Fibrose sistêmica nefrogênica: uma complicação grave do uso do gadolínio em pacientes com insuficiência renal.

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Artigo de Revisão

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.

* Correspondência:

Rua Barata Ribeiro, número 3 6 0 , apto 1 0 0 7 CEP: 0 1 3 0 8 -0 0 0 Bela Vista - São Paulo - SP

RESUM O

Fibrose sistêmica nefrogênica (FSN), também conhecida como dermopatia fibrosante nefrogênica (DFN), é uma condição que ocorre apenas em pacientes com disfunção renal. Além das lesões cutâneas, esta síndrome inclui fibrose de músculo esquelético, articulações, fígado, pulmão e coração e pode ser fatal. Esta doença foi primeiramente descrita em 1 9 9 7 e vários estudos descrevem a relação etiológica da FSN com a exposição a agentes de contraste contendo gadolínio, usado em exames de ressonância magnética. Esta revisão tem como objetivo alertar médicos clínicos e nefrologistas sobre essa nova patologia que acomete pacientes com alteração da função renal, demonstrando aspectos demográficos e epidemiológicos, apresentação clínica, diagnóstico e prognóstico além das opções de prevenção e terapêuticas atuais. Concluímos que todo paciente apresentando creatinina sérica elevada deve ter sua função renal (clearance de creatinina) estimada, visando a segurança na realização da ressonância magnética.

KEY WORDS: Fibrose sistêmica nefrogênica. Dermopatia fibrosante sistêmica. Gadolínio. Fibrose. Insuficiência renal.

FIBROSE

SISTÊMICA

NEFROGÊNICA

:

UMA

COMPLICAÇÃO

GRAVE

DO

USO

DO

GADOLÍNIO

EM

PACIENTES

COM

INSUFICIÊNCIA

RENAL

JULIANO SACRAM ENTO MUNDIM*1_{, SABRINADE CASTRO LORENA}2_{, HUGO ABENSUR}3_{, ROSILENE MOTTA ELIAS}4_{, ROSA MARIA AFFONSO MOYSÉS}4_{, MANUEL CARLOS MARTINSDE}

CASTRO4, JOÃO EGÍ DI O ROM ÃOJÚNIOR5

Trabalho elaborado no Serviço de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

I

Reconhecida primeiramente em 1 9 9 71_{, a dermopatia}

fibrosante nefrogênica (DFN) foi identificada em 1 5 pacientes portadores de insuficiência renal crônica em programa dialítico, que desenvolveram espessamento e endurecimento da pele com forte hiperpigmentação, pápulas e nódulos subcutâneos nas extremidades. Desde a primeira publicação, a DFN tem sido vista exclusivamente em pacientes com insuficiência renal e afeta principalmente a pele e o tecido subcutâneo.

Casos recentes descrevem o acometimento de outros órgãos, mostrando que a DFN é uma doença sistêmica2,3,4 _;

assim, a denominação de fibrose sistêmica nefrogênica (FSN) foi considerada para melhor defini-la5_{. Outras terminologias}

como doença escleromixedema-like da doença renal, doença escleromixedema-like da hemodiálise, escleromixedema-like fibromucinosa, fibrose sistêmica associada à diálise, podem ser encontradas na literatura em associação com esta

entidade1, 3, 6,7_{. Discutiremos nesta revisão as características}

desta doença, alertando aos clínicos e nefrologistas a sua gravidade e mostrando as atuais propostas terapêuticas.

Epidemiologia

A FSN ocorre exclusivamente em pacientes com insuficiên-cia renal, com clearance estimado de creatinina < 3 0 ml/min (clearance de creatinina estimado= { [(1 4 0 - Idade em anos) x Peso em kg] / [7 2 x creatinina, em mg/dL] x 0 ,8 5 se mulher} ) envolvendo principalmente pacientes em hemodiálise, mas também em diálise peritoneal, receptores de transplante renal (tipicamente com redução da função renal), pacientes com doença renal crônica avançada e com insuficiência renal aguda sem necessidade de diálise8_.

Até dezembro de 2 0 0 6 , aproximadamente 2 1 5 casos de FSN foram descritos para o Registro Internacional de FSN da Universidade de Yale, nos Estados Unidos9_{. A maioria dos}

1 . Residência de Clínica Médica no Hospital Municipal de São José dos Campos -SP - Residência Médica de Nefrologia na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

2 . Residência Médica de Nefrologia na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Médica Preceptora da Residência Médica de Nefrologia na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

3 . Professor Livre-docente da Nefrologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Médico Assistente da Unidade de Hemodiálise do Hospital das Clínicas da faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

4 . Doutora em Nefrologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - Médica assistente da unidade de hemodiálise do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP.

pacientes eram adultos, mas crianças podem ser afetadas1 0_.

Não há predileção pelo gênero, raça ou idade, etiologia ou duração da insuficiência renal1 1 -1 4_{. Entretanto, pacientes}

sub-metidos à diálise peritoneal, comparados à hemodiálise, pare-cem apresentar maior risco1 5_.

A relação entre o tempo do início da diálise e o diagnóstico de FSN variou de 2 meses a 1 5 anos, segundo uma série de 1 0 casos1 6_{. Já outras séries relataram que o tempo médio da}

exposição ao gadolínio até o aparecimento de evidências clíni-cas de FSN foi de 2 5 dias (variando de 2 a 7 5 dias) 1 7 ,1 8_.

Etiologia

A etiologia da FSN é pouco conhecida e esta nova doença resulta provavelmente da exposição dos pacientes com insufi-ciência renal a uma nova medicação, agente infeccioso ou toxina.

Evidências epidemiológicas atuais apontam para a possibi-lidade de esta doença estar envolvida com o agente de contraste contendo gadolínio, usado para a realização de ressonância nuclear magnética1 9 , 2 0_.

Características e farmacocinética do gadolínio

O gadolínio é um raro elemento metálico lantanóide com propriedades ferromagnéticas. Por ser um metal, deve estar na forma iônica (Gd3 _{) para dissolver na água e funcionar como}

meio de contraste. Entretanto, o Gd3 _{é muito tóxico e pode}

precipitar em vários tecidos (fígado, nódulos linfáticos e osso), bloquear o transporte de cálcio nas células musculares e nervosas diminuindo a transmissão neuromuscular, e também interferir com enzimas intracelulares e membrana celular por um processo de transmetalação. Por isso, o Gd3 _{é administrado}

em associação com moléculas orgânicas maiores (quelantes), formando complexo mais estável, evitando os efeitos tóxicos do Gd3 _{e dificultando a transmetalação}2 1 _.

A transmetalação é facilitada pelo Zinco, Cobre, Ferro, Cálcio ou ácidos endógenos, que desestabilizam tais comple-xos, liberando o Gd3 _{. Este é pouco solúvel, e, após}

extravasamento anormal vascular (trauma, edema crônico, disfunção endotelial), pode formar precipitados de sais de fosfato, sendo depositados no interstício, e, então, fagocitados por macrófagos que produzem citocinas prófibróticas1 7_.

Todos os meios de contraste contendo gadolínio possuem quelantes na sua composição, existindo duas categorias estru-turais: as macrocíclicas, que possuem o Gd3 _{localizado no}

interior da molécula, dificultando sua liberação e conferindo maior proteção, e as lineares, mais instáveis. E quanto à carga, podem ser iônicas e não-iônicas2 2_{. As formulações de gadolínio}

aprovados pelo FDA (Food and Drug Administration) estão na Tabela 1 .

A dose usual para estudos não vasculares é de 0 ,1 mmol/kg, sendo mais elevada para estudos de angioressonância.

Em indivíduos com função renal normal (tabela 2 ), o gadolínio se equilibra rapidamente entre o plasma e o interstício, com meia-vida de 2 horas e é eliminado através da filtração glomerular, sem contribuição da secreção tubular, com clearance renal variando de 1 ,1 a 1 ,6 ml/kg/min. Mais de 9 5 %

Tabela 1 - Agentes de contraste contendo gadolínio liberados pelo FDA

Formulação do Gadolínio Osmolaridade Carga Estrutura

mOsm/kg) molecular

Gadopentetate dimeglumine 1960 iônico linear Gadodiamide 650 não iônico linear Gadoteridol 630 não iônico cíclico Gadobenate dimeglumine 1970 iônico cíclico Gadoversetamide 1110 não iônico linear

da dose injetada é eliminada em 2 4 hs e menos de 3 % eliminada nas fezes.

Em pacientes com insuficiência renal avançada (estágio 5 ) a farmacocinética dos complexos com gadolínio está alterada. Devido ao relativo baixo peso molecular (5 0 0 Da), pequeno volume de distribuição (0 ,2 8 l/kg) e pouca ligação protéica, estes são facilmente removíveis com hemodiálise, mas não pela diálise peritoneal2 1_.

Em um estudo, a meia-vida do gadolínio em paciente com doença renal crônica foi de 3 4 ,3 horas e diminuiu para 2 ,6 horas nos que receberam hemodiálise, enquanto que nos pacientes mantidos em diálise peritoneal permaneceu por 5 2 ,7 horas2 3_.

Fisiopatologia

A sequência dos eventos fisiopatológicos desta grave doença fibrótica ainda não está clara; entretanto, encontra-se na imunohistoquímica um infiltrado cutâneo inicial com células dendríticas , CD6 8 / fator XIIIa _{que poderia}

represen-tar uma possível resposta do hospedeiro ao estímulo nocivo. Além disso, estudos com hibridização in sit u e imunohistoquímica mostraram o aumento de um marcador de expressão do TGFβ1 no RNAm, distribuído difusamente na pele, fáscia e músculos afetados. Assim, há a hipótese de que o TGFβ1 estaria intimamente envolvido no processo fisiopatológico da doença1 6_.

A eritropoetina recombinante humana (EPO) foi implicada com FSN devido às suas propriedades fibrogênicas2 4_,

estimu-lando a medula óssea e um grande número de fibroblastos CD3 4 derivados da medula óssea a infiltrar na derme dos pacientes com FSN. A EPO foi colocada como o possível agente etiológico da FSN num estudo comparativo com 2 2 pacientes em hemodiálise com biópsia compatível com FSN e 5 0 pacien-Tabela 2 - Estadiamento e classificação da doença renal crônica Estágio Filtração Grau de Insuficiência Renal

Glomerular (ml/min)

0 > 90 Grupos de Risco para DRC ausência de Lesão Renal 1 > 90 Lesão Renal com Função Renal Normal 2 60-89 IR Leve ou Funcional 3 30-59 IR Moderada ou Laboratorial 4 15-29 IR Severa ou Clínica 5 < 15 IR Terminal ou Dialitica

MUNDIM JS ETAL.

tes controles em hemodiálise2 5_{, em que os pacientes com FSN}

receberam dose média de EPO significativamente maiores que o grupo controle (4 2 7 U/kg versus 1 9 8 U/kg por semana). A FSN melhorou em alguns pacientes que pararam ou diminuíram a dose de EPO. Entretanto, não está claro se este efeito ocorreu pela redução da terapia ou recuperação da função renal. Há necessidade de mais estudos para comprovar se há alguma associação entre EPO e FSN.

Como outra teoria, o efeito estimulante para a FSN pode ser o depósito tecidual de uma toxina, como o gadolínio. O Gd3 _é

pouco solúvel, altamente tóxico e pode se precipitar com outros ânions, geralmente aumentados na insuficiência renal, dissociando-se dos quelantes,1 5 ,2 1 ,2 4 -2 7 _{levando ao processo já}

descrito anteriormente.

A

M anifestações cutâneas

A lesão primária aparece na parte distal das extremidades na maioria dos pacientes, como nas mãos, levando à esclerodactilia, seguida da parte proximal das extremidades e tronco. Face e pescoço são poupados1 ,2 ,1 6_.

Em muitos casos, edema das extremidades afetadas tem sido descrito antes do aparecimento das lesões características. Quando este edema está presente, ele gradualmente desapare-ce, deixando placas rígidas e eritematosas, que progridem para espessamento, com aparência de “casca de laranja”, podendo acometer áreas em faixas, semelhantes às encontradas na esclerodermia (figura 1 ).

Progressivamente, este espessamento envolve os tecidos peri-articulares, provocando limitações da motilidade e contraturas em flexão (Figura 1 ). A cronologia do acometimento visceral não está clara, mas é mais comum em pacientes com acometimento cutâneo extenso1 6_.

A realização da biópsia de pele é mandatória sendo neces-sária uma biópsia profunda, pois as lesões fibróticas podem se estender além do tecido subcutâneo. A microscopia varia de acordo com a gravidade da doença, encontrando desde prolife-ração cutânea sutil de fibrócitos nas lesões iniciais, até espessamento da derme com proliferação difusa de fibrócitos com longos processos dendríticos nos casos avançados.

O prognóstico depende da extensão, gravidade e rapidez do envolvimento cutâneo, e a gravidade do envolvimento sistêmico1 ,1 5 ,1 6 ,2 1 ,2 5 ,2 6_.

M anifestações sistêmicas

A primeira descrição do envolvimento sistêmico foi a de um paciente que na autópsia revelou fibrose e calcificação do diafragma e músculo psoas e testículos 2_.

O acometimento de tecidos periarticulares e tendões pode levar a diminuição dos movimentos e contraturas em flexão, sem evidências clínicas de sinovite ou artrite1 6_.

Os músculos podem ser acometidos sem que haja manifes-tação clínica de fraqueza muscular. Quando há acometimento nervoso periférico, se observa a presença de neuropatia motora e sensitiva sem que se saiba ao certo se está relacionado a FSN ou a doença renal em estágio final.

Quanto ao envolvimento cardíaco, a análise de um pacien-te por autópsia mostrou alpacien-terações fibróticas no miocárdio1 6_.

Em alguns pacientes, há alteração do teste de função pulmonar. Outros acometimentos sistêmicos incluem trombose de fístula arteriovenosa para hemodiálise, oclusão vascular periférica, ataque isquêmico transitório e infartos cerebrais múltiplos1 6_.

Achados laboratoriais

Não há achados laboratoriais específicos associados a FSN. Entretanto, os pacientes acometidos possuem alterações séricas consistentes com inflamação crônica, incluindo eleva-ção da proteína C reativa, ferritina sérica, velocidade de hemossedimentação, e uma redução na albumina sérica. 1 6

O teste de função pulmonar pode revelar uma redução na capacidade pulmonar total e volume e capacidade de difusão nos casos de acometimento extra-renal1 6_{. A biópsia muscular}

deve ser obtida para determinar a extensão do envolvimento sistêmico.

Diagnóstico diferencial

Os principais diagnósticos diferenciais com a FSN são patologias que acometem a pele, levando ao espessamento e endurecimento da epiderme e derme. Entretanto, a presença de insuficiência renal é fortemente sugestiva de FSN. As principais patologias são:

Esclerodermia - é uma patologia sistêmica, associada a anticorpos circulantes (anti-centrômero, Anti-SCL 7 0 ) e ao fenômeno de Raynaud, e a ausência dessas características falam contra esta patologia.

Escleromixedema - trata-se de uma patologia sistêmica rara e com aparecimento de placas ou pápulas principalmente na região do pescoço e cabeça, regiões geralmente poupadas na FSN, associadas à deposição de glicosaminoglicanos e prolife-ração de fibroblastos e frequentemente com pico monoclonal1 ,6_.

Figura 1 - Espessamento do antebraço comprometendo até as mãos e provocando limitação funcional com flexão patológica

Fasceíte eosinofílica - a presença de eosinofilia e eosinófilos nos tecidos envolvidos faz parte do diagnóstico desta doença28,29_.

Calcifilaxia - desordem comum em pacientes com insufici-ência renal crônica devido ao hiperparatireoidismo secundário, podendo mimetizar a FSN. A biópsia do tecido lesado tem papel fundamental no diagnóstico. Entretanto, já foram descritos casos de FSN associados à calcifilaxia3 0 ,3 1_.

Mixedema pré-tibial - a ausência de placas ou nódulos arroxeados, principalmente em membros inferiores, associados a hipertireoidismo (Doença de Graves) na FSN também descar-tam esta patologia2 8_.

Tratamento

Até o momento, não existe nenhuma terapêutica comprova-da para a FSN1 6 ,3 2_{. A melhora da função renal em pacientes com}

disfunção renal aguda parece ter efeito de diminuir a progressão e até mesmo parar e reverter o processo de fibrose.6 ,2 8 ,2 9 ,3 2 -3 5

Dessa forma, o emprego de estratégias com intuito de melhorar a função renal, no caso de insuficiência renal aguda, e tratar a doença de base, deve ser estimulado. Além disso, o emprego de fisioterapia em todos os pacientes acometidos deve ser estimu-lado com intuito de diminuir as contraturas patológicas e a dor crônica1 7_.

Entretanto, existem diversos relatos na literatura de tentati-vas terapêuticas sistêmicas e tópicas que obtiveram aparente sucesso em casos isolados.

Diversos relatos apontam a recuperação clínica após o transplante renal bem-sucedido, tanto com doadores falecidos como com doadores vivos6 ,1 7 ,3 6_{, provavelmente devido a uma}

melhora da função renal e a excreção do gadolínio, conforme citado anteriormente.

O corticosteróide, tanto sistêmico quanto tópico, foi empre-gado sem que se demonstrasse melhora nas lesões ou dos sintomas associados, como dor crônica2 ,3 7_.

Baron et al.3 4 _{reportaram melhora clínica após}

plasmaférese, não constatada por Hubbard et al.3 8_.

A talidomida foi empregada em alguns casos isolados com resultados díspares1 1 ,3 6_.

Devido ao benefício já comprovado em outras desordens fibrosantes, a pentoxifilina foi testada com resposta clínica favorável por Chung3 9_{. Mais casos semelhantes serão}

necessá-rios para comprovação de seu real benefício. A ciclofosfamida não apresentou benefício nos relatos da literatura1 6 , 3 5 ,3 8_.

Devido às suas propriedades quelantes e antioxidantes, o tiossulfato de sódio foi testado recentemente por Yerram et al.3 1_,

com resultado satisfatório em uma paciente que recebeu 1 2 ,5 gramas, três vezes por semana, por três meses.

Chung3 9 _{relatou um caso com resposta favorável com o uso}

da imunoglobulina; entretanto, não descreveu se houve concomitante melhora da função renal.

Com terapêutica tópica, foram empregados diversos tipos de fototerapia, com o ultravioleta, fotoferese e terapia fotodinâmica, com resultados promissores. O mecanismo de ação permanece incerto, mas aparentemente há diminuição da síntese de colágeno por supressão de citocinas pró-inflam atórias6 ,4 0 -4 4_.

Prevenção e recomendações finais

A FSN é uma doença devastadora, que acomete a pele e diversos tecidos do corpo. Embora não se tenha certeza sobre sua fisiopatogênese, os dados existentes na literatura permitem sugerir recomendações visando prevenção ou mesmo minimizar os riscos para se adquirir esta doença.

O primeiro e mais correto é sugerir que todo paciente a ser submetido a ressonância magnética deva ser avaliado quanto à presença de insuficiência renal e com isso identificar os que possuem um risco aumentado de desenvolver FSN, ou seja:4 5 ,4 6

- pacientes com insuficiência renal aguda, principalmente associado à insuficiência hepática;

- pacientes transplantados renais ou hepáticos e com doen-ça renal;

- pacientes com doença renal estágio 4 ou 5 e sem terapia dialítica;2 1 ,2 7 ,3 2

- pacientes em hemodiálise ou diálise peritoneal.

Para aqueles pacientes com creatinina sérica elevada é recomendável que se estime a função renal, visando a seguran-ça na realização do exame de ressonância magnética.

Identificado o grupo de risco de desenvolver FSN, preconiza-se evitar o uso do gadolínio a não preconiza-ser que este exame preconiza-seja imprescindível2 1 ,2 7 ,3 2 ,4 6 ,4 7_.

Se o exame de ressonância magnética com gadolínio for realmente essencial, recomenda-se o uso da menor dose pos-sível,1 1 ,2 7 ,3 2 ,4 6 ,4 7 _{evitando os quelantes de gadolínio lineares e}

múltiplas exposições ao gadolínio. O paciente deve ser informa-do informa-do risco, benefício e alternativas. Toinforma-do paciente de risco que for exposto a exame contrastado deve ter uma avaliação clínica evolutiva. Deve-se evitar o uso do gadolínio em pacientes com insuficiência renal aguda até a recuperação da função renal4 6 ,4 7_.

Entre os pacientes com doença renal crônica em hemodiálise e que foram expostos ao gadolínio, recomenda-se realizar três sessões de hemodiálise, iniciando a primeira sessão até três horas após a exposição. Deve-se enfatizar que a eficácia da hemodiálise em prevenir a FSN é desconhecida4 6_.

Aos pacientes portadores de doença renal crônica em diálise peritoneal expostos ao gadolínio, recomenda-se aumentar o número de trocas de bolsas de diálise ou aumentar a prescrição da diálise peritoneal automática por pelo menos 4 8 horas e considerar realização de hemodiálise naqueles que possuírem um acesso vascular, forem expostos a altas ou múltiplas doses do gadolínio ou caso o nefrologista julgue necessário4 6 _.

Já entre os pacientes com insuficiência renal aguda ou crônica estágio 4 ou 5 e que não estão em diálise e foram expostos ao gadolínio, até o momento não há como estimar o risco de desenvolver FSN, sendo que a decisão de realizar hemodiálise deve ser individualizada avaliando os riscos e benefícios numa decisão conjunta entre o nefrologista, o paci-ente e o seu clínico4 6_.

MUNDIM JS ETAL.

renal, a não ser em pacientes com insuficiência renal aguda com recuperação da função renal. Embora não provado, paci-entes submetidos a transplante renal parecem apresentar uma melhora do quadro da FSN.

Conflito de interesse: não há

S

NEPHROGENI CSYSTEM I CFI BROSI S: ASEVERECOM PLI CATI ONOFUSETO GADOLI NI UMINPATI ENTSW I TH KI DNEYFAI LURE

Nephrogenic systemic fibrosis (NSF), also known as nephrogenic fibrosing dermopathy (NFD), is a condition that has occurred only in patients with renal insufficiency. Besides lesions of the skin, this syndrome include fibrosis of skeletal muscle, joints, liver, lung, and heart, with possible fatal outcomes. This disease was first described in 1 9 9 7 and several reports described the development of NSF after the exposure to gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents. This review aims to alert physicians and nephrologists about this new pathology that affects patients with renal dysfunction, describing its demographic and epidemiologics aspects, clinic presentation, diagnosis and prognosis, beyond options to prevent and current treatment. We concluded that in all patient with elevated serum creatinine physicians should estimade his kidney function (creatinine clearence) in order to safety of magnetic resonance. [Rev Assoc Med Bras 2 0 0 9 ; 5 5 (2 ): 2 2 0 -5 ]

KEY WORDS: Nephrogenic systemic fibrosis. Nephrogenic fibrosing dermopathy. Gadolinium. Fibrosis. Kidney failure.

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