DELINEAMENTOS ´OTIMOS PARA MODELOS N ˜AO-LINEARES: EFEITOS FIXOS E EFEITOS ALEAT ´ORIOS
Ronaldo Rouvher Guedes Silva
Disserta¸c˜ao apresentada `a Universidade Es-tadual Paulista “J´ulio de Mesquita Filho” para a obten¸c˜ao do t´ıtulo de Mestre em Bio-metria.
BOTUCATU S˜ao Paulo - Brasil
EFEITOS FIXOS E EFEITOS ALEAT ´ORIOS
Ronaldo Rouvher Guedes Silva
Orientadora: Profa. Dra. Luzia Aparecida Trinca
Disserta¸c˜ao apresentada `a Universidade Es-tadual Paulista “J´ulio de Mesquita Filho” para a obten¸c˜ao do t´ıtulo de Mestre em Bio-metria.
BOTUCATU S˜ao Paulo - Brasil
FICHA CATALOGR ´AFICA ELABORADA PELA SEC¸ ˜AO DE AQUIS. E TRATAMENTO DA INFORMAC¸ ˜AO DIVIS ˜AO T´ECNICA DE BIBLIOTECA E DOCUMENTAC¸ ˜AO - CAMPUS DE BOTUCATU - UNESP
BIBLIOTEC ´ARIA RESPONS ´AVEL:ROSEMEIRE APARECIDA VICENTE Silva, Ronaldo Rouvher Guedes.
Delineamentos ´otimos para modelos n˜ao-lineares : efeitos fixos e efeitos aleat´orios / Ronaldo Rouvher Guedes Silva. - Botucatu : [s.n.], 2012
Disserta¸c˜ao (mestrado) - Universidade Estadual Paulista, Instituto de Biociˆencias de Botucatu
Orientador: Luzia Aparecida Trinca Capes: 10202072
1. Biometria. 2. Farmacocin´etica. 3. Modelos n˜ao lineares (Estat´ıstica). 4. Teoria bayesiana de decis˜ao estat´ıstica.
Agradecimentos
Sou muito grato a minha orientadora Luzia Aparecida Trinca pelos ensinamentos e orienta¸c˜oes. Ao longo do tempo dedicado a este mestrado e durante a realiza¸c˜ao deste trabalho muitas foram as horas em que trabalhamos juntos.
Da minha fam´ılia tenho recebido todo amor e carinho que sempre aque-cem meu cora¸c˜ao.
Muito obrigado a C´ıntia, Bettina, Farid e Thiago, colegas de mestrado e amigos, pelos momentos acadˆemicos e pessoais que fizeram do nosso ambiente de trabalho e de nossa morada em Botucatu algo mais produtivo e agrad´avel.
Agrade¸co aos professores Rog´erio, Paulo, Padovani, Miriam e Fernando do Departamento de Bioestat´ıstica pelos aconselhamentos e ensinamentos.
Agrade¸co pelo encorajamento e apoio que tenho recebido de Julia N¨ackel e Tahir Omer para a conclus˜ao deste trabalho e aos mesmos sou grato por todo suporte que tenho recebido para a continua¸c˜ao de minha caminhada ap´os este mestrado.
P´agina
LISTA DE FIGURAS vii
LISTA DE TABELAS viii
RESUMO x
SUMMARY xii
1 INTRODUC¸ ˜AO 1
2 DELINEAMENTOS OTIMOS´ PARA MODELOS N ˜
AO-LINEARES 5
2.1 Modelo n˜ao-linear de efeitos fixos . . . 5
2.2 Modelo n˜ao-linear de efeitos mistos . . . 11
2.3 Quadratura m´ultipla e algoritmo adaptativo . . . 13
3 EXPERIMENTAC¸ ˜AO EM FARMACOCIN´ETICA 21 4 RESULTADOS E DISCUSS ˜AO 25 4.1 Modelo n˜ao-linear de efeitos fixos . . . 25
4.1.1 Modelo de decaimento exponencial . . . 25
4.1.2 Modelo monocompartimental com trˆes parˆametros . . . 30
4.2 Modelo n˜ao-linear de efeitos mistos . . . 35
vi
5 CONCLUS ˜OES 42
5.1 Modelo n˜ao-linear de efeitos fixos . . . 42 5.1.1 Modelo de decaimento exponencial . . . 42 5.1.2 Modelo monocompartimental com trˆes parˆametros . . . 43 5.2 Modelo n˜ao-linear de efeitos mistos - Modelo monocompartimental . . . 43
ANEXOS 45
P´agina
1 Perfil de um f´armaco administrado de forma extravascular descrito pelo modelo monocompartimental caracterizado pelas fases de absor¸c˜ao, p´os-absor¸c˜ao e elimina¸c˜ao. . . 22 2 Concentra¸c˜ao (µg/L) de Verapamil no sangue para 8 indiv´ıduos ap´os
administra¸c˜ao oral de 80mg (Rowland & Tozer, 1995). . . 24 3 Concentra¸c˜ao de teofilina em fun¸c˜ao do tempo para um dos cavalos do
experimento de Button (1979). . . 31 4 Fun¸c˜ao de distribui¸c˜ao acumulada emp´ırica da eficiˆencia relativa para os
novos delineamentos com respeito ao delineamentos de Button (1979). . . 34 5 Fun¸c˜ao de distribui¸c˜ao acumulada emp´ırica da eficiˆencia relativa para os
novos delineamentos com respeito ao delineamentos de Atkinson et al. (1993). . . 34 6 Fun¸c˜ao de distribui¸c˜ao acumulada emp´ırica da eficiˆencia relativa para os
Lista de Tabelas
P´agina
1 Fun¸c˜oes crit´erio alternativas que conduzem `a D-otimalidade . . . 10 2 DelineamentosD-´otimos pseudo-Bayesianos e D-eficiˆencias para o modelo
de decaimento exponencial usando priori Uniforme. Delineamentos cons-tru´ıdos por Atkinson et al. (2007) (discretizado) e pelo m´etodo QMAA+QN 27 3 DelineamentosD-´otimos pseudo-Bayesianos para o modelo de decaimento
exponencial usando distribui¸c˜ao a priori Lognormal segundo o m´etodo de integra¸c˜ao utilizado . . . 29 4 D-eficiˆencia dos delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos para o
mo-delo de decaimento exponencial produzidos pelo m´etodo de discretiza¸c˜ao de Atkinson et al. (2007) e pelo m´etodo QMAA+QN . . . 30 5 Delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos para o modelo
monocompar-timental da equa¸c˜ao (34), efeitos fixos. Os valores representam o tempo para coleta em horas, ap´os administra¸c˜ao do f´armaco . . . 33 6 Delineamentos pseudo-Bayesianos e localmenteD-´otimos com no m´aximo
7 Delineamentos pseudo-Bayesianos e localmenteD-´otimos com no m´aximo 5 tempos, encontrados usando a aproxima¸c˜ao VGEI e os m´etodos de integra¸c˜ao QMAA, GH e otimiza¸c˜ao QN. Variˆancia entre indiv´ıduos igual aD+ΣeDpara delineamentos pseudo-Bayesiano e localmenteD-´otimos, respectivamente . . . 38 8 Delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos , com no m´aximo 5 tempos,
encontrados usando a aproxima¸c˜ao EPO e o m´etodo de integra¸c˜ao QMAA e otimiza¸c˜ao QN para diferentes variˆancias entre indiv´ıduos . . . 39 9 Delineamentos pseudo-Bayesianos D-´otimos, com no m´aximo 5 tempos,
encontrados usando a aproximac˜ao VGEI e o m´etodo de integra¸c˜ao QMAA e otimiza¸c˜ao QN para diferentes variˆancias entre indiv´ıduos . . . 39 10 Delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos, com no m´aximo 3 e 4 tempos
distintos encontrados usando a aproxima¸c˜ao EPO, o m´etodo de integra¸c˜ao QMAA e otimiza¸c˜ao QN para diferentes variˆancias entre indiv´ıduos . . . 40 11 Delineamentos pseudo-Bayesianos e localmente D-´otimos, com no m´aximo
DELINEAMENTOS ´OTIMOS PARA MODELOS N ˜AO-LINEARES: EFEITOS FIXOS E EFEITOS ALEAT ´ORIOS
Autor: RONALDO ROUVHER GUEDES SILVA Orientadora: PROFA. DRA. LUZIA APARECIDA TRINCA
RESUMO
OPTIMUM DESIGNS FOR NONLINEAR MODELS: FIXED AND RANDOM EFFECTS
Author: RONALDO ROUVHER GUEDES SILVA Adviser: PROFA. DRA. LUZIA APARECIDA TRINCA
SUMMARY
1
INTRODUC
¸ ˜
AO
A realiza¸c˜ao de experimentos controlados ´e a forma de investiga¸c˜ao mais poderosa para se fazer inferˆencias sobre rela¸c˜oes de causa e efeito, que s˜ao simplificadas por equa¸c˜oes matem´aticas cujos parˆametros s˜ao estimados atrav´es de dados experimentais. O planejamento do experimento ´e uma etapa crucial na pes-quisa. Quanto melhor planejado o experimento maior a eficiˆencia na estima¸c˜ao dos parˆametros do modelo estat´ıstico. O planejamento envolve a escolha do delineamento que, em geral, determina o tamanho do experimento, a configura¸c˜ao das combina¸c˜oes dos fatores de causa que se deseja estudar, o n´umero de r´eplicas de cada combina¸c˜ao e a forma de aloca¸c˜ao das unidades experimentais `as combina¸c˜oes.
Dentre os poss´ıveis delineamentos que podem ser utilizados na execu¸c˜ao de um experimento, o pesquisador deve optar por aquele que, al´em de ser vi´avel na pr´atica, seja eficiente segundo propriedades que refletem os objetivos do estudo. Ap´os o planejamento experimental, segue a execu¸c˜ao, coleta de dados, an´alise e interpreta¸c˜ao dos resultados do experimento. A estat´ıstica tem dado su-porte em cada uma das etapas, permitindo ao pesquisador fazer inferˆencias sobre os resultados obtidos com grau m´aximo de incerteza controlado. Destes delineamentos experimentais existe uma classe de delineamentos que s˜ao ´otimos segundo algum crit´erio estat´ıstico.
(no caso de experimentos com humanos) ou talvez por falta de conhecimento das t´ecnicas. No entanto, a constru¸c˜ao de delineamentos ´otimos para modelos farmaco-cin´eticos possibilitam inferˆencias mais precisas e ´e um grande desafio que motivou este trabalho.
Para citar um exemplo de pesquisa, quando o sistema biol´ogico ´e o corpo humano tais estudos devem seguir protocolos r´ıgidos estabelecidos por agˆencias reguladoras governamentais que nem sempre se beneficiam do potencial das t´ecnicas de delineamentos ´otimos. No entanto, a constru¸c˜ao de delineamentos eficientes para modelos farmacocin´eticos ´e um grande desafio e ´e a motiva¸c˜ao deste trabalho.
Em estudos farmacocin´eticos existe uma classe de modelos ma-tem´aticos que usam a ideia de compartimentos para descrever um sistema biol´ogico. Esta ideia de compartimentos simplifica a complexidade de um sistema biol´ogico e fa-cilita o estudo das vari´aveis farmacocin´eticas como a taxa de absor¸c˜ao, distribui¸c˜ao e taxa de elimina¸c˜ao, a partir de medidas da concentra¸c˜ao de f´armaco no plasma sangu´ıneo. Como exemplo, o perfil de um f´armaco administrado de forma extravas-cular pode ser descrito pelo modelo monocompartimental e caracterizado pela taxa e velocidade de absor¸c˜ao. Para f´armacos administrados de forma intravascular a ab-sor¸c˜ao ´e considerada instantˆanea e as fases de distribui¸c˜ao e elimina¸c˜ao s˜ao descritas pelo modelo de decaimento exponencial (Rowland & Tozer, 1995).
O problema experimental ´e a escolha, para o ajuste dos modelos farma-cocin´eticos, dos tempos nos quais ser˜ao coletadas amostras de sangue do indiv´ıduo para se fazer as medidas da concentra¸c˜ao de f´armaco no sistema biol´ogico.
3 desejado e evitar a toxicidade. Portanto, para uma posologia ´otima, ´e necess´ario o conhecimento dos mecanismos de absor¸c˜ao, distribui¸c˜ao e elimina¸c˜ao do f´armaco juntamente com a cin´etica destes, ou seja, sua farmacocin´etica.
A metodologia de delineamentos experimentais ´otimos pode ser utili-zada na escolha dos melhores tempos para coletar amostras de sangue do indiv´ıduo a fim de estimar os parˆametros farmacocin´eticos com precis˜ao. Como ser´a ilus-trado neste trabalho os modelos farmacocin´eticos mais usuais s˜ao n˜ao-lineares nos parˆametros e podem ser de efeitos fixos, aleat´orios ou mistos.
Modelos n˜ao-lineares de efeitos fixos n˜ao levam em considera¸c˜ao a va-riabilidade entre indiv´ıduos e, a posologia individualizada fica comprometida. Nos modelos n˜ao-lineares de efeitos mistos a variabilidade entre indiv´ıduos ´e considerada e permite incorporar correla¸c˜oes entre as respostas medidas nos v´arios tempos de coleta no mesmo indiv´ıduo.
Uma caracter´ıstica importante de delineamentos para modelos n˜ao-lineares ´e que a matriz de informa¸c˜ao depende dos verdadeiros valores dos parˆametros do modelo (Atkinson et al., 2007). Portanto, para obter delineamentos informativos e eficientes ´e necess´ario incorporar conhecimentoa priori dos parˆametros desconheci-dos que ser˜ao estimadesconheci-dos apenas ap´os a realiza¸c˜ao do experimento. Essa dependˆencia nos valores desconhecidos leva ao uso de m´etodos pseudo-Bayesianos que introdu-zem incerteza sobre os parˆametros, proporcionando robustez do experimento a essa incerteza (Chaloner & Verdinelli, 1995), e por conseguinte aumento na eficiˆencia.
de quase-Newton e o pacote cubature (c´odigo em C por Steven G. Johnson e R por Balasubramanian Narasimhan, 2009) para aproxima¸c˜ao de integrais m´ultiplas utilizando duas regras de quadratura m´ultipla e um algoritmo adaptativo global.
Delineamentos ´otimos para o modelo de decaimento exponencial de efeitos fixos e o modelo monocompartimental com trˆes parˆametros com efeitos fixos e efeitos mistos s˜ao os delineamentos de interesse. O crit´erio de delineamento mais popular, o crit´erio D, que minimiza a variˆancia generalizada, ou seu logaritmo, dos estimadores dos parˆametros (Atkinson et al., 2007), ´e utilizado.
2
DELINEAMENTOS ´
OTIMOS PARA
MODE-LOS N ˜
AO-LINEARES
Um delineamento ´otimo depende dos objetivos do experimentador, por exemplo, discriminar modelos estat´ısticos ou estimar os parˆametros de um determi-nado modelo. Neste trabalho o foco s˜ao experimentos para estimar parˆametros, dado um modelo de interesse. O procedimento assume que o modelo escolhido se aplica e o objetivo experimental ´e estimar os parˆametros de tal modelo de forma t˜ao precisa quanto poss´ıvel.
Os parˆametros dos modelos estat´ısticos podem ser considerados como fixos ou como aleat´orios. S˜ao fixos quando representam efeitos de n´ıveis ou categorias controladas pelo pesquisador e aleat´orios quando representam efeitos de itens que fazem parte do experimento devido algum mecanismo aleat´orio, sorteio, por exemplo. Neste cap´ıtulo ser˜ao apresentados alguns fundamentos b´asicos da es-tima¸c˜ao de parˆametros em modelos n˜ao-lineares. A teoria de delineamentos ´otimos ´e explorada tanto no contexto de modelos n˜ao-lineares de efeitos fixos quanto de efei-tos misefei-tos. M´etodos de quadratura m´ultipla e o algoritmo adaptativo s˜ao discutidos para aproxima¸c˜ao num´erica de integrais m´ultiplas.
2.1
Modelo n˜
ao-linear de efeitos fixos
Considere um modelo n˜ao-linear com uma vari´avel regressorax (quan-titativa), tal que a resposta pode, genericamente, ser representada por
em queE(y) = η(x,θ) ´e uma fun¸c˜ao n˜ao-linear em pelo menos um dospparˆametros do vetor θ eǫ´e o vetor de erros aleat´orios tal que E(ǫ) =0 e V ar(ǫ) = Iσ2.
Realiza-se experimentos fixando valores da vari´avel xe assume-se que esta vari´avel tem poder de explica¸c˜ao sobre a vari´avel y cujos valores s˜ao obtidos p´os-experimento. Seja N o n´umero de unidades experimentais. Na base de dados do experimento h´a valores da vari´avel x, valores observacionais para a vari´avel y e os valores dos parˆametros precisam ser estimados. Um crit´erio de estima¸c˜ao ´e o de m´ınimos quadrados dos erros que encontra as estimativas de θ de modo que a soma dos erros ao quadrado seja m´ınima.
O m´etodo de m´ınimos quadrados ´e diretamente aplic´avel a modelos lineares. Dado que η(x,θ) ´e n˜ao-linear em pelo menos um dos parˆametros, uma alternativa ´e fazer uso da expans˜ao em s´erie de Taylor de primeira ordem para lineariza¸c˜ao de η(x,θ) em torno de um conjunto de valores pontuais a priori θ0. Desprezando-se os termos de alta ordem, a expans˜ao ´e dada por
y − η(x,θ0) = F(θ0)(θ − θ0) + ǫ (2) em que a matriz F(θ0)N×p ´e tal que cada linha i = 1, . . . , N ´e dada pelo vetor de derivadas
fiT(x, θ0) =
∂η(xi,θ)
∂θ1 · · ·
∂η(xi,θ)
∂θp
⏐⏐ ⏐ ⏐ ⏐θ
=θ0
conhecido como fun¸c˜ao de sensibilidade aos parˆametros.
Fixadoθ0,η(x,θ0) est´a determinado e escrevendo y − η(x,θ0) = y∗ e θ − θ0 = θ∗ pode-se reescrever o modelo (2) como
y∗ = F(θ
0)θ∗ + ǫ, (3)
o que resulta na mesma express˜ao geral de um modelo linear. Note que F´e fun¸c˜ao de θ mas, por simplicidade de nota¸c˜ao essa dependˆencia n˜ao ser´a explicitada neste momento. Para este modelo a soma dos quadrados a ser minimizada ´e
7 Das derivadas parciais da equa¸c˜ao (4) em rela¸c˜ao aos parˆametros do modelo tem-se a equa¸c˜ao de m´ınimos quadrados
FTFθ =FTy∗ (5)
em que θ ´e o estimador de m´ınimos quadrados dos parˆametros.
A solu¸c˜ao da equa¸c˜ao (5) existe e ´e ´unica quando a matriz FTF ad-mite inversa, ou seja, a matriz F tem posto completo. Quando essas condi¸c˜oes s˜ao satisfeitas expressa-se o estimador dos parˆametros por
θ = [FTF]−1FTy∗.
A dependˆencia de θ no lado direito da equa¸c˜ao implica no uso de m´etodos iterativos at´e convergˆencia de θ. Se suposto normalidade de ǫ, a solu¸c˜ao deθ se equivale `a do m´etodo de m´axima verossimilhan¸ca, e (FTF)p
×p, multiplicada por uma constante ( 1
σ2) ´e a matriz de informa¸c˜ao de Fisher para θ.
A matriz de variˆancias e covariˆancias assint´otica de θ ´e aproximada por
V ar(θ) = σ2[FTF]−1. (6)
A variˆancia de θj ´e proporcional ao j-´esimo elemento da diagonal de (FTF)−1com covariˆancia deθ
j eθkproporcionais ao elemento (j, k) desta matriz. Na busca por delineamentos ´otimos o valor de σ2 n˜ao ´e relevante, desde que o valor seja o mesmo para todos os delineamentos propostos para um experimento em particular (Atkinson et al., 2007). Desta forma, sem perda de generalidade, σ2 ser´a considerado igual a 1.
Da equa¸c˜ao (6),
|(FTF)−1|= 1
|(FTF)|, (7)
em que|·|representa o operador determinante e ´e chamada variˆancia generalizada de
a variˆancia deθ, s˜ao chamadosD-´otimos. Equivalentemente o delineamento tamb´em ´eD-´otimo se −log|(FTF)|´e minimizado.
Suponha que o fator x na equa¸c˜ao (1) ´e quantitativo com a ≤ x≤b. A regi˜ao experimental ´e um intervalo denotada por χ = [a, b]. Um problema t´ıpico ´e escolher n pontos em χ tal que o delineamento encontrado minimize a variˆancia generalizada dos estimadores. Um delineamento pode ser cont´ınuo (aproximado) ou discreto (exato). Um delineamento cont´ınuo pode ser representado pela medida ξ
sobre o espa¸co χ(Atkinson et al., 2007), ou seja, ξ=
⎧ ⎨ ⎩
x1 . . . xn
w1 . . . wn
em quexi s˜ao os n´ıveis da vari´avel explanat´oriaxewi s˜ao os pesos relacionados `axirepresentando o esfor¸co experimental em cada n´ıvel. O delineamento ´otimoξ∗ ´e a melhor combina¸c˜ao dos valoresxi no espa¸co cont´ınuo χe seus respectivos pesos wi tal que wi = 1.
No delineamento discreto wi = rNi tal que ri ´e inteiro e ri =N. Na pr´atica o delineamento deve ser discreto por´em, na otimiza¸c˜ao no espa¸co discreto n˜ao existe o conceito de diferencia¸c˜ao para auxiliar na dire¸c˜ao de busca do ´otimo. Com isso, a defini¸c˜ao da dire¸c˜ao de busca ´e feita por aproxima¸c˜ao, tornando o processo de busca de delineamentos ´otimos mais laborioso (Pierre, 1969). Desta forma, costuma-se construir delineamentos cont´ınuos e aproxim´a-los para o caso discreto.
Para delineamentos cont´ınuos ξ, a matriz de informa¸c˜ao pode ser de-notada por
M(ξ, θ) = FT(θ)WF(θ), (8)
em que F(θ) = F(x, θ) tem dimens˜ao n×p e W ´e a matriz diagonal dos pesos experimentais associados (w1, . . . , wn). Note que a matriz F foi redefinida. Esta matriz depende do delineamento ξ e dos valores dos parˆametros θ. Obviamente, na fase de delineamento os valores dos parˆametros s˜ao desconhecidos. Note que n ´e o n´umero de valores distintos dex.
9 estima¸c˜ao. ComoM depende deθ a fun¸c˜ao Ψ tamb´em depende de θ. O melhor de-lineamento ser´a aquele em que Ψ ´e m´aximo ou m´ınimo, dependendo da propriedade.
Para a D-otimalidade a fun¸c˜ao crit´erio ´e dada por
Ψ(M(ξ,θ)) =log|M(ξ, θ)| (9)
e deve ser maximizada.
A forma mais imediata e simples de contornar o problema da de-pendˆencia de Ψ nos parˆametros ´e assumir um valora priori paraθ, ou seja, estipular
θ = θ0. Assim, o delineamento encontrado ser´a D-´otimo apenas se θ = θ0. Por-tanto, tal delineamento ´e apenas localmente ´otimo. Assim, a equa¸c˜ao (9) ´e escrita como Ψ(M(ξ,θ0)) = log|M(ξ, θ0)| em que θ0 s˜ao valores a priori para θ. O pro-blema do delineamento localmente ´otimo ´e que ele pode ser muito ineficiente caso os verdadeiros valores dos parˆametros sejam muito diferentes dos valores a priori
utilizados. Como delineamentos ´otimos locais dependem de valores a priori para os parˆametros, tais valores podem ser obtidos de experimentos pilotos ou de valores encontrados em experimentos similares publicados na literatura.
Para constru¸c˜ao de delineamentos ´otimos robustos, ou seja, menos sens´ıveis aos valores pontuais supostos a priori para os parˆametros, uma alternativa ´e a incorpora¸c˜ao, na fun¸c˜ao crit´erio, de uma distribui¸c˜ao de probabilidade a priori
dos parˆametros desconhecidos, o que caracteriza um delineamento pseudo-Bayesiano. A teoria pseudo-Bayesiana ´e baseada na tomada de decis˜oes ´otimas sob incertezas representadas por distribui¸c˜oes de probabilidades associadas aos parˆametros.
Em delineamentos pseudo-Bayesianos a fun¸c˜ao crit´erio ´e definida como o valor esperado, sob o espa¸co param´etrico, da propriedade de interesse Ψ{M(ξ,θ)}, dada por
Φ(ξ) = EΘΨ{M(ξ,θ)}=
Θ
Ψ{M(ξ,θ)}p(θ)dθ,
Assim, a vers˜ao da fun¸c˜ao D-otimalidade ´e expressa como
Φ(ξ) = EΘ[Ψ(M(ξ, θ))] = EΘ[log|M(ξ, θ)|]. (10)
No entanto, Atkinson et al. (2007) discute que outras alternativas di-ferentes para a D-otimalidade poderiam ser usadas. Essas alternativas est˜ao apre-sentadas na Tabela 1.
Tabela 1: Fun¸c˜oes crit´erio alternativas que conduzem `a D-otimalidade Crit´erio Φ(ξ)
I Elog|M(ξ, θ)−1| II logE|M(ξ, θ)−1| III log|EM(ξ, θ)−1| IV log{E|M(ξ, θ)|}−1
V log|EM(ξ, θ)|−1
Como destacado por Atkinson (1988), uma propriedade interessante da D-otimalidade, o que faz com que esse crit´erio seja mais popular, ´e que os deli-neamentos encontrados s˜ao invariantes a transforma¸c˜oes lineares da parametriza¸c˜ao do modelo.
Delineamentos ´otimos n˜ao s˜ao necessariamente ´unicos (Atkinson et al., 2007) e como em geral, um experimento apresenta v´arios objetivos, tem-se interesse na compara¸c˜ao dos v´arios delineamentos alternativos em rela¸c˜ao as propriedades de interesse. Essas compara¸c˜oes podem ser feitas pela eficiˆencia que nada mais ´e do que a raz˜ao entre os valores das propriedades de interesse dos dois delineamentos ξ1 eξ2 sendo comparados. No caso da D-otimalidade a eficiˆencia ´e dada por
Def f =
exp{Ψ(ξ1, θ0)} exp{Ψ(ξ2, θ0)}
1/p
11
2.2
Modelo n˜
ao-linear de efeitos mistos
Em farmacocin´etica experimentos s˜ao realizados numa amostra de N
indiv´ıduos e pode-se ter interesse no ajuste de uma curva para cada um deles, o que justifica o uso de modelos mistos. Nesta se¸c˜ao ser´a apresentado algumas carac-ter´ısticas fundamentais do problema.
Suponha que para cada indiv´ıduo i, i = 1, . . . , N, uma resposta seja observada no tempo tij, com j = 1, . . . , r. Essa resposta pode ser modelada por
yij =ηij(θi, tij) +ǫij (11)
em que,ηij(θi, tij) ´e uma fun¸c˜ao n˜ao-linear conhecida e comum a todos os indiv´ıduos,
θi = (θ1i, . . . , θpi)T ´e o vetor de parˆametros de dimens˜ao p eǫij ∼N(0, σ2).
Nesta formula¸c˜ao considera-se que existe uma variabilidade aleat´oria entre os indiv´ıduos al´em da variabilidade proporcionada pelos erros aleat´orios. Para considerar os efeitos aleat´orios entre indiv´ıduos, pode-se modelar θi como
θi =Xiβ+ui (12)
em que Xi ´e uma matriz de poss´ıveis covari´aveis, β ´e o vetor de parˆametros cor-respondentes aos efeitos de X e ui ∼ N(0,D) ´e o vetor de efeitos aleat´orios de indiv´ıduos. No caso do modelo sem covari´aveis tem-se θi =θ+ui.
Para efeito de nota¸c˜ao matricial o modelo (11) ´e reescrito como,
yi = ηi(θi, ti) + ǫi (13)
em que yi, ηi, ti e ǫi s˜ao vetores de yij, ηij,tij eǫij (i = 1, . . . , N; j = 1, . . . , r) respectivamente. Para a estima¸c˜ao dos parˆametros (θ, D e σ2) uma op¸c˜ao ´e usar o m´etodo de m´axima verossimilhan¸ca para estimar D e σ2 e depois usar estas esti-mativas para encontrar θ por m´ınimos quadrados generalizados (Pinheiro & Bates, 2004).
ui eǫi em que formas fechadas para a m´axima verossimilhan¸ca podem ser utilizadas, esta suposi¸c˜ao de normalidade de ui em modelos n˜ao-lineares de efeitos mistos leva ao uso de m´etodos computacionais para c´alculo de N integrais (Lai & Shih, 2000).
Um abordagem comum adotada por Lindstrom & Bates (1990) ´e apro-ximar a verossimilhan¸ca por m´etodo iterativo baseado na expans˜ao de primeira or-dem (EPO), em torno deE(u) =0, de ηi(Xiβ+ui, ti), o que resulta em
yi =ηi(θi,ui,ti) +ǫi ∼=ηi(θi,0,ti) +Fi(θi,0,ti)ui+ǫi em queFi = ∂ηi(θi,
ti)
∂θ , de modo que a suposi¸c˜ao de normalidade deuipossa ser usada para reduzir o problema para aquele do modelo linear normal de efeitos mistos a cada passo do processo iterativo (Lai & Shih, 2000).
O estimador de θ usando a EPO e o m´etodo de m´ınimos quadrados generalizados dos erros ´e dado por
θ=
N
i=1
FTi (Iσ2+F
iDFTi )−1Fi
−1 FTi
N
i=1
(Iσ2+F
iDFTi )yi. (14)
A matriz de variˆancias e covariˆancias de θ´e aproximada por
V ar(θ) =
N
i=1
FTi (Iσ2+FiDFTi )−1F i
−1
. (15)
Seguindo Jones & Wang (1999) considera-se o inverso de (15) como matriz de informa¸c˜ao dada por
M(ξ,θ,D|σ2) = N
i=1
FTi(Iσ2 +FiDFTi )−1F
i. (16)
Similarmente ao caso de efeitos fixos, delineamentos ´otimos s˜ao cons-tru´ıdos otimizando-se alguma propriedade de M.
13 Para o caso de variˆancia grande entre indiv´ıduos (VGEI) a aproxima¸c˜ao EPO n˜ao ´e adequada. A matriz de informa¸c˜ao condicional em ui ´e dada por
M(ξ, u) = N
i=1
Ci(ui)dF(ui, D) (17)
em que F(ui, D) ´e a fun¸c˜ao de distribui¸c˜ao de probabilidade de ui, Ci(ui) = Mi − Mi(Mi + D−1)−1M
i e Mi = σ−2FTi Fi ´e avaliado em ui (Jones & Wang, 1999). Embora n˜ao explicitado, a express˜ao de M em (17) de-pende dos parˆametros do modelo dificultando o problema da busca do delineamento ´otimo. Para delineamentos localmenteD-´otimos ´e necess´ario o c´alculo das integrais em (17). Para a vers˜ao pseudo-Bayesiana Jones & Wang (1999) preferem o crit´erio III apresentado na Tabela 1 cuja fun¸c˜ao D-otimalidade ´e definida como
Φ(ξ) = EΘ[Ψ(M(ξ,θ))] =log|EΘ[M(ξ, θ)]|,
argumentando economia em termos do n´umero de integrais que devem ser calculadas quando a matriz de informa¸c˜ao dada em (17) ´e escrita como
M(ξ,u,θ) = N
i=1
Ci(θ+ui)dF(θ0,D+ Σ) (18)
que pressup˜oe que a distribui¸c˜aoa priori deθ´e normal e independente dos efeitos de indiv´ıduos, isto ´e,θ ∼ N(θ0, Σ) e Cov(θ, u) = 0. Assim, a integra¸c˜ao num´erica em (18) ´e apenasp-dimensional enquanto que se a vers˜ao I for utilizada, a integral ´e 2p-dimensional j´a que a Esperan¸ca de uma fun¸c˜ao n˜ao-linear n˜ao ´e a fun¸c˜ao aplicada na esperan¸ca.
2.3
Quadratura m´
ultipla e algoritmo adaptativo
Para a constru¸c˜ao de delineamentos pseudo-Bayesianos o valor espe-rado, sob o espa¸co param´etrico, da propriedade de interesse Ψ{M(ξ,θ)}, dada por
Φ(ξ) =EΘΨ{M(ξ,θ)}=
Θ
em quep(θ) representa a distribui¸c˜ao multivariadaa priori deθ, deve ser calculado. Frequentemente a resolu¸c˜ao anal´ıtica dessa esperan¸ca n˜ao ´e poss´ıvel e aproxima¸c˜oes baseadas em m´etodos de integra¸c˜ao num´erica s˜ao necess´arias.
O conhecimento pr´evio do integrando f(θ) = Ψ{M(ξ,θ)}p(θ) antes da escolha de uma estrat´egia de aproxima¸c˜ao da integral est´a relacionado com o qu˜ao boa essa aproxima¸c˜ao ser´a. Ou seja, o valor da integral (19) pode ser aproximado de forma que a estimativa do erro dessa integral seja t˜ao pequeno quanto se queira. No entanto, obter o m´aximo de informa¸c˜ao (forma da curva, identificar singularidades, conhecer o comportamento da calda, etc.) sobre o integrando pode ser dif´ıcil e tomar muito tempo. Como destacado por Evans & Swartz (2000), a falta desse conhecimento pr´evio sobre o integrando pode levar algoritmos a falharem at´e mesmo em problemas de dimens˜ao baixa. O algoritmo adaptativo global pode ser utilizado para resolver esse problema e ser´a apresentado nesta se¸c˜ao.
Em (19) considere Θ = [a1, b1] × · · · × [ap, bp] ⊂Rp a regi˜ao de integra¸c˜ao p-dimensional e o integrando f : Θ → R calcul´avel em qualquer ponto
θ = (θ1, . . . , θp) dentro da regi˜ao de integra¸c˜ao.
Uma regra de quadratura, regra para dimens˜aopde ordemq e grau d, para aproximar a integral em (19) ´e feita por meio de combina¸c˜ao linear dos valores do integrando f(θ)
I[f]p,qd = q
i=1 p
j=1
ρijf(θij, . . . , θij) (20)
para uma escolha adequada dos pontos (ou abscissas) de integra¸c˜ao θij ∈ Θ acom-panhados por seus respectivos pesos ρij para i = 1, ..., q e j = 1, . . . p (Davis & Rabinowitz, 1984). A escolha de uma regra de quadratura determina o grau d e o modo como os pontos de integra¸c˜ao e pesos para a aproxima¸c˜ao da integral ser˜ao escolhidos ou calculados.
15 avaliadas.
Quando p > 1 tem-se o caso de integra¸c˜ao m´ultipla. O efeito di-mensional, descrito por Evans & Swartz (1995), ´e uma caracter´ıstica relacionada ao problema de aproxima¸c˜ao da integral no qual a performance do m´etodo utilizado ´e rapidamente diminu´ıda a medida que o n´umero de dimens˜oespdo problema aumenta (no caso, o n´umero de dimens˜oes ´e a quantidade de parˆametros envolvidos na fun¸c˜ao cr´ıt´erio utilizada). Uma escolha adequada do m´etodo de quadratura pode diminuir esse efeito dimensional.
Para o problema de integra¸c˜ao apresentado em (19) uma solu¸c˜ao re-sulta no valor da aproxima¸c˜ao da integral e numa estimativa do erro ao fazer tal aproxima¸c˜ao. A an´alise do erro ´e uma medida de qu˜ao boa a aproxima¸c˜ao ´e (Evans & Swartz, 2000). Outro fator a ser considerado quanto ao erro na aproxima¸c˜ao de uma integral ´e que na pr´atica existem dois tipos de erros: o erro intr´ınseco do m´etodo de aproxima¸c˜ao utilizado e o erro de arredondamento num´erico pr´oprio do m´etodo computacional utilizado.
Um m´etodo que pode ser considerado para a aproxima¸c˜ao de integrais m´ultiplas ´e a regra do produto (Davis & Rabinowitz, 1984). Esse m´etodo utiliza uma regra de quadratura unidimensional apropriada para cada dimens˜ao e essas regras s˜ao combinadas na forma de produto
Θ· · ·
Θ
f(θ1, . . . , θp)dθ1· · ·dθp ≃ q
i1=1 · · ·
q
ip=1
ρi1· · ·ρipf(θi1, . . . , θip) (21)
fornecendo uma regra de integra¸c˜ao para integrais m´ultiplas. Usualmente as regras unidimensionais s˜ao interpola¸c˜oes polinomiais em que os pontos θi e pesos ρi s˜ao escolhidos para um determinado q e a regra integrar´a exatamente todos polinˆomios com grau≤ dque podem estar relacionados com o inteiro q, como no caso da regra de Gauss que tem d = 2q − 1. Este m´etodo pode ser caro computacionalmente pois o n´umero de fun¸c˜oes calculadas (qp) cresce exponencialmente com p (efeito dimensional) como destacado por van Dooren & de Ridder (1976).
como de Monte Carlo e regra de malha foram propostos como uma resposta a esse problema. O m´etodo de Monte Carlo, que tem como regra de quadratura
Bq(f) =
V q
q
i=1
f(θi), (22)
em queV ´e o volume da regi˜ao de integra¸c˜ao e a avalia¸c˜ao dos pontos de integra¸c˜ao
θi s˜ao escolhidos de R com distribui¸c˜ao de probabilidade uniforme. Para v´arias classes de integrandos essas regras convergem para I(f) com um erro que ´e O(√1q). As regras simples de Monte Carlo permitem um aumento facilmente controlado do esfor¸co computacional, e a variˆancia da amostra fornece uma estimativa do erro robusta, mas sua convergˆencia lenta limita severamente sua utilidade.
As regras de malha tem a mesma forma das regras de Monte Carlo, mas os pontosxi s˜ao escolhidos deRcomo t˜ao equidistribu´ıdos quanto poss´ıveis para um particular q. A determina¸c˜ao dos parˆametros que s˜ao usados para gerar o conjunto de pontos ´otimos envolve um procedimento de busca computacional intensivo, mas esta busca precisa ser feita somente uma vez para cadaq para uma regi˜ao padr˜aoR
(exemplo o hipercubo unit´ario p-dimensional). A regra ´otima para um q particular pode ent˜ao ser transformada linearmente para qualquer outra regi˜ao do tipo hiper-retˆangulo finita. Para uma grande classe de integrandos essas regras convergem com um erro que aumenta quase t˜ao r´apido quanto O(1q). Portanto, as estimativas de erros estat´ısticos usadas pelas regras de Monte Carlo n˜ao podem ser usadas por regras de malha, assim, mesmo que as regras de malha frequentemente produzem resultados melhores para um q particular, n˜ao ´e f´acil determinar o quanto melhor esses resultados s˜ao. Uma t´ecnica aleat´oria desenvolvida por Cranley & Patterson (1976) usa amostra aleat´oria dessas regras para fornecer uma estimativa do erro baseada na variˆancia da amostra, mas isto aumenta o total do n´umero de pontos. Outro problema com essas regras ´e que o conjunto de pontos ´otimos s˜ao avaliados somente para uma gama limitada de valores de q e p.
17 para o cubop-dimensional que usa duas regras de quadratura b´asica e um algoritmo de estrat´egia adaptativa e global baseada em uma f´ormula n˜ao-produto.
Como descrito por Kuonen (2003) um algoritmo ´e adaptativo se ele compensa um subintervalo dif´ıcil de ser integrado aumentando automaticamente o n´umero de pontos de quadraturaxinessa regi˜ao usando uma estrat´egia global ou local para a aproxima¸c˜ao da integral. A classifica¸c˜ao da estrat´egia como local ou global ´e devido ao tipo de crit´erio utilizado para aceita¸c˜ao de um intervalo na sequˆencia de intervalos no espa¸co de integra¸c˜ao propostos pelo algoritmo. Segundo Malcolm & Simpson (1975) na estrat´egia local, usandol(I∆) para denotar o tamanho do intervalo
I∆ o crit´erio de aceita¸c˜ao desse intervalo ´e
ε(I∆) ≤ l(I∆)ǫ
b − a, (23)
em que ǫ´e o erro tolerado na aproxima¸c˜ao da integral e b − a ´e o comprimento do espa¸co de integra¸c˜ao.
Na estrat´egia global um intervalo ´e aceito se
m∈P
ε(I∆) ≤ ǫ (24)
em que P representa os intervalos pendentes de aceita¸c˜ao. Se em alguma etapa do processo em (24) n˜ao ´e satisfeita, determina-se M ∈ P tal que
ε(IM) ≥ ε(Im) (25)
para todo m ∈ P e, particionando IM adicionando suas metades esquerda e direita para o conjunto pendente e verifica-se novamente (24).
Malcolm & Simpson (1975) e Berntsen et al. (1991) descrevem o al-goritmo adaptativo como uma estrat´egia para processar sequˆencia de subintervalos
{I∆}. Os principais componentes desse algoritmo s˜ao:
(i) uma regra de quadratura para aproximar o valor da integral;
(iii) um crit´erio para decidir que subintervalo na sequˆencia {I∆} ser´a subdividido em cada est´agio e decidir quando terminar.
van Dooren & de Ridder (1976), usaram uma estrat´egia global para aceita¸c˜ao de intervalo para a componente (iii). Nas componentes (i) e (ii) usaram duas regras b´asicas de quadratura chamadasI7eI5. Dada a integral a ser aproximada
I = bp ap · · · b1 a1
f(θ1, . . . , θp)dθ1· · ·dθp (26) com a1, . . . , ap, b1, . . . , bp ∈ Θ, as duas regras de quadratura s˜ao da seguinte forma:
I7 = ρ1f(0, . . . ,0) + ρ2
F S
f(λ2, 0, . . . ,0) + ρ3
F S
f(λ3, 0, . . . ,0) + ρ4
F S
f(λ4, λ4, 0. . . ,0) + ρ5
F S
f(λ5, λ5, λ5, 0, . . . ,0) (27)
I5 = ρ
′
1f(0, . . . ,0) + ρ
′
2
F S
f(r, 0, . . . ,0) + ρ′3
F S
f(r, r, 0. . . ,0) + ε7
F S
f(ν, ν, ν, 0, . . . ,0) (28)
em que I7 e I5 tem graus de exatid˜ao 7 e 5 respectivamente, ε ´e a estimativa do erro e F S significa totalmente sim´etrica: a somat´oria de todas as permuta¸c˜oes de coordenadas com mudan¸ca de sinal inclu´ıdo.
As regras de quadraturaI7eI5s˜ao derivadas para o cubop-dimensional com v´ertices (±1, . . . ,±1). Por uma transforma¸c˜ao linear elas tamb´em podem ser aplicadas para qualquer regi˜ao afim com o cubo.
O resultado I7 ´e usado para estimar I (I ∼= I7). ε = |I7 − I5| ´e considerado como uma estimativa do erro|I − I7|.
19 com a maior estimativaεj de todo o conjunto{εi}e subdividi-lo emp-cubos menores para melhorar o resultado global. A intera¸c˜ao termina quando εps ´e menor que a precis˜ao requisitada. Para melhorar a adaptabilidade a regi˜ao sj n˜ao ´e subdividida em 2p regi˜oes (dividindo cada dimens˜ao em dois), mas somente em duas regi˜oes.
Difk∗- a medida para a dificuldade de integra¸c˜ao em cada dimens˜ao, chamada quarta
diferen¸ca - ´e utilizada para escolher a dire¸c˜ao de maior dificuldade de integra¸c˜ao. Genz & Malik (1980) modificaram a regra b´asica (HF) proposta por van Dooren & de Ridder (1976) e a chamaram de BF
BF = ρ1f(0, . . . ,0) + ρ2
F S
f(λ2, . . . ,0) + ρ3
F S
f(λ3, . . . ,0) + ρ4
F S
f(λ4, λ4, 0, . . . , 0) + ρ5
F S
f(λ5, λ5, . . . , λ5) (29)
em que todas somas s˜ao totalmente sim´etricas sobre todas as permuta¸c˜oes das coor-denadas e os sinais est˜ao inclu´ıdos. A diferen¸ca entre essa nova regra b´asica BF e HF est´a no ´ultimo termo em que HF usa uma soma da forma F(λ, λ, λ, 0, . . . ,0).
A nova regra BF requer 2p + 2p2 + 2p + 1 fun¸c˜oes avaliadas para uma fun¸c˜ao de p vari´aveis. Os autores compararam as duas regras b´asicas e, para
p > 2 e p < 10, BF usa menos fun¸c˜oes avaliadas que HF.
Da mesma forma que van Dooren & de Ridder (1976), Genz & Malik (1980) fazem uso de uma regra de grau 5 (chamada B′F) para estimar o erro em BF. B′F tem a forma
B′F = ρ′
1f(0, . . . ,0) + ρ
′
2
F S
f(λ2, 0, . . . ,0) + ρ
′
3
F S
f(λ3, 0, . . . ,0) + ρ′4
F S
f(λ4, λ4, 0, . . . ,0) (30)
com λ2, λ3 e λ4 os mesmos que em BF e n˜ao ´e necess´ario que novas fun¸c˜oes sejam avaliadas.
Como conclu´ıdo por Genz & Malik (1980) a regra b´asica BF des-crita avalia menos fun¸c˜oes que a regra HF para integrais com um grande n´umero de dimens˜oes p. Os parˆametros de BF, λ2, λ3, λ4 e λ5, s˜ao independentes de
p o que facilita a implementa¸c˜ao de algoritmos. Os autores apresentam estimati-vas para esses parˆametros em que λ2
2 = 709, λ 2
3 = 109, λ 2
4 = 109 e λ 2
5 = 199. Os parˆametros ρi dependem da dimens˜ao p da integral e foram estimados como segue:
ρ1 = 2p12824−9120p+400p
2
19683 , ρ2 = 2 p 980
6561, ρ3 = 2
p1820−400p
19683 , ρ4 = 2 p 200
3
EXPERIMENTAC
¸ ˜
AO
EM
FARMACO-CIN´
ETICA
Em estudos de farmacocin´etica, os experimentos s˜ao realizados a fim de estudar os processos de absor¸c˜ao, distribui¸c˜ao e elimina¸c˜ao de f´armacos. O estudo destes parˆametros farmacocin´eticos aliados ao estudo de suas cin´eticas auxiliam na pesquisa e desenvolvimento de f´armacos, na administra¸c˜ao ´otima de medicamentos e na indica¸c˜ao de posologia individualizada de modo a otimizar a resposta terapˆeutica de uma medica¸c˜ao minimizando a chance de uma rea¸c˜ao adversa ao medicamento (Bauer, 2008).
A absor¸c˜ao (quando um f´armaco ´e administrado extravascular) deve ocorrer para que as mol´eculas do f´armaco possam atingir o sistema vascular ap´os passar por v´arias barreiras fisiol´ogicas. A distribui¸c˜ao ocorre quando as mol´eculas do f´armaco que entraram no sistema vascular passam da corrente sangu´ınea para v´arios tecidos, tais como sistema nervoso central, pulm˜ao, cora¸c˜ao (mais vasculari-zados) e, m´usculos e tecido adiposo (menos vascularizados) a fim de atingir o local de a¸c˜ao terapˆeutica. Estabelecido o material biol´ogico para quantifica¸c˜ao da con-centra¸c˜ao de f´armaco, por exemplo o plasma sangu´ıneo, elimina¸c˜ao ´e caracterizado pelos processos de excre¸c˜ao e metabolismo. Excre¸c˜ao ´e a remo¸c˜ao irrevers´ıvel de f´armaco do sistema biol´ogico. Metabolismo ´e a transforma¸c˜ao qu´ımica da mol´ecula do f´armaco, geralmente por meio de uma rea¸c˜ao enzim´atica, em outro composto qu´ımico nomeado metab´olito (Bauer, 2008).
f´armaco no tempo t = 0. Ap´os a administra¸c˜ao do f´armaco v´arias coletas de san-gue em tempos distintos s˜ao tomadas ao longo do tempo para cada indiv´ıduo gerando um conjunto de amostras. Cada conjunto de amostras ´e quantificado para determi-nar as concentra¸c˜oes de f´armaco presente em cada tempo. Para cada indiv´ıduo, ´e constru´ıdo um gr´afico das concentra¸c˜oes em fun¸c˜ao dos tempos e isto fornece um perfil da rela¸c˜ao da concentra¸c˜ao-tempo (Figura 1).
Figura 1 - Perfil de um f´armaco administrado de forma extravascular descrito pelo modelo monocompartimental caracterizado pelas fases de absor¸c˜ao, p´os-absor¸c˜ao e elimina¸c˜ao.
O modelo n˜ao-linear na equa¸c˜ao (31) ´e um exemplo de modelo mo-nocompartimental de 3 parˆametros em que a administra¸c˜ao de f´armaco ´e por via extravascular (Rowland & Tozer, 1995).
y = kad0
V(ka − ke) (e−ket
− e−kat) +ǫ (31)
A resposta y representa a concentra¸c˜ao de f´armaco no sangue no tempo t.
23 do compartimento e passa a ser absorvida a uma taxa constante (ka); distribu´ıda imediatamente dentro de um volume de distribui¸c˜ao (V); e removida do corpo via metabolismo e elimina¸c˜ao com taxa de elimina¸c˜ao constante (ke). V × d0 = ´e a quantidade de f´armaco no sistema biol´ogico.
O material biol´ogico para quantifica¸c˜ao da concentra¸c˜ao de f´armaco ´e o plasma sangu´ıneo. Qualquer altera¸c˜ao na concentra¸c˜ao de f´armaco na corrente sangu´ınea ´e a reflex˜ao de uma altera¸c˜ao proporcional na concentra¸c˜ao de f´armaco em todo o sistema biol´ogico. Neste trabalho delineamentos D-´otimos foram constru´ıdos para este modelo parametrizado como em (31) e (34) e comparados com os delinea-mentos obtidos por outros autores como Button (1979), Atkinson et al. (1993), Jones & Wang (1999), e Gotwalt et al. (2009).
Para f´armacos administrados por via intravascular ´e considerado a ab-sor¸c˜ao instantˆanea do f´armaco e as fases de distribui¸c˜ao e elimina¸c˜ao s˜ao descritas pelo modelo de decaimento exponencial apresentado a seguir
η(t, θ) = exp(−θt) (t ≥ 0, θ > 0). (32)
O modelo na equa¸c˜ao (32) reflete a transforma¸c˜ao do f´armaco em um metab´olito a uma taxa constante θ (Rowland & Tozer, 1995). Delineamentos en-contrados para este modelo utilizando o m´etodo proposto foram comparados com os delineamentos publicados por Atkinson et al. (2007).
Uma caracter´ıstica importante que ser´a considerada ´e que os parˆametros dos modelos variam com os indiv´ıduos e precisam ser tratados como efeitos aleat´orios (Jones & Wang, 1999), como mostra os dados na Figura 2 no es-tudo do verapamil com 8 indiv´ıduos usando a mesma posologia oral (80mg).
4
RESULTADOS E DISCUSS ˜
AO
Para avaliar a performance das regras b´asicas de quadratura m´ultipla BF e B′F o algoritmo adaptativo (QMAA) do pacotecubaturee a otimiza¸c˜ao quase-Newton (QN) da fun¸c˜ao optim na constru¸c˜ao de delineamentos D-´otimos, os deli-neamentos encontrados utilizando esta abordagem para os dois modelos n˜ao-lineares farmacocin´eticos descritos no Cap´ıtulo 3, o modelo com decaimento exponencial e monocompartimental em duas parametriza¸c˜oes, no contexto de efeitos fixos e efei-tos misefei-tos, s˜ao comparados com aqueles encontrados por autores usando m´etodos diversos.
4.1
Modelo n˜
ao-linear de efeitos fixos
4.1.1 Modelo de decaimento exponencial
O modelo de decaimento exponencial decorrente da cin´etica qu´ımica de primeira ordem (apenas um parˆametro) descreve a transforma¸c˜ao de um composto ‘A’ (f´armaco) em um composto ‘B’(metab´olito) a uma taxa constante θ. O modelo n˜ao-linear de efeito fixo para a concentra¸c˜ao de ‘A’, ignorando a concentra¸c˜ao inicial que ´e fixada, no tempo t ´e dado por
η(t, θ) = exp(−θt) (t ≥ 0, θ > 0), (33)
Delineamentos para esse modelo foram explorados por Atkinson et al. (2007). Como mostrado por eles, a fun¸c˜ao de sensibilidade do parˆametro, f(t, θ) =
∂η(t, θ)
∂θ = −t exp(−θ t), enfatiza a dependˆencia da matriz de informa¸c˜ao no parˆametro
θ.
O delineamento localmente D-´otimo pode ser encontrado algebrica-mente e ´e de fato dado por um ´unico ponto, ou seja, consiste na medi¸c˜ao da con-centra¸c˜ao do composto num ´unico tempo a saber t = θ10 em que θ0 ´e um valor a
priori de θ. Atkinson et al. (2007) encontraram delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos variando-se tanto o tipo quanto quanto a incerteza da distribui¸c˜ao de probabilidade a priori para θ. Eles utilizaram uma forma de discretiza¸c˜ao das dis-tribui¸c˜oes de forma a calcular o valor da fun¸c˜ao crit´erio em (10). Neste trabalho as mesmas distribui¸c˜oes foram especificadas e o m´etodo de quadratura m´ultipla e algoritmo adaptativo (QMAA) e otimiza¸c˜ao quase-Newton (QN) utilizados.
Os referidos autores atribu´ıram uma distribui¸c˜ao de probabilidade a priori Uniforme discreta para θ ∈ {1/ν, 1/√ν, 1, √ν, ν}. Os valores de ν foram variados tal que valores grandes significam distribui¸c˜oesa priori menos informativas. Em concordˆancia com tais distribui¸c˜oes a priori neste trabalho considerou-se que logθ ∼ U(−5
4logν, 5
4logν).
Os novos delineamentos assim como os encontrados por Atkinson et al. (2007) s˜ao apresentados e comparados na Tabela 2. Lembre quetse refere aos tempos de coleta e w ao esfor¸co experimental no respectivo tempo, obtidos no processo de otimiza¸c˜ao.
Tal abordagem de constru¸c˜ao de delineamentos n˜ao considera que quantifica¸c˜oes s˜ao realizadas no mesmo indiv´ıduo, ou seja, dado que s˜ao realiza-das N coletas independentes, por exemplo, o primeiro delineamento da Tabela 2 diz que 76,9% delas deve ser feita no tempo t = 0,6506 e 23,1% deve ser no tempo
t= 1,5749.
27 Tabela 2: DelineamentosD-´otimos pseudo-Bayesianos e D-eficiˆencias para o modelo de decaimento exponencial usando priori Uniforme. Delineamentos constru´ıdos por Atkinson et al. (2007) (discretizado) e pelo m´etodo QMAA+QN
Delineamentos ´otimos segundo o m´etodo de aproxima¸c˜ao discretizado QMAA+QN
ν t w t w Ef.1 Ef.2
3 0,6506 0,7690 0,6218 0,7272 99,96 29,52 1,5749 0,2310 1,5513 0,2727
7 0,2405 0,4781 0,2160 0,4300 99,84 54,69 1,4858 0,2706 1,0160 0,2441
3,9897 0,2513 3,5902 0,3258 13 0,1109 0,3371 0,5237 0,2120
0,4013 0,1140 0,1002 0,3307 99,80 68,55 1,2841 0,1954 1,8554 0,1954
6,1463 0,3279 7,5635 0,2619
100 0,0106 0,2137 0,0307 0,2375 99,71 100,00 0,1061 0,1992 0,2973 0,2230
1,0610 0,2000 2,9204 0,2274 10,6490 0,2009 3,0102 0,0098 100,0000 0,1862 42,4478 0,3023
1 D-eficiˆencia do delineamento obtido pelo m´etodo discretizado contra o m´etodo QMAA+QN;
2 D-eficiˆencia para os novos delineamentos baseado na distribui¸c˜ao a priori menos informativa
(υ= 100).
delinea-mentos com o mesmo n´umero de pontos distintos, o novo delineamento paraν = 100 inclui um peso wmuito pequeno. A menos que na pr´atica o experimento seja muito grande (cerca de 100 unidades experimentais) o delineamento exato conteria apenas quatro pontos distintos.
A coluna com t´ıtulo Ef.2 se refere a eficiˆencias dos delineamentos ob-tidos sob distribui¸c˜oes de probabilidade a priori mais informativas, baseado no de-lineamento sob priori mais dispersa (υ = 100) e mostra a falta de robustez dos delineamentos quando muita informa¸c˜ao ´e incorporada, o que ´e esperado pela teoria. Alternativamente `a distribui¸c˜ao de probabilidade Uniforme, Atkinson et al. (2007) usaram log θcomo Normal com desvio padr˜aoτ tal queθ´e Lognormal. O valor de τ foi escolhido em concordˆancia com o desvio padr˜ao da distribui¸c˜ao Uniforme a priori para ν = 7. A priori Normal foi truncada no intervalo entre
−2,5τ e 2,5τ. Este intervalo foi dividido em sete e quinze sub-intervalos iguais. A probabilidade foi calculada integrando a densidade Normal em cada sub-intervalo e a integra¸c˜ao na equa¸c˜ao EΘ(log|M(ξ, θ)|) = Θlog|M(ξ, θ)|p(θ)dθ foi substitu´ıda por soma ponderada pelas probabilidades.
Esta mesma densidade a priori foi utiliza aplicando-se o m´etodo QMAA+QN para encontrar delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos. Mas, dife-rente de Atkinson et al. (2007) considerou-se o intervalo entre−2,5τ e 2,5τ cont´ınuo. Os delineamentos encontrados s˜ao apresentados na Tabela 3 juntamente com os de Atkinson et al. (2007).
Para a mesma distribui¸c˜ao de probabilidadea priori os m´etodos produ-ziram delineamentos com valores muito pr´oximos, a eficiˆencia do m´etodo discretizado sendo 96,18% para 7 intervalos e 98,96% para 15 intervalos, indicando novamente que o m´etodo de discretiza¸c˜ao ´e bem razo´avel. para avaliar aumento de incerteza na distribui¸c˜ao a priori.
Adicionalmente, para avaliar o aumento de incerteza na distribui¸c˜ao
29 Tabela 3: DelineamentosD-´otimos pseudo-Bayesianos para o modelo de decaimento exponencial usando distribui¸c˜aoa priori Lognormal segundo o m´etodo de integra¸c˜ao utilizado
Delineamentos ´otimos segundo o m´etodo de aproxima¸c˜ao discretizado QMAA+QN
Intervalos1 ν t w t w
7 7 0,1013 0,0947 0,0871 0,1209 0,2295 0,1427 0,3440 0,3198 0,6221 0,3623 1,2566 0,3802 1,6535 0,2549 2,9524 0,0062 4,2724 0,1454 5,1220 0,1730 15 7 0,1077 0,1098
0,3347 0,2515 0,7480 0,2153 1,4081 0,2491 3,7769 0,1743
- 13 0,0669 0,1734
0,3961 0,3713 1,9167 0,1946 2,9728 0,0152 5,3584 0,2455
1 N´umero de intervalos no m´etodo discretizado.
distante daqueles que foram assumidos na obten¸c˜ao do delineamento, a perda de eficiˆencia pode chegar a 10%.
Tabela 4: D-eficiˆencia dos delineamentosD-´otimos pseudo-Bayesianos para o modelo de decaimento exponencial produzidos pelo m´etodo de discretiza¸c˜ao de Atkinson et al. (2007) e pelo m´etodo QMAA+QN
Priori usada para o delineamento D-eficiˆencia (%)
Lognormal discretizada com 7 intervalos, ν = 7 91,31 Lognormal discretizada com 15 intervalos, ν = 7 90,17 Lognormal, ν = 7 e QMAA+QN 96,18 Lognormal, ν = 13 e QMAA+QN 100,00
Lognormal discretizada com 15 intervalos, ν = 7 98,96 Lognormal, ν = 7 e QMAA+QN 100,00
4.1.2 Modelo monocompartimental com trˆes parˆametros
Button (1979) publicou um experimento no qual ajustou um modelo monocompartimental com trˆes parˆametros na forma
η(t, θ) = θ3{exp(−θ2t)−exp(θ1t)} (t ≥ 0), (34)
31 O problema do delineamento experimental ´otimo ´e escolher em que tempos deve-se coletar amostras de sangue para que medidas de concentra¸c˜ao de f´armaco no plasma sangu´ıneo sejam feitas. Este problema foi considerado por At-kinson et al. (1993) e Gotwalt et al. (2009) usando os resultados para apenas um dos cavalos a partir das quais obtiveram estimativas pontuais para serem utilizadas em informa¸c˜aoa priori no planejamento de um pr´oximo experimento. A curva estimada para este cavalo esta apresentada na Figura 3.
0 10 20 30 40
0
5
10
15
20
Tempo (h)
Concentr
ação
Figura 3 - Concentra¸c˜ao de teofilina em fun¸c˜ao do tempo para um dos cavalos do experimento de Button (1979).
A fun¸c˜ao de sensibilidade dos parˆametros para o modelo na equa¸c˜ao (34), fT(t, θ) = {−θ
3texp (−θ1t), θ3texp (−θ2t), exp (−θ1t) − exp (−θ2t)}, no-vamente destaca a dependˆencia da matriz de informa¸c˜ao do vetor de parˆametros
θ= (θ1, θ2)T que precisa ser estimado. Os parˆametros θ1 e θ2 descrevem o trans-porte de f´armaco e θ3 est´a relacionada `a concentra¸c˜ao inicial de teofilina antes da absor¸c˜ao pelo sangue e ao volume de distribui¸c˜ao. Note que portanto, o modelo ´e mais simples do que em (31) e ´e linear em θ3.
distribui¸c˜ao de probabilidade, θ1 ∼ U(0,01884; 0,09884) e θ2 ∼ U(0,298; 8,298) assumindo que θ3 = 21,80 embora desnecess´ario. O delineamento D-´otimo pseudo-Bayesiano foi encontrado por Atkinson et al. (1993) por otimiza¸c˜ao num´erica direta da fun¸c˜ao crit´erio. A forma de c´alculo da integral n˜ao foi explicitada pelos autores.
Gotwalt et al. (2009) encontraram delineamentos experimentais D -´otimos pseudo-Bayesianos por meio de um esquema de quadratura ap´os realizar a reparametriza¸c˜ao e decomposi¸c˜ao da integral em uma integral radial.
Neste trabalho delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos foram en-contrados usando o m´etodo QMAA+QN. Os delineamentos j´a publicados pelos au-tores e o constru´ıdo neste trabalho s˜ao apresentados na Tabela 5. Os pesos foram arredondados para comparar com os delineamentos com 18 tempos dos outros auto-res. O novo delineamento apresenta a mesma quantidade de pontos distintos (qua-tro) do delineamento de Gotwalt et al. (2009), e um a menos do que o de Atkinson et al. (1993). Comparados com os novos delineamentos, as eficiˆencias s˜ao de 83,00%, 98,40% e 99,80% para Button (1979), Gotwalt et al. (2009) e Atkinson et al. (1993), respectivamente, indicando melhor desempenho para o ´ultimo (novo) delineamento. Relacionando os pontos dos delineamentos e a curva na Figura 3 nota-se um tempo de coleta de amostra sangu´ınea logo ap´os a administra¸c˜ao do f´armaco, dois tempos de coleta pr´oximos do ponto de m´aximo (um inferior e outro superior) e um tempo de coleta pr´oximo ao ponto de inflex˜ao da curva onde a fase de elimina¸c˜ao ´e predominante.
A eficiˆencia dos delineamentos tamb´em foram calculadas por meio de simula¸c˜oes com 100.000 amostras do vetor de parˆametros das distribui¸c˜oes de proba-bilidade a priori. A fun¸c˜ao de densidade acumulada resultante da eficiˆencia relativa dos novos delineamentos contra os de Button (1979), Atkinson et al. (1993) e Gotwalt et al. (2009) s˜ao mostrados nas Figuras 4, 5 e 6, respectivamente.
33 com os delineamentos dos autores Button (1979), Atkinson et al. (1993) e Gotwalt et al. (2009), respectivamente.
Tabela 5: Delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos para o modelo monocompar-timental da equa¸c˜ao (34), efeitos fixos. Os valores representam o tempo para coleta em horas, ap´os administra¸c˜ao do f´armaco
Delineamento
Button (1979) Gotwalt et al. (2009) Atkinson et al. (1993) Novo
0,166 0,2030 0,2034 0,2051
0,333 0,2030 0,2034 0,2051
0,500 0,2030 0,2034 0,2051
0,666 0,2030 0,2034 0,2051
1 0,2030 0,2034 0,2051
1,5 0,9717 1,1967 1,3032
2 0,9717 1,1967 1,3032
2,5 0,9717 1,1967 1,3032
3 0,9717 1,1967 1,3032
4 3,3439 2,8323 1,3032
5 3,3439 2,8323 4,4300
6 3,3439 7,8229 4,4300
8 20,1917 20,1899 20,0605
10 20,1917 20,1899 20,0605
12 20,1917 20,1899 20,0605
24 20,1917 20,1899 20,0605
30 20,1917 20,1899 20,0605
48 20,1917 20,1899 20,0605
dentro da ´area rachurada representa os vetores de amostra onde os delineamentos de Button (1979), Atkinson et al. (1993) e Gotwalt et al. (2009) s˜ao mais eficientes que o novo.
Figura 4: Fun¸c˜ao de distribui¸c˜ao acumulada emp´ırica da eficiˆencia relativa para os novos delineamentos com respeito ao delineamentos de Button (1979).
35
Figura 6: Fun¸c˜ao de distribui¸c˜ao acumulada emp´ırica da eficiˆencia relativa para os novos delineamentos com respeito ao delineamentos de Gotwalt et al. (2009).
Portanto, a ´area complementar mostra que o novo delineamento com-parado com os delineamentos dos outros autores s˜ao mais eficientes para 76,4%, 68,0% e 60,0% dos vetores de amostras, respectivamente. As eficiˆencias m´ınimas do novo delineamento comparado com Button (1979), Atkinson et al. (1993) e Gotwalt et al. (2009) s˜ao de 35,51%, 80,21% and 89,85%, respectivamente.
4.2
Modelo n˜
ao-linear de efeitos mistos
4.2.1 Modelo monocompartimental com 3 parˆametros
Para ilustar o uso do m´etodo QMAA+QN na busca de delineamentos ´otimos para modelos n˜ao-lineares de efeitos mistos e comparar com os resultados da literatura o modelo monocompartimental na equa¸c˜ao (31) foi utilizado como repara-metrizado em Jones & Wang (1999).
proporcionando ganhos em termos computacionais. Dadot, as trˆes linhas da matriz F s˜ao dadas por
F1(ka, t) =
d2
0(kaα−(ka−ke)(α+katβ))2 (ka−ke)4V2
,
−d
2
0ka(−kaα+K(α+katβ))(−α+ (ka−ketγ))
KV2 ,
d2
0kaα(kaα−K(α+katβ))
KV3
,
F2(ke, t) =
− d
2
0ka(−kaα+K(α+katβ)(−α+Ktγ))
K4V2 ,
(−d0kaα+d0Kkatγ)2
KV2 ,
d2
0ka2α(−α+Ktγ)
K3V3
F3(V, t) =
d2
0kaα(kaα−K(α+katβ))
K3V3 ,
d2
0ka2α(−α+Ktγ)
KV3 ,
d2 0ka2α2
K2V4
onde α=−e−kat+e−ket, β =e−kat, γ =e−ket e K =k
a−ke.
Uma vez que os parˆametros do modelo descrito em (31) precisam ser positivos, Jones & Wang (1999) assumiram que V = exp(lV), ka = exp(la) e
ke = exp(le) tais que
la ∼ N(la0; 0,05),
le ∼ N(le0; 0,05),
lV ∼ N(lV0; 0,1),
εij ∼ N(0; 0,052),
de forma que a estrutura de variˆancia entre indiv´ıduos seja D = diag(0,05; 0,05; 0,1). Como d0 ´e conhecido, obviamente n˜ao ´e ne-cess´ario especifica¸c˜ao de distribui¸c˜ao a priori.
37 Na busca pelo delineamento ´otimo, fixou-se um n´umero m´aximo de 5 coletas de amostras por indiv´ıduo, no intervalo de 0,05 a 3 unidades de tempo, e uma dose inicial do f´armaco arbitr´aria.
Na Tabela 6 os novos delineamentos encontrados utilizando o m´etodo QMAA e otimiza¸c˜ao QN s˜ao comparados com os delineamentos de Jones & Wang (1999). Os autores usaram otimiza¸c˜ao QN e a quadratura de Gauss-Hermite (GH) tanto para o caso de aproxima¸c˜ao de primeira ordem quanto para o caso variˆancia grande entre indiv´ıduos.
Tabela 6: Delineamentos pseudo-Bayesianos e localmenteD-´otimos com no m´aximo 5 tempos distintos encontrados usando a aproxima¸c˜ao EPO e os m´etodos de integra¸c˜ao QMAA e GH com otimiza¸c˜ao QN. Variˆancia entre indiv´ıduos igual a D +Σ e D para delineamentos pseudo-Bayesianos e localmente D-´otimos, respectivamente
Crit´erio M´etodo Valor do Tempos de coleta1 utilizado crit´erio
Φ QMAA+QN 5,771 0,173 0,173 0,905 2,838 2,838 GH+QN 5,694 0,226 0,878 1,105 2,538 2,538 Ψ (1) QN 5,848 0,173 0,173 0,906 2,846 2,846 (2)∗ QN 5,788 0,232 1,000 1,000 2,549 2,549
∗ Delineamento de Jones & Wang (1999); Φ Pseudo-Bayesiano; Ψ Local;1 Tempo em hora.
trabalho difere do delineamento de Jones & Wang (1999) e o novo delineamento ´e mais eficiente do que o publicado.
Para o caso de variˆancia grande entre os indiv´ıduos (aproxima¸c˜ao VGEI) foi utilizado a matriz de informa¸c˜ao em (17) com as mesmas defini¸c˜oes para as Fi, i= 1,2,3. Os delineamentos encontrados s˜ao apresentados na Tabela 7.
Tabela 7: Delineamentos pseudo-Bayesianos e localmenteD-´otimos com no m´aximo 5 tempos, encontrados usando a aproxima¸c˜ao VGEI e os m´etodos de integra¸c˜ao QMAA, GH e otimiza¸c˜ao QN. Variˆancia entre indiv´ıduos igual a D+Σ e D para delineamentos pseudo-Bayesiano e localmente D-´otimos, respectivamente
Crit´erio M´etodo Valor do Tempos de coleta1 utilizado crit´erio
Φ QMAA+QN 4,401 0,148 0,148 0,835 2,143 2,999 GH+QN 2,990 0,186 0,774 1,202 2,765 2,765 Ψ (1) QN 7,238 0,172 0,172 0,906 2,846 2,846 (2)∗ QN 7,200 0,197 0,936 0,948 2,675 2,675
∗ Delineamento de Jones & Wang (1999); Φ Pseudo-Bayesiano; Ψ Local;1 Tempo em hora.
Da mesma forma, as eficiˆencia do delineamento pseudo-Bayesiano en-contrado pelo m´etodo GH+QN s˜ao de 99,85% quando comparado com o delinea-mento encontrado pelo m´etodo QMAA+QN. A eficiˆencia do delineadelinea-mento localmente ´otimo encontrado por Jones & Wang (1999) pelo m´etodo QN ´e de 98,74% quando comparado com o novo delineamento. Os delineamentos encontrados pelos m´etodos QMAA+QN e QN apresentam 4 tempo distintos para o crit´erio D-´otimo pseudo-Bayesiano e 3 tempos distintos para o crit´erio localmente D-´otimo enquanto que os delineamentos encontrados por Jones & Wang (1999) utilizando os m´etodos GH+QN e QN apresentam 4 tempos distintos para os dois tipos de crit´erios (Tabela 7).
39 D2 = diag(0,09; 0,09; 0,18) foram usadas para testar o efeito quando D1 ´e 80% menor e D2 ´e 80% maior que D. Note que, no caso pseudo-Bayesiano fixou-se Σ = D,Σ1 = D1 eΣ2 = D2. Os resultados s˜ao apresentados nas Tabelas 8 e 9. Os delineamentos encontrados apresentam 3 tempos distintos quando a aproxima¸c˜ao EPO ´e usada, por´em, nota-se que a amplitude aumentou para D2 +Σ2 e diminui para D1+Σ1. Na aproxima¸c˜ao VGEI o delineamento apresenta 3 tempos distintos para a variˆancia D1 +Σ1 e 4 tempos distintos quando aumenta-se a variˆancia para D2 +Σ2.
Tabela 8: Delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos , com no m´aximo 5 tempos, encontrados usando a aproxima¸c˜ao EPO e o m´etodo de integra¸c˜ao QMAA e oti-miza¸c˜ao QN para diferentes variˆancias entre indiv´ıduos
Variˆancia Valor do crit´erio Tempos de coleta1
D1+Σ1 8,230 0,208 0,208 0,869 0,869 2,489 D2+Σ2 4,574 0,166 0,166 0,901 2,852 2,852
1 Tempo em hora.
Tabela 9: Delineamentos pseudo-Bayesianos D-´otimos, com no m´aximo 5 tempos, encontrados usando a aproximac˜ao VGEI e o m´etodo de integra¸c˜ao QMAA e oti-miza¸c˜ao QN para diferentes variˆancias entre indiv´ıduos
Variˆancia Valor do crit´erio Tempos de coleta1
D1+Σ1 7,544 0,182 0,182 0,922 2,829 2,829 D2+Σ2 3,004 0,154 0,154 0,903 2,628 3,000
1 Tempo em hora.
Tabela 10: Delineamentos D-´otimos pseudo-Bayesianos, com no m´aximo 3 e 4 tempos distintos encontrados usando a aproxima¸c˜ao EPO, o m´etodo de integra¸c˜ao QMAA e otimiza¸c˜ao QN para diferentes variˆancias entre indiv´ıduos
N1 Variˆancia Valor do crit´erio Tempos de coleta2
4
D+Σ 5,452 0,169 0,169 0,852 2,655 D1+Σ1 7,947 0,226 0,950 2,707 2,707 D2+Σ2 4,295 0,162 0,162 0,844 2,672
3
D+Σ 5,196 0,197 0,902 2,680 -D1+Σ1 7,500 0,222 0,915 2,561 -D2+Σ2 4,081 0,189 0,897 2,700
-1 N´umero m´aximo de tempos no delineamento;2 Tempo em hora.
Tabela 11: Delineamentos pseudo-Bayesianos e localmente D-´otimos, com no m´aximo 3 e 4 tempos, encontrados usando a aproxima¸c˜ao VGEI, o m´etodo de integra¸c˜ao QMAA e otimiza¸c˜ao QN para diferentes variˆancias entre indiv´ıduos
N1 Variˆancia Valor do crit´erio Tempos de coleta2
4
D+Σ 4,253 0,156 0,156 0,867 2,778 D1+Σ1 7,198 0,179 0,179 0,875 2,664
3
D+Σ 4,084 0,182 0,931 2,828 -D1+Σ1 6,887 0,204 0,922 2,691
-1 N´umero m´aximo de tempos no delineamento;2 Tempo em hora.
41 aumento das variˆancias. No caso da aproxima¸c˜ao VGEI o delineamento apresenta 4 tempos distintos de coleta no caso das variˆanciasD+ΣeD2+Σ2e um tempo a menos quando a variˆancia ´e menor (D1+Σ1), mostrando que no aumento da variabilidade entre indiv´ıduos mais um tempo de coleta ´e necess´ario. No caso da restri¸c˜ao de n´umero m´aximo de coletas para 3 e 4 tempos distintos, todos delineamentos pelo m´etodo VGEI apresentam 3 pontos de coletas distintos.
Para comparar os delineamentos obtidos com N distintos o valor do crit´erio foi corrigido por N, ou seja, Φ(ξ)N .
Assim, no caso da aproxima¸c˜ao EPO as eficiˆencias dos delineamentos pseudo-Bayesianos com N = 3 em rela¸c˜ao aos com N = 4 s˜ao 127.07%, 125,83% e 126,69% para as variˆancias a priori D+Σ, D1 +Σ1 e D2+Σ2, respectivamente, indicando que, de acordo com o crit´erio utilizado, o delineamento ´otimo apresenta apenas 3 tempos distintos.
No caso da aproxima¸c˜ao VGEI as eficiˆencias dos delineamentos pseudo-Bayesianos com N = 3 em rela¸c˜ao aos com N = 4 s˜ao 128,04% e 127.57% para as variˆancias a priori D +Σ e D1 +Σ1 respectivamente. Para o caso da variˆancia
Neste trabalho investigou-se o uso de um m´etodo de otimiza¸c˜ao de uso geral e um m´etodo de integra¸c˜ao do crit´erio de delineamento pseudo-Bayesiano para a constru¸c˜ao de delineamentos ´otimos cont´ınuos para modelos n˜ao-lineares. Modelos com efeitos fixos e efeitos mistos foram considerados. Os delineamentos obtidos foram comparados com delineamentos ´otimos publicados na literatura.
As compara¸c˜oes foram, em geral, favor´aveis aos delineamentos con-tru´ıdos, indicando utilidade e praticidade do m´etodo.
5.1
Modelo n˜
ao-linear de efeitos fixos
5.1.1 Modelo de decaimento exponencial
Os delineamentos obtidos foram comparados com os delineamentos de Atkinson et al. (2007) que utilizou um m´etodo de discretiza¸c˜ao simples da distri-bui¸c˜ao de probabilidadea priori. Os resultados mostraram que para esse modelo de um parˆametro epriori Uniforme a perda em eficiˆencia ´e pequena quando o m´etodo de discretiza¸c˜ao ´e utilizado. No caso do m´etodo QMAA e otimiza¸c˜ao QN, as eficiˆencias dos delineamentos obtidos sob distribui¸c˜oes de probabilidade a priori mais informa-tivas, baseado no delineamento sob priori mais dispersa, s˜ao menos robustos como esperado.
deline-43 amento obtido sob priori menos informativa mostram que pode ocorrer uma perda grande de eficiˆencia se uma distribui¸c˜ao a priori muito informativa ´e utilizada e no problema real os valores dos parˆametros est˜ao distantes daqueles que foram assumi-dos na obten¸c˜ao do delineamento.
5.1.2 Modelo monocompartimental com trˆes parˆametros
Para o modelo monocompartimental com 3 parˆametros, efeitos fixos, os delineamentos constru´ıdos com o m´etodo QMAA+QN foram comparados com os de Button (1979), Gotwalt et al. (2009) e Atkinson et al. (1993). O delineamento encon-trado apresentou a mesma quantidade de tempos distintos (quatro) do delineamento de Gotwalt et al. (2009), e um a menos do que o de Atkinson et al. (1993). Com-parados com os novos delineamentos as eficiˆencias s˜ao de 83,00%, 98,40% e 99,80% para Button (1979), Gotwalt et al. (2009) e Atkinson et al. (1993), respectivamente. A eficiˆencia dos delineamentos foram calculadas tamb´em por meio de uma simula¸c˜ao de 100.000 amostras do vetor de parˆametros das distribui¸c˜oes de probabilidade a priori. As eficiˆencias m´edias relativas dadas por, 131,7%, 100,2% e 100,5%, s˜ao favor´aveis aos novos delineamentos em compara¸c˜ao com os delinea-mentos dos autores Button (1979), Atkinson et al. (1993) e Gotwalt et al. (2009), respectivamente. Os novos delineamentos comparados com os delineamentos dos autores s˜ao mais eficientes para 76,4%, 68,0% and 60,0% dos vetores de amostras, respectivamente. As eficiˆenicas m´ınimas dos novos delineamentos comparados com Button (1979), Atkinson et al. (1993) e Gotwalt et al. (2009) s˜ao de 35,51%, 80,21% and 89,85%, respectivamente.
