Infliximabe, metotrexato e sua combinação no tratamento da artrite reumatoide: revisão sistemática e metanálise.

rev bras reumatol.2015;55(2):146–158

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

revisão

Infliximabe,

metotrexato

e

sua

combinac¸ão

no

tratamento

da

artrite

reumatoide:

revisão

sistemática

e

metanálise

夽

Juliana

de

Oliveira

Costa

,

Lívia

Lovato

Pires

de

Lemos

,

Marina

Amaral

de

Ávila

Machado

_,

_Alessandra

_Maciel

_Almeida

_,

Adriana

Maria

Kakehasi

_,

_Vânia

_de

_Eloísa

_Araújo

_,

_Mariângela

_Leal

_Cherchiglia

_,

Eli

Iola

Gurgel

Andrade

_e

_Francisco

_de

_Assis

_Acurcio

a_{ProgramadePós-Graduac¸ãoemSaúdePública,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldeMinasGerais,BeloHorizonte,MG,}

Brasil

b_{ProgramadePósGraduac¸ãoemMedicamentoseAssistênciaFarmacêutica,FaculdadedeFarmácia,UniversidadeFederaldeMinas}

Gerais,BeloHorizonte,MG,Brasil

c_{DepartamentodeFarmáciaSocial,FaculdadedeFarmácia,UniversidadeFederaldeBeloHorizonte,BeloHorizonte,MG,Brasil} d_{DepartamentodoSistemaLocomotor,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldeMinasGerais,BeloHorizonte,MG,Brasil} e_{MedicinaBaseadaemEvidências/PGMIT,UniversidadeFederaldeSãoPaulo,SãoPaulo,SP,Brasil}

f_{DepartamentodeMedicinaPreventivaeSocial,FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldeMinasGerais,BeloHorizonte,MG,}

Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem23deoutubrode2013 Aceitoem6deoutubrode2014

On-lineem29denovembrode2014

Palavras-chave:

Infliximabe Revisãosistemática Metanálise Artritereumatoide Eficácia

r

e

s

u

m

o

Foifeitaumarevisãosistemáticaparaavaliaraeficáciaeaseguranc¸adoesquema infli-ximabe+metotrexato (IFX + MTX) versus MTXisoladamente ou em combinac¸ãocom outrosmedicamentosmodificadoresdocursodadoenc¸a(MMCD).Pesquisou-senas princi-paisbasesdedadoseletrônicasenaliteraturacinzentaefez-seumabuscamanual.Dois revisoresindependentesfizeramaselec¸ão,extrac¸ãodedadoseanálisedaqualidadedos estudos.AmetanálisefoifeitacomosoftwareReviewManager®5.1.Incluíram-senove estudos.OescoremédionaescaladeJadadmodificadafoide4,4,massomenteumestudo mostroubaixoriscodeviés.OesquemaIFX+MTXapresentoumelhoresrespostasnos des-fechosclínicosdeACRedoDAS28poraté54semanasenaprogressãoradiográficaporaté 104semanas.Asperdasdeseguimentodecorrentesdafaltadeeficáciaforammenoresno grupoIFX+MTX.Nãofoiobservadadiferenc¸aestatisticamentesignificantenoseventos adversos.Acombinac¸ãoIFX+MTXémaiseficazdoqueotratamentocomMTXisolado ouemcombinac¸ãocomMMCD.Esseesquemaapresentouboatolerabilidadeempacientes previamentetratadoscomMMCD,nãotratadoscomMTXoucomrespostasinsuficientesao MTX.AeficáciadoregimeIFX+MTXéobservadaprincipalmenteduranteosperíodosiniciais dotratamento.AltasdosesdeIFXforamtãoeficazesquantoadosepadrão,mascoma

夽

Instituic¸ão:FaculdadedeMedicina,UFMG,BeloHorizonte,MG,Brasil.

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mails:juliana.olic@gmail.com,juocosta@hotmail.com(J.O.Costa). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.10.009

possibilidade maiorriscode infecc¸õesgraves.Recomenda-se,portanto,queosmédicos utilizemadosepadrãodeIFXde3mg/kgacadaoitosemanas.

©2013ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Infliximab,

methotrexate

and

their

combination

for

the

treatment

of

rheumatoid

arthritis:

a

systematic

review

and

meta-analysis

Keywords:

Infliximab Systematicreview Meta-analysis Rheumatoidarthritis Efficacy

a

b

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r

a

c

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We performed a systematic reviewto evaluate the efficacyand safety ofinfliximab + methotrexate(IFX+MTX)regimensversusMTXaloneorincombinationwithother disease--modifyinganti-rheumaticdrugs(DMARDs).Wesearchedthroughmajordatabases,thegrey literatureanddidamanualsearch.Twoindependentreviewersconductedtheselection, data extraction and analysisof thequality ofthe studies.Meta-analysis was conduc-tedusingReviewManager®_{5.1software.Ninetrialswereincluded.Themeanmodified} Jadadscorewas4.4,butonlyonestudyshowedlowriskofbias.IFX+MTXregimen pre-sentedbetterresponsesinclinicaloutcomesofACRandDAS28byupto54weeks,andof radiographicprogressionbyupto104weeks.Withdrawalsduetolackofefficacywaslower intheIFX+MTXgroup.Nosignificantdifferenceinadverseeventswasobserved.TheIFX+ MTXcombinationismoreeffectivethantreatmentwithMTXaloneorDMARDs combina-tion.ThisregimenpresentedgoodtolerabilityinpatientspreviouslytreatedwithDMARDs, nottreatedwithMTXorwithinsufficientresponsestoMTX.TheefficacyofIFX+MTXis notedprimarilyduringinitialperiodsoftreatment.HighdosesofIFXwereaseffectiveas thestandarddose,butwithpossiblehigherriskofseriousinfections.Therefore,weadvise clinicianstousethestandarddoseofIFX3mg/kgevery8weeks.

©2013ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Aartritereumatoide(AR)éumadoenc¸aautoimune caracteri-zadaporpoliartritesimétricaperiféricacom potencialpara deformidade articular que pode causar deficiência funcio-nal,mortalidadeprematuraereduc¸ãodaqualidadedevida. Estima-seque0,3a1%dapopulac¸ãomundialsejaacometida pelaAR,queémaisfrequentementeobservadaempaísesem desenvolvimentoeemmulheres.1

OtratamentodepacientescomARcombinaintervenc¸ões educativas, preventivas enão farmacológicas com o trata-mentofarmacológicoeosprocedimentoscirúrgicos.Aterapia deprimeiralinhaincluiousoprecocedeummedicamento modificador do curso da doenc¸a (MMCD) sintético, como o metotrexato (MTX), que é o fármaco de escolha.2 _No entanto,apenas20a40%dospacientestratadoscomMTXem monoterapiaapresentamumarespostaclínicasatisfatória.3 Combinac¸õesdemedicamentosãoumaestratégiaválidaem pacientesquenãoapresentamresposta,oquepodeincluira adic¸ãodeoutroMMCDsintéticoouMMCDbiológicos,como bloqueadores do fator de necrose tumoral ␣ (anti-TNF␣).4 O infliximabe (IFX) é um anticorpo monoclonal quimérico (murino)daclasseanti-TNF␣,querepresentacercade40%das prescric¸õesdeMMCDbiológicos.5,6

Estratégiasde tratamentode segunda linhaapresentam taxasdesucessosemelhanteseaescolhaentreelasbaseia-se principalmentenapresenc¸a ouausênciadeummau prog-nósticoenaatividade dadoenc¸a.4,7 _{Estudosdemonstraram}

os benefícios de se adicionar sulfasalazina (SSZ), hidro-xicloroquina (HCQ),8–11 _leflunomida12 _{ou ciclosporina}13 _ao tratamento com MTX. A combinac¸ão de IFX + MTX foi avaliada em diversas revisões sistemáticas,14–19 _{mas seus} grupos de controle incluíam apenas placebo ou trata-mento com MTX. Questões como o efeito da durac¸ão da doenc¸a, da dose e do perfil do paciente, não foram suficientemente abordados na maior parte dessas revi-sões.

Comestarevisãosistemáticaemetanálise,objetiva-se ava-liar aeficáciaeaseguranc¸adoIFX +MTX emcomparac¸ão comoMTXemmonoterapiaoucombinadocomoutrosMMCD sintéticos,considerandoosdesfechosclínicosrelevantesao tratamento.

Métodos

148

Estratégiadepesquisa

Foi feita pesquisa eletrônica nas bases de dados Embase (atéabrilde2012),Central(atéjunhode2012),PubMed(até julho de2012) eLilacs (até outubrode 2012).Aplicaram-se diferentescombinac¸õesdepalavras-chave,termosMeSHe fil-tros.Aestratégiadebuscacompletaemcadabasededados é fornecidaeletronicamente no Apêndice 1. Foi feita uma buscamanualnasreferênciasdetodososestudosincluídos etodas as revisõessistemáticas publicadas anteriormente. Pesquisou-setambém aliteraturacinzenta, comoos Anais doAmericanCollegeofRheumatology(ACR, 2011e2012) e encontrosdaEuropean LeagueAgainstRheumatism (Eular, 2010 a 2012) e as bases de dados de teses e dissertac¸ões da Coordenac¸ão de Aperfeic¸oamento de Pessoal de Nível Superior,BibliotecaDigitalBrasileiradeTeseseDissertac¸ões, Biblioteca Digitalde Teses e Dissertac¸ões da USP ea base dedados deDissertac¸ão eTesesProQuest. Ensaiosclínicos randomizados (ECR) emandamento foram pesquisadosno InternationalClinicalTrials RegistryPlatformSearchPortal, no Registro Brasileiro de EnsaiosClínicos e em clinicaltri-als.gov.

Critériosdeelegibilidade

Foram incluídos ensaios clínicos randomizados de fase III queavaliaram pacientes com ARdiagnosticadosde acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR)de1987,21_{independentementedadurac¸ãodadoenc¸a.} Consideraram-seelegíveisestudoscomparativosque compa-raram o IFX + MTX versus MTX como monoterapia ou em combinac¸ãocomoutrosMMCDsintéticos.Operíodomínimo deseguimentofoidedoismeses.

Foramaplicadososseguintescritériosdeexclusão: estu-dos que não foram feitos exclusivamente em pacientes com AR; alterac¸ões no tratamento ao longo do tempo; estudos de conversão de medicamento; estudos-piloto; editoriais/avaliac¸ões/cartas/comentários; eestudos publica-dosemidiomasquenãooportuguês,oespanholouoinglês.

Selec¸ãodosestudos

Doisrevisoresavaliaramindependentementeostítulos, resu-mosetextoscompletosdetodososestudosidentificadospara avaliarasuaelegibilidade.Umterceirorevisorresolveras dis-cordâncias.

Avaliac¸ãodaqualidademetodológicaeriscodeviés

A qualidade metodológica foi avaliada pormeio da escala de Jadad modificada,22 _{que avalia a randomizac¸ão,o} mas-caramento e a perda no seguimento com sete questões dicotômicas que valem um ponto cada. Estudos com randomizac¸ãoinadequadaperdemumponto.Oescorefinal variade0a6:0a2indicamumestudodebaixaqualidade, 3ou4indicaqualidadeadequadae5ou6indicaalta qua-lidade.Oriscode viésfoiavaliado pormeio daferramenta daCochraneCollaboration,23 _{queconsideraseisdimensões:} gerac¸ãodasequênciaaleatória,sigilodaalocac¸ão,cegamento departicipanteseprofissionais,cegamentodeavaliadoresde

desfecho,dadosdedesfechosincompletoserelatode desfe-choseletivo.Umestudofoiclassificadocomotendobaixorisco deviésquandotodososcritériosforamrelatadoseeram ade-quados;considerou-seoriscodeviésaltoquandopelomenos umdoscritérioserainadequadoeriscodeviésincertoquando umoumaisitensnãoeramrelatados.Aconfiabilidadeentre osavaliadoresfoimedida pelaestatísticaKappa,deacordo comLandis&Kock,24_{ecalculadautilizandoosoftwareSPSS®} 17.0.Aconfiabilidadeentreosavaliadoresfoisubstancialpara a escala de Jadad modificada (0,70± DP0,73) e moderada paraaavaliac¸ãodoriscodeviés(0,55±0,78).

Coletadedados

Doisrevisoresindependentescoletaramdadossobreo dese-nhodoestudo,aqualidademetodológica,oriscodeviés,o perfildopacienteeosdesfechosdeeficáciaeseguranc¸acom umformulárioeletrônicoelaboradoutilizandooExcel®2007. Asdiscordânciasforamresolvidasporconsenso.

Odesfecho primáriooACR20,queédefinidocomouma melhoriade20%nadoreinchac¸oarticularemcombinac¸ão comumamelhoriade20%emtrêsdecincocritérios:avaliac¸ão globaldadorpelopaciente;avaliac¸ãoglobaldaatividadeda doenc¸apelopaciente;avaliac¸ãoglobaldaatividadedadoenc¸a pelomédico;avaliac¸ãodoaspectofísicopelopaciente;eníveis deproteínaCreativa.25_{Osdesfechossecundáriosincluíram} ACR50eACR70,aremissãoclínica(definidacomoumDAS28 [Disease Activity Score28] < 2,6),os dados radiográficos,a perdanoseguimentoeoseventosadversos.

Análiseestatística

O modelo de efeitos aleatórios foi utilizado nas metanáli-sesemdecorrênciadaheterogeneidadeclínicadosestudos incluídos.Oriscorelativo(RR)eseu respectivointervalode confianc¸a(IC)de95%foiamedidadeassociac¸ãousadapara dadosdicotômicoseadiferenc¸adasmédias(±desviopadrão) foiutilizadaparaosdesfechoscontínuos.Aheterogeneidade foi avaliada pelo teste do ␹2 para a heterogeneidade e o índiceI2_{foiconsideradoestatisticamentesignificativoquando} ovalordepfoimenordoque0,10eovalordeI2_superiora 40%.26_{Identificou-seafontedaheterogeneidadepormeiode} umaanálisedasensibilidade,emqueosestudosforam retira-dosumaumdametanáliseparainvestigaraspossíveiscausas relacionadascomospacienteseascaracterísticasdoestudo. Tambémfoifeitaanálisedesubgrupoparaavaliarosefeitos dopré-tratamento,dadurac¸ãodoestudo,dadosagemedo esquemadeadministrac¸ãodeIFX.Nametanálise, incluíram--se resultados doacompanhamentomaislongodisponível, exceto quando indicadode outra maneira. Usou-se o soft-wareReviewManager®versão5.1paraostestesestatísticos (Copenhagen:TheCochraneCollaboration,2011).

Resultados

Registros identificados por meio de pesquisa de base de dados: 5782

Pesquisa manual: 9

Duplicatas excluídas: 92

(2648) excluídos com base em:

Registros triados com base em resumo: 3051

Registros triados com base no texto completo: 249

Total de registros incluídos: 74

Outros biológicos: 63 publicações

Infliximabe: 11 publicações, 9 ECR

(175) excluídos com base em: Registros triados com base no

título: 5699

(1912) excluídos com base em: Registros identificados por meio

de pesquisa sistemática da literatura: 5791

PubMed: 3620

Lilacs: 98

Embase: 1577

Central:487

Tipo do estudo: 1123

Tipo de participante: 283

Tipo de intervenção: 135

Desfecho não avaliado: 1107

Tipo do estudo: 2256

Tipo de participante: 79

Tipo de intervenção: 83

Desfecho não avaliado: 384

Tipo do estudo: 96

Tipo de participante: 02

Tipo de intervenção: 13

Desfecho não avaliado: 24

Não disponível: 40

150

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2

0

1

5;

5

5(2)

:146–158

Tabela1–Característicasiniciaisdapopulac¸ãodosestudosincluídos

Estudo–seguimento Amostra

(n)

Idade(anos), média(DP)

Durac¸ãoda doenc¸a (anos),média

(DP)

NúmerodeMMCD anteriores,média

(DP)

Númerode articulac¸ões inchadas,média

(DP)

Númerode articulac¸ões dolorosas,média

(DP)

Corticosteroides orais(% pacientes)

Aine(% paciente)

Mainiet.al33_–26semanas

Placebo+ MTX 14 48,8(12,3) 7,6(4) 2(1-3)b _17(12-25)b _28(22-47)b _{50 NI}

IFXIV3mg/Kgacada4semanas+MTX 15 58,9(10) 12,1(9) 2(2-4)b _16(13-22)b _21(12-31)b _{60 NI}

IFXIV3mg/Kgacada4semanas 14 47(15) 7,8(4,3) 2,5(2-3)b _17(11-32)b _31(23-39)b _{50 NI}

IFXIV10mg/kgacada4semanas+MTX 14 50,4(13,4) 11,1(7,4) 2(2-4) 20(14-31)b _26(23-37)b _{28 NI}

IFXIV10mg/kgacada4semanas 15 56,3(9,1) 9,7(7,4) 2(1-4) 19(11-22)b _23(16-35)b _{60 NI}

Attract35,36_–30semanas

Placebo+MTX 88 51(19,0-75,0)b _{8,9(0,8-35,0)}b _{2,5(1,4) 19 24 64 72}

IFXIV3mg/kgacada8semanas+MTX 86 56(25,0-74,0)b _{8,4(0,7-45,0)}b _{2,8(1,5) 19 32 63 79}

IFXIV3mg/kgacada4semanas+MTX 86 51(19,0-78,0)b _{7,2(0,5-33,8)}b _{2,6(1,5) 20 31 53 76}

IFXIV10mg/kgacada8semanas+MTX 87 55(19,0-80,0)b _{9,0(0,5-49,9)}b _{2,5(1,4) 20 30 57 77}

IFXIV10mg/kgacada4semanas+MTX 81 52(23,0-74,0)b _{8,7(0,6-47,0)}b _{2,5(1,3) 23 35 65 68}

Aspire27_–52semanas

Placebo+MTX 282 50(13) 0,9(0,7) NI 22(11) 34(15) 38 82

IFXIV3mg/kgacada8semanas+MTX 359 51(12) 0,8(0,7) NI 21(10) 32(15) 37 85

IFXIV6mg/kgacada8semanas+MTX 363 50(13) 0,9(0,8) NI 22(11) 33(15) 39 82

Start34_–22semanas

Placebo+MTX 363 52,0(44-61)b _8,4(4-15)b _{NI 15(10-21)}b _22(15-32)b _59,2b _39,4b

IFXIV3mg/kgacada8semanas+MTX 360 53,0(45-61)b _7,8(3-15)b _{NI 15(11-21)}b _22(15-31)b _59,2b _43,3b IFXIV10mg/kgacada8semanas+MTX 361 52,0(43-60)b _6,3(3-14)b _{NI 15(10-21)}b _22(15-30)b _59,0b _41,3b

Abeet.al.32_–14semanas

Placebo+MTX 47 55,1(7,6) 7,5(5,0) NI 13,5(7,6) 17,8(8,7) 89,4 95,7

IFXIV3mg/kgacada8semanas+MTX 49 55,2(10,9) 9,1(7,4) NI 15,1(9,0) 19,0(11,8) 85,7 89,8

IFXIV10mg/kgacada8semanas+MTX 51 56,8(10,5) 7,1(5,1) NI 13,2(6,2) 18,7(12,3) 92,2 94,1

Zhanget.al29_–18semanas

Placebo+MTX 86 48,9(8,0) 96,0(74,6)c _{NI NI NI NI NI}

IFXIV3mg/kg+MTX 87 47,9(10,1) 85,6(74,0)c _{NI NI NI NI NI}

Durezet.al30_–52semanas

Placebo+MTX 14 53,8(15,2) 0,45(0,29) NI 10,3(5,5) 11,6(7,5) NI 0

IFXIV3mg/kgacada8semanas+MTX 15 50,0(9,9) 0,36(0,31) NI 12,5(5,4) 15,9(8,0) NI 0

Attest28_52semanas

Placebo+MTX 110 49,4(11,5) 8,4(8,6) NI 20,1(7,0) 30,3(11,7) 70,0 84,5

IFXIV3mg/kg+MTXa _{165 49,1(12,0) 7,3(6,2) NI 20,3(8,0) 31,7(14,5) 71,5 86,1}

Swefot3,31_{–104semanas}

SSZ1000mg2x/dia+HCQ400mg/dia+MTX 130 52,9(13,9) 6,3(3,6)c _{NI NI NI 8 NI}

IFXIV3mg/kgacada8semanas+MTX 128 51,1(13,3) 6,2(3,5)c _{NI NI NI 6 NI}

Aine,fármacosanti-inflamatóriosnãoesteroides;IFX,infliximabe;HCQ,hidroxicloroquina;MTX,metotrexato;SSZ,sulfasalazina;DMARD,fármacoantirreumáticomodificadordadoenc¸a;IV, intravenoso;DP,desviopadrão;NI,nãoinformado.

a _{Infliximabenosdiasum,15,43,85eacada56dias.} b _Mediana.

de inclusão desta revisão (fig. 1). Encontrou-se um ensaio clínicodefaseIIIconcluídocomresultadosaindanão publi-cados(tabela1, recursoeletrônico).Não foramencontradas tesesnemdissertac¸ões.Osresumosencontradosnosanaisde encontrostiveramseusrespectivosartigoscompletos coleta-dosporpesquisamanual.Ascaracterísticasdosnoveestudos incluídos são apresentadas na tabela 1. Os estudos foram publicados entre1998 e2012eos períodos deseguimento variaramde14a104semanas.Operfildospacientesincluiu indivíduos previamente tratadoscom MMCD, não tratados comMTXouaquelestiveramrespostasinsuficientesaoMTX. A maior parte dos estudos definiu a AR ativa pela presenc¸a de seis ou mais articulac¸ões inchadas e seis ou maisarticulac¸ões dolorosas, em combinac¸ão com critérios adicionais de rigidez matinal, níveis de proteína C reativa evelocidadedehemossedimentac¸ão.OsestudosAspire27 _e Attest28 _{definiramaARativacomo10 oumaisarticulac¸ões} inchadase12oumaisarticulac¸õesdolorosas.Zhangetal.29 definiramaARativacomotrêsoumaisarticulac¸õesinchadas eoitooumaisarticulac¸õesdolorosas,alémdeoutros crité-rios.Dosesestáveisdemedicamentosanti-inflamatóriosnão esteroidais(AINEs)ebaixasdoses deglucocorticoides orais (≤10mg/diadeprednisona)foramautorizadosemtodosos estudos,excetonotrabalhodeDurezetal.30_Esseestudo30_eo Swefot31_{avaliaramapenaspacientescomARemfaseinicial,} definidacomoumadurac¸ãodadoenc¸ademenosde12meses. OestudoAspire27_{edeDurezetal.}30_{avaliarampacientes} vir-gensdeMTX,masosoutrosestudosavaliarampacientescom respostasinsuficientesaoMTX.AdosemédiasemanaldeMTX foide7,2±2mgemAbeetal.32_{e7,5mgemMainietal.}33_e varioude 7,5a 20mgnosestudosfeitospor Durezet al.30 eZhangetal.29_{AdosedeMTXvarioude15a20mgnosdemais} estudos.3,27,28,31,34–36

Qualidademetodológicaeriscodeviés

Noveensaiosforam classificadoscomorandomizados, mas apenas dois desses estudos descreveram os métodos de randomizac¸ão.27,35 _{OescoredaescaladeJadademgeralfoi} bom(variac¸ãodemoderadoaalto).Aindústriafarmacêutica financiouseisestudos.27,28,30,31,34,35_{Identificou-seuma} poten-cialfontedeviésemtrêsensaios30,31,33_{eapenasumestudo}35 foiclassificadocomotendobaixoriscodeviés(tabela2).

RespostadeACR

Dosepadrãodeinfliximabe(3mg/kgacada8semanas)pelo períododeseguimento

Onze estudos foram incluídos nesta análise. Seis deles incluíram1.470pacienteseapresentaramresultadosde segui-mento de até 30 semanas,28–30,32,34,35 _{quatro estudos com} 1.086pacientes apresentaramresultadosde seguimentode 52semanas27,30,31,36_{eumestudocom258pacientes} apresen-touresultadosdeseguimentode104semanas.3_Ospacientes que receberam terapia combinada com IFX apresentaram melhorrespostadeACRdoqueaquelestratadoscomMTX iso-ladamenteouassociadoaMMCDporaté30e52semanasde tratamento.Noentanto,nãofoiobservadadiferenc¸a estatisti-camentesignificanteentreosgruposdepoisde104semanas deseguimento.AheterogeneidadedosescoresACR20eACR50

foi significanteemoderada nos estudosde30 semanas de seguimento (tabela 3). A heterogeneidade em 52 semanas de seguimentofoiavaliadacomaestratificac¸ão entre paci-entesvirgensdeMTXepacientescomrespostasinsuficientes

aoMTX(verAvaliac¸ãodaheterogeneidadeeanálisede

sub-grupo).

Dosepadrãodeinfliximabedeacordocomoperfil

dopaciente

Ostratamentospréviosdospacientes,independentementedo períodode seguimento,revelaramque acombinac¸ãoIFX + MTXobtevemelhoresresultadosdoqueosMMCDsintéticos empacientescomfalhaprévianotratamentocomMTX,em comparac¸ãocomospacientesnãopreviamentetratadoscom MTX(tabela3).

Dosepadrãodeinfliximabedeacordocomadurac¸ão

dadoenc¸a

AterapiacombinadacomIFXapresentoumelhoresrespostas deACRdoqueoMTXisoladoouemcombinac¸ãoaosMMCD sintéticosempacientescomARestabelecida.Esseresultado nãofoiobservadoempacientescomARemfaseinicial(tabela 3).

Infliximabeemaltasdoses

OspacientesqueusaramesquemasdeIFXcomdoses supe-rioresa3mg/kgouemintervalosmaiscurtosapresentaram melhores respostas de ACR do que os tratados com MTX emmonoterapiaouterapiacombinada.Umametanáliseque comparoualtasdosesdeIFXversusadosepadrãode3mg/kg acadaoitosemanasnãomostroudiferenc¸anosdesfechosde ACR20eACR50nas54semanasdeseguimento.Apesarde esta-tisticamentesignificante,adiferenc¸anarespostadeACR70foi limítrofeefavoreceuoIFXemaltasdoses(tabela3).

Remissãoclínica

Dois estudos avaliaram a remissão clínica no período de seguimento de 2828,34 _{e 54 semanas}27,30 _{em pacientes que} receberamadose padrãode IFX.Ametanálise favoreceua combinac¸ãoIFX+MTXemtodososperíodosdeseguimentoe naanáliseglobal,semheterogeneidadeestatisticamente sig-nificante.ORRaté28semanasdetratamentofoide2,57([1,44; 4,60];I2_{=30%,p=0,23).ORRcom52semanasdeseguimento} foide1,48([1,07;2,05];I2_{=0%,p=0,62)eaanáliseglobal,que} avaliou1.569pacientes,produziuumRR=1,92([1,35;2,74];I2 =49%p=0,12).

Progressãoradiográfica

152

r

e

v

b

r

a

s

r

e

u

m

a

t

o

l

.

2

0

1

5;

5

5(2)

:146–158

Tabela2–Qualidadedoestudoeavaliac¸ãodoriscodeviés

Estudo EscaladeJadadmodificada Riscodeviés

Randomizac¸ão Randomizac¸ão adequada

Métodode randomizac¸ão

inadequado

Mascaramento Mascaramento adequado

Perdasde seguimento

Análise ITT

Escore Gerac¸ãode sequência

Sigilode alocac¸ão

Mascaramentopara participanteseequipe

Mascaramento deavaliac¸ão

desfecho

Dadosde desfechos incompletos

Relatode desfecho seletivo

Risco geralde

viés

Attract35,36 _{1 1 0 1 1 1 1 6 B B B B B B B}

Mainiet.al33 _{1 0 0 1 1 1 1 5 I B B B B A A}

Aspire27 _{1 1 0 1 1 1 0 5 B B B B I B I}

Start34 _{1 0 0 1 1 1 1 5 I I B B B B I}

Attest28 _{1 0 0 1 1 1 1 5 I I B B B B I}

Zhanget.al29 _{1 0 0 1 0 1 1 4 I I I I B I I}

Swefot3,31 _{1 1 0 0 0 1 1 4 I A A A B B A}

Abeet.al32 _{1 0 0 0 0 1 1 3 I I I I B B I}

Durezet.al30 _{1 0 0 0 0 1 1 3 I I A B B B A}

I,riscodeviésincerto;B,baixoriscodeviés;A,altoriscodeviés.

Tabela3–Metanálisedaeficáciadoinfliximabeemcomparac¸ãocomocontrole

Comparac¸ão[Estudo] ACR20(RR,IC95%) I2_(%)a _pb _{ACR50(RR,IC95%) I}2_(%)a _pb _{ACR70(RR,IC95%) I}2_(%)b _pb

Dosepadrãodeinfliximabedeacordocomotempodeseguimento

30semanas28–30,32,34,35 _{1,99(1,56;2,55) 68 0,009 2,45(1,73;3,48) 54 0,05 2,64(1,78;3,91) 12 0,34}

52semanas27,3031,36 _{1,48(1,11;1,96) 70 0,02 1,47(1,25;1,74) 0 0,49 1,66(1,31;2,09) 0 0,48}

104semanas3 _{1,20(0,87;1,67) - - 1,38(0,90;2,10) - - 1,18(0,66;2,12) -}

-Dosepadrãodeinfliximabedeacordocomoperfildopaciente

RespostasinsuficientesaoMTX3,28,29,32,34,36 _{1,77(1,38;2,26) 74 0,002 2,13(1,53;2,97) 61 0,003 2,18(1,43;3,34) 43 0,12}

VirgemdeMTX27,30 _{1,40(0,84;2,34) 64 0,10 1,44(1,18;1,76) 0 0,51 1,56(1,19;2,04) 0 0,58}

Dosepadrãodeinfliximabedeacordocomadurac¸ãodadoenc¸a

RAinicial,durac¸ãodadoenc¸a<1ano3,30 _{1,45(0,89;2,36) 51 0,15 1,47(1,02;2,14) 0 0,15 1,30(0,76;2,23) 0 0,40} ARestabelecidaoutardia,durac¸ãodadoenc¸a>1ano27–29,32,34,36 _{1,75(1,30;2,34) 87 <0,00001 2,11(1,48;3,01) 74 0,002 2,18(1,50;3,15) 45 0,10}

Altasdosesdeinfliximabe

Dosesmaioresdoque3mg/Kgacada8semanasvs.MMCD27,32,34,36 _{2,41(1,56;3,73) 92 <0,00001 3,46(2,01;5,96) 85 <0,00001 4,56(2,20;9,46) 75 =0,001} Altasdosesvs.dosepadrãodeIFX27,32,34,36 _{1,07(0,97;1,17) 22 0,28 1,17(1,00;1,36) 27 0,25 1,19(1,01;1,41) 0 0,46}

IC,intervalodeconfianc¸a;MMCD,medicamentomodificadordocursodadoenc¸a;IFX,infliximabe;AR,artritereumatoide;RR,riscorelativo;-,nãoestimável. a _I2_{>40%indicaheterogeneidadeentreosestudos.}

IFX + MTX Estudo ou subgrupo

a

b

c

3.1.2 Virgens para MTx

Total (95% IC)

Heterogeneidade: Tau2 _{= 0,22; Chi}2 _{= 2,30, df = 2 (P = 0,32);I}2 _{= 13%)}

Teste para efeito global: z = 5,71 (P = 0,00001)

Teste para diferenças de subgrupo: Chi2 _{= 0,77, df =1 (P = 0,38);I2 = 0%}

Total (95% IC)

Heterogeneidade: Tau2 = 0,34; Chi2 = 3,18, df = 2 (P = 0,20);I2 = 37% Teste para efeito global: z = 4,68 (P=0,00001)

Teste para diferenças de subgrupo: Chi2 = 0,01, df = 1 (P = 0,91);I2 = 0%

Total (95% IC)

Heterogeneidade: Tau2 _{= 0,42; Chi}2 _{= 4,40, df = 2 (P = 0,11);I}2 _{= 55%}

Teste para efeito global: z = 2,14 (P = 0,03)

Teste para diferenças de subgrupo: Chi2 _{= 4,39, df = 1 (P = 0,04);I}2 _{= 77,2%} 3.1 Resposta insuficiente ao MTX

3.2.1 Resposta insuficiente ao MTX

3.2.2 Virgens para MTx

3.3.2 Virgens para MTX

ATTRACT [35] SWEFOT [3]

Subtotal (95% IC)

ATTRACT [35] SWEFOT [3]

Subtotal (95% IC)

ATTRACT [35] SWEFOT [3]

Subtotal (95% IC)

1,3 4 0,2 1,29 0,3 1,1 2,79

0,1 1,6 0,6 2,1

4,4 2,79 71 106 177 64 109 173 25,2% 19,5% 44,7%

–1,80 [–3,25, –0,35] –1,66 [–3,45, –0,13]

–1,74 [–2,87, –0,62]

2,9 4,45

4,2 7,1

4,9 3 7,8

2,9 4,73 71 106 177 359 359 359 359 282 282 55,3% 55,3%

–0,50 [–0,80, –0,20]

–0,50 [–0,80, –0,20]

282 282 48,0% 48,0% 64 109 173 20,9% 31,1% 52,0%

–3,80 [–5,85, –1,75] –1,53 [–3,08, –0,02] –2,56 [–4,78, –0,35]

–2,70 [–3,74, –1,66] –2,56 [–4,78, –0,35]

4 2,82

7,9 6,69 ASPIRE [27]

Subtotal (95% IC)

Heterogeneidade: não aplicável

Teste para efeito global: z = 5,09 (P = 0,00001)

ASPIRE [27]

Subtotal (95% IC)

Heterogeneidade: não aplicável

Teste para efeito global: z = 5,08 (P = 0,00001)

ASPIRE [27]

Subtotal (95% IC)

Heterogeneidade: não aplicável

Teste para efeito global: z = 5,08 (P = 0,00001)

0,4 5,8 3,7 9,6

–10 –5 0 5 10

–10

–2 –1 0 1 2

–5 0 5 10

Favorece IFX+MTXFavorece DMARD

Favorece IFX+MTX Favorece IFX+MTX Favorece DMARD 282 282 66,3% 66,3% 359 359 536 536 455 100% 6 10,05

Heterogeneidade: Tau2 _{= 0,75; Chi}2 _{= 1,33, df = 1 (P = 0,25);I}2 _{= 25%)}

Teste para efeito global: z = 3,66 (P = 0,0002)

Heterogeneidade: Tau2= 1,72; Chi2 = 3,00, df = 1 (P = 0,08);I2 = 67%) Teste para efeito global: z = 2,27 (P = 0,02)

Heterogeneidade: Tau2 _{= 0,00; Chi}2 _{= 0,01, df = 1 (P = 0,91);I}2 _{= 0%)}

Teste para efeito global: z = 3,03 (P = 0,002) 71 106 177 7 7,23 10,3 12,72 64 109 173 17,8% 15,9% 33,7%

–5,70 [–8,58, –2,82] –3,23 [–6,29, –0,17]

–4,52 [–6,94, –0,17]

–3,30 [–4,57, –2,03] –3,30 [–4,57, –2,03]

–3,72 [–4,99, –2,44]

455 100% –2,57 [–3,64, –1,49]

536 455 100% –1,05 [–2,02, –0,09]

Média DP Total Média DP Total Peso

DMARD Diferença média

IC, aleatório, 95% IC

Diferença média IC, aleatório, 95% IC

IFX + MTX

Estudo ou subgrupo Média DP Total Média DP Total Peso

DMARD Diferença média

IC, aleatório, 95% IC

Diferença média IC, aleatório, 95% IC

Favorece DMARD

IFX + MTX Estudo ou subgrupo

3.3.1 Respostas insuficientes ao MTX

Média DP Total Média DP Total Peso

DMARD Diferença média

IC, aleatório, 95% IC

Diferença média IC, aleatório, 95% IC

154

respostainsuficiente ao MTX epacientes virgens de trata-mento(fig.2).

Perdadeseguimento

Uma metanálise de cinco estudos3,27,28,32,36 _{que abrangeu} 1.474pacientesrevelouumriscomaisbaixodeperdade segui-mentodecorrente daausênciadeeficácia nogrupotratado comIFX+MTX(RR=0,33[0,17;0,63];I2_{=45%;p=0,12).Uma} metanálisedeoitoestudos3,27–30,32,34,36 _{queavaliaram 2.399} pacientesnãoreveloudiferenc¸aentreosgruposnaperdade seguimentodecorrentedeeventosadversos(RR=1,59[0,96, 2,65]I2_{=40%;p=0,11).Apósaremoc¸ãodoestudoSwefot,}3 emqueogrupocontroleincluiupacientesquereceberamHCQ eSSZemcombinac¸ão como MTX,orisco global deperda deseguimentodecorrentedeeventosadversosfoimaiorno grupoIFX+MTX(RR=2,05[1,33;3,16];I2_=0%p=0,43).A aná-lisedaperdadeseguimentodecorrentedeeventosadversos deacordocomoperfildopacienterevelouumaumentodo risconaquelesquenuncaforamtratadoscomMTX(RR=3,01 [1,49;6,06];I2_{=0%,p=0,97),masnãoempacientescomuma} respostainsuficienteaoMTX.Osesquemascomaltasdoses deIFXeramtãosegurosquantooesquemapadrãoemrelac¸ão àdescontinuac¸ãodecorrentedeeventosadversos(RR=1,12 [0,80;1,57]).

Seguranc¸a

Metanálisesdaseguranc¸adosmedicamentosnãorevelaram diferenc¸asestatisticamentesignificantesentreadosepadrão deIFX+MTXeosgrupostratadoscom DMARDnos desfe-chosdeinfecc¸ão,infecc¸õesgraves,eventosadversosgraves, tumoresemorte.Asreac¸õesàinfusãoocorreramcommaior frequênciano grupo IFX+ MTX (RR = 2,21 [1,63; 2,99]). No entanto, as infecc¸ões graves e as reac¸ões à infusão apre-sentaramheterogeneidademoderada.Aanálisedesubgrupo revelouqueospacientesvirgensdeMTXquereceberamIFX+ MTXtinhaminfecc¸õesmaisgravesdoqueogrupoMTX(2,80 [1,14;6,84]).Aindaassim,esseresultadofoiobtidoapartirde umúnicoestudo27_(tabela4).

Os esquemas com altas doses de IFX eram tão seguros quantooesquemapadrãoemrelac¸ãoaeventosadversos gra-ves(1,15[0,77;1,71])einfecc¸õesgraves(1,84[0,71,4,79]).No entanto,a heterogeneidadedas infecc¸ões graves foi mode-radaesignificante(68%;0,04).OestudoAspire27_foiafonte dessaheterogeneidade.Oriscodeinfecc¸õesgravestornou-se maiornospacientesquereceberamaltasdosesdeIFXdoque naquelesquereceberamadosepadrãodeIFXquandooestudo Aspirefoiexcluídoenãofoiobservadaheterogeneidade sig-nificante(RR=3,07[1,42;6,64]).

Avaliac¸ãodaheterogeneidadeeanálisedesubgrupo

AheterogeneidadedeACR20eACR50foisignificantee mode-rada para os estudos com até 30 semanas de seguimento (tabela 3). A heterogeneidade tornou-se não significante e os resultados mantiveram-se favoráveis para o IFX + MTX (1,74[1,32;2,29])quandoosestudosAttract35_eStart34_foram excluídosdametanálisedeACR20de30semanas.A hetero-geneidade tornou-senãosignificante eosresultadosainda

favoreceramogrupoquerecebeuIFX+MTX(1,74[132;2,29]) quandooestudoStart34_{foiexcluídodametanálisedeACR50} de30semanas.Nãofoipossíveldeterminarumaexplicac¸ão razoávelparaaorigemdaheterogeneidade.Acausada hete-rogeneidadedaanálisedeACRem52semanasfoiadiferenc¸a noperfildopacientecomrelac¸ão àexperiênciapréviacom MMCD.Porisso,fez-seumaanálisedesubgrupo,emqueo ACR20nãoapresentoudiferenc¸aestatisticamentesignificante entreosgruposquereceberamIFX+MTXouMMCDem paci-entescomumarespostainsuficienteaoMTX(1,72[0,92;3,22]) eempacientesvirgensdeMTX(RR=1,40[0,84,2,34]).Parao ACR50,oesquemaIFX+MTXfoisuperiorempacientesvirgens deMTX(1,44[1,18;1,76]),masnãoempacientesquetiveram umarespostainsuficienteaoMTX(1,72[0,98;3,00]).Em con-traste,oIFX+MTXfoiestatisticamentesuperioràterapiacom MMCD empacientesvirgensdetratamento comMTX (1,56 [1,19;2,04])enaquelescomumarespostainsuficienteaoMTX (2,20[1,06;4,56])nametanálisedeACR70.

Discussão

Esta revisão sistemática emetanálise incluiu nove ensaios clínicos randomizados controlados e um estudoem anda-mento.OtratamentocomIFX+MTXmostroueficáciasuperior em relac¸ão ao MTX em monoterapia ou em combinac¸ão com outrosMMCD sintéticosdeacordocomaavaliac¸ãode ACR,DAS28eprogressãoradiográficaindependentementeda durac¸ãodadoenc¸a,dadoseedoperfildopaciente.

AeficáciadoesquemaIFX+MTXfoiavaliadade1432_até 104semanasdetratamento3_{empacientescomresposta} insu-ficienteaoMTXeempacientesvirgensdeMTX.OusodeIFX +MTX comec¸oulogoapósodiagnósticodeAR30,31 _ouapós 10anosdedurac¸ãodadoenc¸a,32,35,36_{emmédia.Oesquema} terapêutico foi variável e incluiu a administrac¸ão de 3 ou 10mg/kg de IFX a cada quatro ou oito semanas33,35,36 _ou 6mg/kgdeIFXacadaoitosemanas.27_{Ogrupocontroleincluiu} placebo+MTXouumacombinac¸ãodeMMCDsintéticos.

Essasdiferenc¸asafetaramotamanhoeadirec¸ãodoefeito, oquefavoreceuoIFX+MTX,especialmenteduranteperíodos maiscurtosdeseguimentoempacientescomARestabelecida erespostainsuficienteaoMTX.Essesresultadosapoiamo tra-tamentocomMMCDsintéticos,reservando-seoesquemaIFX +MTXparaoscasosdefalhadoesquemadeprimeiralinha. EssaabordagemécorroboradaporDuPanetal.,37_quefizeram umarevisãosistemáticaqueavaliouespecificamente pacien-tescomARemfaseinicialerecomendaramousodeIFX+ MTX paraoscasoscomrápidaprogressãoradiográfica, res-postainsuficienteaoMTXououtrossinaisclínicosebiológicos dedoenc¸aagressiva,umavezquenãoháevidênciassólidas queapoiemaeficácia,aseguranc¸aeocustodousoprecoce deIFX.

Osresultadosdeeficáciaeseguranc¸atambémincentivam ousodoesquemapadrãorecomendadode3mg/kgdeIFXnas semanaszero,doiseseisedepoisacadaoitosemanasem combinac¸ão comoMTX,emvezde dosemaiselevadasou intervalosdeadministrac¸ãodeIFXmaiscurtos,comodescrito emestudosisolados.4,7

Tabela4–Metanálisedaseguranc¸adadosepadrãodeIFX(3mg/kgacadaoitosemanas)

Desfecho Númerodeestudosavaliados[Estudo] Amostra(n) RR(IC95%) I2a _pb

Infecc¸ões 4 658 1,04(0,73;1,47) 66% 0,03

RespostainsuficienteaoMTX 33,28,32 _{629 1,21(0,75;1,98) 57% 0,10}

PacientesvirgensdeMTX 130 _{29 0,81(0,61;1,06) -}

-Infecc¸õesgraves 6 2128 1,19(0,48;2,93) 56% 0,08

RespostainsuficienteaoMTX 43,28,34,36 _{1428 0,83(0,33;2,06) 31% 0,24}

PacientesvirgensdeMTX 227,30 _{700 2,80(1,14;6,84) -}

-Eventosadversosgraves 8 2397 1,02(0,79;1,33) 0% 0,57

RespostainsuficienteaoMTX 63,28,29,32,34,36 _{1697 0,86(0,61;1,21) 0% 0,57}

PacientesvirgensdeMTX 227,30 _{700 1,32(0,87;1,98) 0% 0,63}

Tumores 7 2369 1,87(0,42;8,35) 0% 0,92

RespostainsuficienteaoMTX 63,28,29,32,34,35 _{1698 1,87(0,42;8,35) 0% 0,92}

PacientesvirgensdeMTX 127 _{671 - -}

-Tuberculose 5 1928 4,12(0,47;36,07) 0% 0,78

RespostainsuficienteaoMTX 428,29,32,34 _{1265 2,97(0,12;71,81) -}

-PacientesvirgensdeMTX 127 _{663 5,48(0,28;105,67) -}

-Morte 6 2052 1,05(0,20;5,42) 0% 0,55

RespostainsuficienteaoMTX 43,28,32,34 _{1352 2,47(0,26;23,61) 0% 0,86}

PacientesvirgensdeMTX 227,30 _{700 0,40(0,04;4,38) -}

-Reac¸õesàinfusão 3 1042 2,21(1,63;2,99) 72% 0,03

RespostainsuficienteaoMTX 228,32 _{371 1,52(1,02;2,26) 0% 0,40}

PacientesvirgensdeMTX 127 _{671 3,16(1,98;5,03) -}

-IC,intervalodeconfianc¸a;RR,riscorelativo;MTX,metotrexato;-,nãoestimável. a _I2_{>40%indicaheterogeneidadeentreosestudos.}

b _␹2_{comp<0,10indicaheterogeneidadeentreosestudos.}

52semanas.Noentanto,foinotávelaaltaheterogeneidade daanálisedeACR20eACR50até30semanasdetratamento eaausênciadeefeitodeACR20com52semanas,naanálise porsubgruponosindivíduoscomexposic¸ãopréviaaMMCD. Wienset al.18 _{também relataramresultados inconsistentes} nasrespostasdeACR20eACR50após30semanase conside-raramcomoumapossívelexplicac¸ãoaelevadaquantidadede pacientesquealcanc¸ourespostaterapêuticanosgruposteste econtrolenoestudoStart.34_{ArespostanoACR20podeser} maissensívelaousodealgunstratamentos,porqueesse parâ-metroémenosrigoroso.Noentanto,asdiferenc¸asentreos tratamentostornaram-semaisevidentescomrespostasmais robustasnoACR,porquenessecasoessasrespostas estive-ramdiretamenterelacionadascomaeficáciadousodoagente biológico.

Alémdisso,apenasoestudoSwefot3,31 _{avalioudesfechos} deeficáciaporaté104semanasdeseguimento.Esseestudo nãorelatoudiferenc¸aalgumanasrespostasdeACRentreos gruposIFX+MTXversuscombinac¸ãodeMMCD.Issoafetou tambémametanálisedenossotrabalho,porquequandoesse estudofoiexcluídooresultadodosdesfechosdeeficáciafoi favorávelao IFX+ MTX.Em contrapartida, aprevenc¸ão da progressãoradiográficacomIFX+MTXfoiconfirmada, inde-pendentemente dogrupocontrole (ouseja,combinac¸ãode MMCDoumonoterapiacomMTX).

Asperdas deseguimentodecorrentes de eventos adver-sosforam especialmente afetadospela exclusão doestudo Swefot.3,31 _{Coma exclusãodesseestudo,a análise} tornou--se estatisticamente significante e favoreceuo IFX + MTX. Esse resultado era esperado, pois a adic¸ão de uma maior quantidade de medicamentos a um esquema terapêutico

aumenta-seaprobabilidadedeeventosadversosediminui-se as diferenc¸as entre as estratégias. Outras revisões siste-máticas que não incluíramesse estudo também relataram uma perda maior no seguimento decorrente de eventos adversosnogrupoIFX+MTX.16,18 _{Considerando-seaperda} de seguimento resultante de eventos adversos de acordo com uso prévio de MMCD pelos pacientes, os resulta-dos desta metanálise mostraram maior risco de perda no grupo IFX + MTX para pacientes virgens de tratamento com MTX, mas não para pacientes com uma resposta insuficiente ao MTX, conforme relatado por Chen et al.15 Esses resultados sugerem que os pacientes previamente tratadosapresentamumamaiortolerânciaa efeitos adver-sos.

156

Emrelac¸ãoàcomparac¸ãodedoseselevadasdeIFXcoma dosepadrãode3mg/kgacadaoitosemanas,nãofoi encon-tradadiferenc¸a estatisticamentesignificante nosdesfechos de ACR após 54 semanas de seguimento. Portanto, a dose maisbaixade 3mg/kgde IFX acada oitosemanas foi tão eficazquanto asoutras doses emestudosisolados32,34,35 _e na metanálise destarevisão. No entanto, os resultados da metanálisedeinfecc¸õesgravesmostrouumaheterogeneidade significante.Quando oestudoAspire,27 _queincluiu pacien-tesvirgenspara tratamentocom MTX,foiexcluído,orisco deinfecc¸õescomaltasdosesdeIFX+MTXtornou-semaior emostrouqueospacientesvirgensdeMTXpodemsermais suscetíveisainfecc¸ões.Portanto,ogrupoquerecebeualtas doses de IFX teve altas taxas de infecc¸ão em comparac¸ão comogrupoquerecebeuadosepadrãodeIFX.Esses resul-tadosforamcompatíveiscomosachadosdeAaltonenetal.19 eAlonso-Ruizetal.,16_{querelataramnãohaverdiferenc¸asna} eficáciaentreasdoseselevadaeopadrãodeIFX.Noentanto, nãofoidescritadiferenc¸anaseguranc¸aentreosesquemasde dosagem,19_{emboraesseestudonãotenhaanalisadoa} hetero-geneidadenemfeitoumaanálisedesubgrupodeacordocom aexposic¸ãodopacienteaMMCD.Oesquemadeinduc¸ãode IFXcom10mg/kgnãoéindicadopelofabricanteeé desen-corajadopelosresultadosdeensaiosclínicosedestarevisão sistemática,umavezquenãooferecebenefíciosadicionais. Alémdisso,essaestratégiapodeaumentaroriscodeinfecc¸ões emrelac¸ãoaogrupoplacebo+MTX.34,35

UmECR, que nãofoi incluído nesta revisãosistemática devidoaoaumentoprogressivodadose,analisouaprogressão dadosedeIFXde3mg/kgpara5mg/kgacadaoitosemanase nãoreveloubenefíciosadicionaisaodesfechoprimário(DAS28 após28semanas)nemdesfechossecundários(p.ex.,número dearticulac¸õesedemaciadasedolorosas,proteínaCreativa evelocidadedehemossedimentac¸ão)em52semanas.Além disso,foi observadoumaumento naincidênciadeeventos adversos,masesses nãoincluírameventosadversosgraves neminfecc¸õesgraves.42

Ollendorfetal.43_{tambémdemonstraramqueospacientes} queusamIFXaumentaramadosecommaisfrequênciaao longodeperíodosdetempomaiscurtosdoqueaquelesque usametanercepteeadalimumabe(32,1%,8,5%e4,7%, respec-tivamente).Comoconsequência,ocustodotratamentocom IFXfoiaproximadamente30%maiselevadodoquecomoutros agentesanti-TNF␣.Essesresultadossugeremqueoaumento dadosedeIFXempacientesquenãorespondem adequada-menteàdosepadrãode3mg/kgdeIFXacadaoitosemanas emcombinac¸ãocomoMTXnãoésejaamelhorestratégia.42,44

Limitac¸ões

Foiusadoummodelodeefeitosaleatórioseosresultadosdas análisesdesubgrupoperderampartedeseuvalorde inferên-ciaemdecorrênciada heterogeneidadeclínicadosestudos nosdesfechosavaliados,noperfildopaciente,noperíodode seguimento,nadosagemenoperíododeadministrac¸ão.No entanto,osresultadosforamcompatíveiscomaliteraturae, emboranãoreflitamcompletamentearealidade,mostrama direc¸ãodoefeito.Outralimitac¸ãoéqueapenastrêsdosECR publicadosnão foramfinanciadospelaindústria farmacêu-tica.Esses estudossãomaispropensos arelatardesfechos

quefavorecemseusprodutos;45_{portanto,osresultados} des-sesestudosdevemserinterpretadoscomcautela.Porcausa disso,aavaliac¸ãodoriscodeviéstornou-semaispertinentee apenasumestudodestarevisãofoiclassificadocomodebaixo riscodeviésemtodososdomíniosavaliados.Alémdisso,não foipossível avaliaroviésdepublicac¸ãodosdesfechos,pois o númerorecomendadodeensaiosclínicosparafazer essa análisecomrobustezéde10estudos.Noentanto,foifeitauma buscamanualenaliteraturacinzentaparaminimizaresse efeito.AsevidênciassobreoesquemaIFX+MTXversusMTX estão bem estabelecidas,mas outros tipos de comparac¸ão devemserexplorados.Apenasumestudopublicado3,31 ava-liouoesquemaINF+MTXversusumacombinac¸ãodeMMCD, oqueprejudicouadefinic¸ãodequalamelhorestratégiapara ospacientesqueapresentamfalhanotratamentodeprimeira linha.Sãonecessáriosensaiosclínicosquecomparema efi-cáciadoIFX+MTXquaavaliemcombinac¸õesdeMMCDpara cobriressalacunadeconhecimento.

Implicac¸õesparaapráticaclínica

OusodeIFX+MTXpromoveubenefíciosclínicose radiográ-ficosqueforammenosrelevantesempacientescomARem faseinicial,oquesugerequeotratamentoprecocecom qual-querMMCDsintéticoémaisimportantedoqueotratamento precocecomumagentebiológico.Acombinac¸ãodeIFX+MTX podeserumamelhorestratégiaparaaprevenc¸ãoda progres-sãoradiográficadoqueousoisoladodeMTX.Aescolhaentre INF+MTXversuscombinac¸ãodeMMCDdeveconsiderarasua capacidadedereduziraperdafuncionalaolongodotempo (ouseja,aprogressãoradiográfica),equilibradacomas limi-tadasdiferenc¸asclínicasquesãoobservadasdurantelongos períodosdeseguimentoeomaiorcustodotratamentocom anti-TNF␣.

Conclusões

EsquemasterapêuticoscomIFX+MTXapresentaram melho-resresultadosde eficáciaclínicaavaliadospeloescoreACR eDAS28doqueoMTXemmonoterapiaoucombinadocom MMCD,independentementedadurac¸ãodadoenc¸a,dadosee dousopréviodeMMCDpelopaciente.AeficáciadoIFX+MTX foimaisevidenteemperíodosmaiscurtosdeseguimento,em pacientescomARestabelecidaeemindivíduoscomresposta insuficienteaoMTX.Emperíodosdeseguimentomaislongos, observou-sequeaprogressãoradiográficafoievitada.Adose maisbaixa,de3mg/kgdeIFXacada oitosemanas,foitão eficazquantoasoutrasdosesdeIFX.Osdadosdeseguranc¸a sugeremqueoaumentonasdosesdeIFXestavam relaciona-doscomumaelevac¸ãonaincidênciadeinfecc¸õese,portanto, nãodeveserusado.

Financiamento

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

OsautoresagradecemaoGrupodePesquisade Farmacoepide-miologiadaUFMG,especialmenteaMarianaMichelBarbosae FelipeFerré,porsuascontribuic¸õesparaafeituradesteestudo.

Apêndice

A.

Material

suplementar

Podeconsultaromaterialadicionalparaesteartigonasua versãoeletrónicadisponívelemdoi:10.1016/j.rbr.2014.10.009.

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