudoosgrupos
placeboetratamentoforamacometidosdeformalevepor rinite,tosse,rashcutâneo,vômitoeepistaxe, oquepode serinerenteàformaetécnicadeusododispositivo.33
Discussão
Identificamos uma série de ensaios clínicos randomizados
(ECRs), de moderada a alta qualidade em sua maioria,
queavaliaramousodosprobióticosnasinfecc¸õesdotrato
respiratório superior e inferior na crianc¸a. A forma de
apresentac¸ão,asdoses,asdiferentescepas,osdiferentes
mecanismos e o tempo de administrac¸ão dos probióticos
fizeramcomqueessesestudosapresentassemgrande
hete-rogeneidadeealterac¸õesnaanálisedesensibilidade,oque
dificultou a feitura de uma concomitante metanálise. Na
análise dos desfechos primários desta revisão, quanto à
reduc¸ãodossintomas,dadurac¸ãodotempodaafecc¸ãoede
novosepisódiosdadoenc¸a,esseúltimosedestacouporter
sidooobjetivodagrandemaioriadosECRs.Emseisestudos
houvereduc¸ãodenovosepisódiosdeinfecc¸õesrespiratórias,
trêsoutrosnãoobservaramdiferenc¸aemseusresultadose
doisnãorelataramestedesfecho.Encontramostambémum
númeroreduzidodeensaiosclínicosqueapresentaram
even-tosadversoscomousodosprobióticos,comquadrosleves
quenãonecessitaramdecuidadoshospitalares.
Considerandoosvaloresdasmedidasdeassociac¸ãodos
desfechos primários positivos, a presente revisão mostra
quenareduc¸ão dossintomasostrêsensaiosclínicos28,31,33
apresentaramtendênciaa significânciaestatística,comp --valorespróximosa 0,05,apesardeumamaioramplitude dointervalo de confianc¸a (IC 95%) observada nos estudos deLeyeretal.28eSkovbjergetal.31Naanálisedareduc¸ão
dadurac¸ãodosepisódiosdedoenc¸a,somenteoestudode Kumpuetal.27apresentousignificânciaestatística,oestudo
de Leyer et al.,28 apesar de o p-valor 0,04 ter nível de
significância, mostra um amplo intervalo de confianc¸a; e nareduc¸ãodenovosepisódiosdadoenc¸a,dosseisensaios clínicos,25,27---30,32 os estudosdeLeyer etal.28 e Taipale et
al.32 apresentaramp-valoreseintervalosdeconfianc¸a
sig-nificativos. Dois outros estudos25,27 não mostraram dados
significativoseosestudosdeRautavaetal.29eRoosetal.30
apresentarammaior amplitudedo intervalo deconfianc¸a, apesardop-valorescomsignificânciaestatística.
Noqueconcerneaoentendimentodotermo---infecc¸ões respiratórias---essassãogeralmenteconsideradasinfecc¸ões dostratosrespiratóriossuperiore inferior. Noentanto,as definic¸õesdostermosapresentaramvariac¸õesentreos estu-dos.NojulgamentoporHatakkaetal.,25otitemédiaaguda
e sinusite foram relatados como infecc¸ões respiratórias
superioresebronquiteagudaepneumoniacomoinfecc¸ões respiratórias inferiores. Em outro estudo, Kumpu et al.27
consideraram infecc¸õesrespiratórias comosinusite, otite, resfriadocomum,pneumoniaebronquite,semesclarecera frequênciadecadaocorrênciaemseparado.
Em muitos países, as crianc¸as experimentam de três a seis episódios de infecc¸ões respiratórias por ano e 40% delas poderiam até sofrer de pelomenos umepisódio de otitemédiaaguda,queéumadasmaiscomunsinfecc¸õese complicac¸õesbacterianaseumadasprincipaisrazõespara otratamentocomantibióticosnainfância.35,36 Assim,uma
reduc¸ãodenovosepisódiosdeinfecc¸õesrespiratórias,com menor tempo de durac¸ão e reduc¸ão dos sintomas, pode-riatergrandeimportânciaclínica,maiorimpactonasaúde pública e consequências econômicas positivas, principal-mentenospaísesemdesenvolvimento.
Probióticos são microrganismos vivos oferecidos como suplementoalimentarqueatuamnointestinodoorganismo hospedeiro,regulamamicrobiotaintestinaloumodulama microbiotaemoutrossegmentosdocorpohumano.37Dessa
forma,melhoramaimunidadelocalesistêmica,competem compatógenos invasoresdaintegridadelocale restauram osmicrorganismosqueconferem seguranc¸ae manutenc¸ão dasaúdedoindivíduo.Muitosestudosvêmmostrandooreal benefícioeaseguranc¸adosprobióticosnainfância,38---40
atu-almenteelevadosàcategoriadeGeralmenteReconhecidos como Seguros (Gras) para consumo, conforme compilado pelaFoodandDrugAdministration(FDA)ecominclusão roti-neiraàsfórmulasinfantisemalgunspaísesdesenvolvidos.41
Neste complexo entendimento dos resultados dos pro-bióticos apontados na literatura científica, destacamos os diversos mecanismos de ac¸ão que são esperados no organismo humano: a) funcionalidade microbiológica (por exclusão competitiva ou reduc¸ão ativa de patógenos por meiodaproduc¸ãodeácidosgraxosdecadeiacurtaeácidos orgânicos;produc¸ãodebacteriocinase produc¸ãode espé-cies reativasdeoxigênio,como operóxidodehidrogênio) com o objetivo de estabilizar ou melhorar a homeostase microbiana em uma área do corpo e reduzir a invasãoe colonizac¸ão por patógenos; b) funcionalidade nutricional (comproduc¸ãodevitaminasqueagememtodooorganismo dohospedeirohumano);c)funcionalidadefisiológica(com melhoriadotrânsitointestinaledaspropriedadesreológicas dassecrec¸õesrespiratórias)ed)funcionalidadeimunológica (comproduc¸ãodecitocinas-interleucinas(IL)-10e interfe-ron (INF)-γ que modulam beneficamente a imunidade da
mucosarespiratória).42,43 Pormeiodosreceptorespadrões
de reconhecimento (PRRs), tais como receptores Toll-like (TLRs)ereceptoresNOD-like(NLDs),ospadrõesmoleculares associadosaospatógenos(PAMPs)geramnascélulas dendrí-ticas respostasimunes, principalmentenas célulasTh1ou Tregulatória(Treg),comproduc¸ãodeIL-12eIL-10, respec-tivamente, comfunc¸õesdeprotec¸ãoimunecontravíruse bactérias e comfunc¸ões tolerogênicaspara que nãohaja agressãoaoprópriohospedeirohumano.44---46
Recentemente, os membros do Comitê da European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition(ESPGHAN)47eaAcademiaAmericanadePediatria
(AAP)48 revisaram asevidênciaspara o usode probióticos
Probioticsforthetreatmentofupperandlowerrespiratory-tractinfections 425
crescimentoem estaturaeaosefeitosadversos.Poroutro lado,nãoobservaramdadosrelacionadoscomaseguranc¸a do uso de probióticos em longo prazo, assim como não identificaramuniformidadededoses,decepasedotempo deusonosensaiosclínicosrandomizados.
Em uma busca de todas as revisões sistemáticas e metanálises na literatura relacionada com o uso de pro-bióticos e infecc¸ões do trato respiratório, encontramos queexistemseisrevisões sistemáticasdirecionadasparaa prevenc¸ão,12---17bastanteheterogêneas,tantonapopulac¸ão
estudada,crianc¸aseadultos,comonosegmentorespiratório avaliado, infecc¸õesdeviasaéreas superiorese inferiores, quantoao tipo e àscepasde probióticosanalisados. Des-sas revisões,o estudo deSaeterdal et al.16 é umsumário
dosachadosdarevisãodeHaoetal.,15 detalhaastabelas
doartigoquenãoforamdevidamenteanalisadas.Três fize-rammetanálises12,13,15e identificaramosefeitos benéficos
dosprobióticosexclusivamentenaprevenc¸ãodasinfecc¸ões respiratórias.Nas revisões sobreprevenc¸ão, Kang et al.12
concluíram,combasena avaliac¸ãodedezensaiosclínicos em indivíduos detodas asidades,que há modesto efeito dos probióticos na prevenc¸ão dos resfriados comuns; Liu et al.,13 na análise de quatro ECRs com uso apenas de
uma cepade probiótico, concluíram que a administrac¸ão deLactobacillusrhamnosusGGtemopotencialdereduzira incidênciadeotitemédiaaguda,deinfecc¸õesrespiratórias superiores e douso de antibiótico; na revisão de Voulou-manou et al.,14 que avaliou 14 ECRs, concluiu-se que os
probióticospodemterumefeitobenéficonagravidadeena durac¸ãodossintomas,masnãoparecemreduzira incidên-ciadeinfecc¸õesrespiratórias;nametanálisedeHaoetal.,15
comtambém14ECRsqueavaliaramindivíduosdetodasas idades,concluiu-sequeprobióticosforammelhoresdoque placebonareduc¸ãodeepisódiosdeinfecc¸õesrespiratórias superiores e nouso de antibiótico. Norecente estudo de Ozenetal.,17queanalisou14ECRsconduzidosnapopulac¸ão
pediátrica,concluiu-sequeumareduc¸ãomínima de5-10% naincidênciadeinfecc¸õesdasviasaéreassuperioresteria umimportanteimpactoclínicoeeconômico.
Naúnicametanálisequeavaliou osprobióticos exclusi-vamentenotratamentodeinfecc¸õesrespiratórias,Kinget al.18 incluíram crianc¸asdeuma12 anos,alémdeadultos
eidosos,eanalisaramestudoscomsomenteduascepasde probióticos.Foram20ECRs, dezcom crianc¸as,eos resul-tadosforamavaliadosdeformageneralizada,comreduc¸ão deumdianadurac¸ãodasdoenc¸as.Nenhumcomentáriode revisõessistemáticasanteriores---relacionadascomo trata-mentodasinfecc¸õesrespiratóriasexclusivamentenacrianc¸a ---nosforneceramdadosresumidossobreareduc¸ãodos sinto-masdadoenc¸a,reduc¸ãodadurac¸ãodosepisódiosedenovos episódiosdeinfecc¸õesrespiratóriase estarevisãofornece novasevidênciasparaessesdesfechos.
Esta revisão teve como princípio avaliar a melhor evi-dência atualdisponível na literatura a fimde elucidar os benefíciosdosprobióticosnotratamentodasinfecc¸ões res-piratórias em crianc¸as saudáveis. Foram incluídos ensaios clínicos controlados e randomizados com protocolos bem definidos.Tentou-se,aomáximo,controlarospossíveis vie-ses. Tivemos a preocupac¸ão de avaliar a qualidade dos estudos pela ferramenta de risco de viés da Cochrane (Cochrane Collaboration’s risk of bias tool) e pelo Grade (Grading of Recommendations Assessment, Development,
and Evaluation),21,22 atualmente considerado um
instru-mentomaisadequadoeprecisodoqueoscritériosJadad.49
Mesmocomtodososcuidadosemproduzirestarevisão sistemática,algumaslimitac¸õespuderamseridentificadas: emprimeiro lugar,três ensaiosclínicosregistrados no Cli-nicalTrials.gov,incluindocercade650pacientes,estãoem fasedeandamentoenãopuderamserincluídosnaavaliac¸ão porfaltadedadosconclusivos.Futuramentedevemser ana-lisados em uma atualizac¸ão e poderão, assim, contribuir paraidentificarosreaisbenefíciosobtidosatéomomento; em segundo,enquanto a maioria dos autores dos estudos relatoudescric¸õesclarasdossinaisesintomas,odiagnóstico confirmadoporummédicofoifeitoemsomentemetadedos ensaios.Épossívelqueasinfecc¸õesagudaspossamtersido subdiagnosticadas ou mais diagnosticadas em alguns des-sesensaiosclínicos,ouseja,talcomoacontececomtodos oscomentáriosdasrevisões sistemáticas,épossível quea adic¸ãodepublicac¸õesnofuturopossaalterarosresultados; oterceiroaspectoaserconsideradoéqueosECRs divergi-ramemrelac¸ãoàsdoses,aotempodeusoeàsformasde administrac¸ão.Encontramos respostas clínicasem tempos curtos,assimcomoemtemposprolongadosdousodos pro-bióticos,oquenosfazinferirqueoefeitodesejadodepende dacomplexidadedainfecc¸ão,dosítioativado,dascepasde probióticosusadas e das concentrac¸ões administradas em unidadesformadorasdecolônias(UFC)dosprobióticos.
Emboraalgunsestudospublicadostenhammostradoque aadministrac¸ãodeprobióticospromoveumefeitobenéfico em reduzir a ocorrência de novos episódios de infecc¸ões respiratórias,principalmente naqueles pacientes com his-tóriaclínica deinfecc¸õesrepetidas,percebe-sequeainda hámuitaslacunasnanossacompreensãoe,portanto, mui-tasperguntasaindanãorespondidasnoqueconcerneàcepa ouàscepasdoprobióticomaisindicado,àsdoses necessá-rias,aosregimesdeadministrac¸ão,ao tempodeusoideal eàseguranc¸adousoprolongado.Háumanecessidade,no exercíciodapráticapediátrica,deseestabelecer,pelos gui-delines e comitês científicos, protocolos padronizados de usodosprobióticosparatratamentodasprincipaisinfecc¸ões respiratóriasna crianc¸a.Destacamos, também, a necessi-dade de pesquisas futuras, principalmente em países em desenvolvimento,onde astaxasdeinfecc¸õesrespiratórias nainfânciasãomaioresquandocomparadascomasdos paí-sesdeelevadarendapercapitaidentificadosnestarevisão.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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