Tireoidite de Hashimoto pode estar associada a um subgrupo de pacientes de esclerose sistêmica com hipertensão pulmonar.

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

www . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

Artigo

original

Tireoidite

de

Hashimoto

pode

estar

associada

a

um

subgrupo

de

pacientes

de

esclerose

sistêmica

com

hipertensão

pulmonar

Ciliana

Cardoso

B.

Costa

_,

_Morgana

_Medeiros

_,

_Karen

_Watanabe

_,

Patricia

Martin

_e

_Thelma

_L.

_Skare

a_{HospitalUniversitárioEvangélicodeCuritiba,Curitiba,PR,Brasil}

b_{FaculdadeEvangélicadoParaná,Curitiba,PR,Brasil}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem20dedezembro de2013

Aceitoem24deabrilde2014 On-lineem6dejulhode2014

Palavras-chave: Esclerosesistêmica Esclerodermia

TireoiditedeHashimoto Hipertensãopulmonar

r

e

s

u

m

o

Introduc¸ão:Estudosrecentesmostramassociac¸ãoentretireoiditesautoimuneseesclerose sistêmica(ES),esugeremqueessacondic¸ãopodeinterferirnofenótipodaES.Entretanto, essesestudosavaliamastireoiditesautoimunescomoumtodoenenhumdelesaborda especificamenteatireoiditedeHashimoto(TH)naES.

Objetivo:Investigarapresenc¸adeTHempacientescomESesuapossívelassociac¸ãocom asmanifestac¸õesdadoenc¸a.

Casuísticaemétodos:Manifestac¸õesclínicasdehipotireoidismo,TSH,T4livreeanticorpos antitireoidanos(anti-TPO,antiTBGeTRAb)forampesquisadosem56pacientescomES. PacientescomESeTHforamcomparadoscompacientescomESsemtireoidite.

Resultados:THfoiobservadaem19,64%dospacientescomES.Nãofoiencontradaassociac¸ão entreaTHeasdiferentesformasdedoenc¸aoucomoperfildeautoanticorpos.Damesma forma,não houvediferenc¸aentre a média doescore deRodnan modificado e entre a presenc¸adefenômenodeRaynaud,cicatrizesestelares,necrosedigital,miosite,artrite, sintomassicca,dismotilidadeesofágicaoucriserenalesclerodérmicaquandoosgrupos foramcomparados.Poroutrolado,pacientescomTHapresentarammaiorfrequênciade hipertensãopulmonarquandocomparadosapacientessemTH(66,6%vs22,5%;p=0,016). Conclusões:NaamostradeESestudada,aTHestáassociadaaumamaiorprevalênciade hipertensãopulmonar.Estudosdeseguimentoalongoprazo,englobandoumnúmeromaior depacientescomESeTH,sãonecessáriosparaconfirmaressesdados.

©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:tskare@onda.com.br(T.L.Skare).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.04.001

Hashimoto

thyroiditis

may

be

associated

with

a

subset

of

patients

with

systemic

sclerosis

with

pulmonary

hypertension

Keywords: Systemicsclerosis Scleroderma

Hashimotothyroiditis Pulmonaryhypertension

a

b

s

t

r

a

c

t

Introduction: Recentstudiesshowanassociationbetweenautoimmunethyroiditisand sys-temicsclerosis(SSc)andsuggestthatthisconditionmayinterferewiththeESphenotype. Howeverthesestudiesevaluatetheautoimmunethyroiditisasawholeandnoneofthem specificallyaddressesHashimoto’sthyroiditis(HT)inSSc.

Objective: ToinvestigatethepresenceofHTinSScpatientsanditspossibleassociationwith diseasemanifestations.

Methods: Clinicalmanifestationsofhypothyroidism,TSHandanti-thyroidautoantibodies (anti-TPO.antiTBGandTRAb)werestudiedin56patientswithSSc.SScpatientswithHT werecomparedwithSScpatientswithoutthyroiditis.

Results: HT wasobservedin19.64%ofpatientswithSSc.Noassociationwasobserved betweenHTandthedifferentformsofdiseaseorprofileofautoantibodies.Likewise,there wasnodifferencebetweenthemeanmodifiedRodnanscoreandpresenceofRaynaud’s phenomenon,scars,digitalnecrosis,myositis,arthritis,siccasymptoms,esophageal dys-motilityandsclerodermarenalcrisiswhenthegroupswerecompared.Ontheotherhand, patientswithHThadhigherfrequencyofpulmonaryhypertensioninrelationtopatients withoutHT(66.6%vs22.5%,p=0.016).

Conclusions: InthestudiedsamplepatientswithESandHThadhigherprevalenceof pul-monaryhypertension.Long-termfollow-upstudieswithalargernumberofTHandSSc patientsareneededtoconfirmthesedata.

©2014ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Écomumaassociac¸ãoentredoenc¸asautoimunes,sejamelas órgão-específicasousistêmicas.1 _{Assim,énecessárioqueo}

médicoqueatendeessespacientesestejaatentoparaas possí-veisassociac¸ões,nãoapenasparadiagnosticarprecocemente taisentidades,mas,também,paraentenderdeumamaneira maiscompletaasmanifestac¸õesclínicasqueessespacientes podemapresentar.

Emboranão existam explicac¸ões claraspara associac¸ão entre as doenc¸as autoimunes, admite-se que exista uma predisposic¸ãogenéticaparaumdefeitoimunológicocomum amuitasdelas.1 _{Dentreoutraspossibilidades,aexposic¸ãoa}

umeventualagenteinfecciosoouambientalqueatuecomo elementodesencadeantedasváriasenfermidadespodeestar implicado.1

AtireoiditedeHashimoto(TH)éadoenc¸aautoimuneda tireoidemaisfrequente,sendo consideradacomo protótipo das doenc¸as autoimunes órgão-específicas.2 _Apresenta-se

comváriosgrausdedisfunc¸ãoglandular,presenc¸ade anticor-posantitireoidianosebócioouatrofiadaglândulaeinfiltrado tissularlinfocíticodifuso.2

Poroutrolado,a esclerosesistêmica(ES) éumadoenc¸a autoimunesistêmica,caracterizadaporvasculopatia, depó-sito excessivo de colágeno nos tecidos e presenc¸a de autoanticorpos.3_{OpapelexatodosautoanticorposnaESnão}

estábemdefinido,4_{massabe-sequepodeminfluirnofenótipo}

apresentado.4 _{De fato, flutuac¸ões nos títulos de}

antitopoi-someraseI secorrelacionam como espessamentocutâneo avaliadopeloescoredeRodnanmodificadoecomatividade dedoenc¸a medidaporparâmetrosclínicoselaboratoriais.5

Interessantemente, umsubgrupo de pacientes que evoluiu com negativac¸ãodesseanticorpoapresentoumenos espes-samentocutâneo, menosenvolvimentopulmonaremelhor sobrevida quandocomparadoapacientescomaqueles per-sistentementepositivos.6

PacientescomESpodemapresentaranticorposcontra antí-genostireoidianos,comousemdisfunc¸ãodaglândula.7_Uma

meta-análiserecentemostrouqueadoenc¸aautoimune tire-oidianafoiadoenc¸adeautoimunidadeórgão-específicamais comumnospacientescomES,numaprevalênciaestimadade 10,4%.8_{Aassociac¸ãodeEScomanticorposantitireoperoxidase}

está ligadaàpresenc¸adoHLA-DR15.7 _{Aligac¸ão daES com}

outrasdoenc¸asdeautoimunidadetambémpareceinterferir noseufenótipo4,8_{marcandopacientescomumaformamais}

brandadadoenc¸a.Todavianenhumestudoabordou especifi-camenteaassociac¸ãodeEScomTH.Dessaforma,oobjetivo dopresenteestudofoiinvestigarapresenc¸adeTHem paci-entescomESesuapossívelassociac¸ãocomoperfilclínicoe sorológicodadoenc¸a.

Casuística

e

métodos

Foi realizadoumestudotransversal avaliando56 pacientes consecutivosemseguimentonoambulatóriodeesclerose sis-têmica de um único hospitalde atendimento terciário. Os dadosforamcoletadosnoperíododejunho2012ajunhode 2013. Todos os pacientes incluídospreenchiam os critérios classificatóriosparaESdoACR/EULAR2013.9

modificado,10 _{artrite,miosite, dismotilidade esofágica,}

aco-metimento cardíaco, pneumonite intersticial, hipertensão pulmonarecriserenalesclerodérmica.Considerou-seartrite quandoexistiaa presenc¸ade pelo menosumaarticulac¸ão edemaciada.11_{Odiagnósticodemiositefoifeitopelapresenc¸a}

de fraqueza muscular proximal associada a pelo menos um dos seguintes itens: aumento de CPK, eletroneuromi-ografia com padrão miopático ou biópsia com miosite.11

Dismotilidadedistalouaperistalsefoiconsideradapresente quandodocumentadapormanometriaouseriografia.11

Aco-metimento cardíacofoi consideradocomo causadopelaES quandoseapresentou na forma depericardites e/ou insu-ficiênciacardíacaou,ainda,arritmianãoatribuída aoutras causas.11_{Pneumopatiaintersticialfoidiagnosticadaquando}

acapacidadevitalforc¸adaera<70%doprevistoouexistiam opacidadesemvidrofosco/fibroseobservadosnatomografia de tórax de alta resoluc¸ão.12,13 _{O diagnóstico de}

hiperten-sãopulmonarfoifeitoquandoapressãosistólicanaartéria pulmonar era >40mmHg observada noecocardiograma ou pressãomédianaartériapulmonar>25mmHgcompressão deoclusãonaartériapulmonar<15mmHg.4,11

Avaliou-setambémapresenc¸adeFAN,anti-Scl70, anticen-trômero,anti-Roeanti-La.Dadosclínicoselaboratoriaisforam consideradospositivosdemaneiracumulativa.Agravidadeda doenc¸afoiavaliadapeloíndicedeMedsger.14

OdiagnósticodeTHfoirealizadonospacientesque apre-sentavam hipotireoidismo ou bócio associados à presenc¸a de anticorpospositivos.4 _{Paraavaliac¸ão da func¸ão}

tireoidi-anaforam dosados TSH e T4livre. Os anticorpos dosados foramantiperoxidase(anti-TPO),antitireoglobulina(anti-TBG) eantirreceptordoTSH(TRAb).AsdosagensdeTSHeT4livre foramfeitasporquimioluminescênciasendoconsideradosos valoresnormaisde0,5-3,6UI/mLparaoTSHe0,70-1,80ng/dL para T4 livre. Os autoanticorpos antitireoidianos também forampesquisadosporquimioluminescênciasendo conside-radosnormaisosvaloresinferioresa35UI/mLparaoantiTBG; 40UI/mLparaoantiTPOe1,35UI/LparaoTRAb.

Oprotocolodepesquisafoiaprovadopelocomitêdeética localeosparticipantesassinaramconsentimentoinformado. Os dados foram apresentados como mediana e inter-valo interquartil (IIQ) quando não normais e média com desvio-padrão (SD) quando normais, segundo o teste de Kolmogorov-Smirnov. Quando a variável apresentava indicac¸õesdedistribuic¸ãonormal,utilizou-seotestet-student para comparac¸ãoentreas médiasde duas variáveis contí-nuas;quandoanormalidadefoirejeitada,utilizou-seoteste deMannWhitneyparaduasvariáveiscontínuas.

Asvariáveiscategóricasforamcomparadaspeloteste qui--quadradooutesteexatodeFisherquandoapropriado.Ovalor dep≤0,05foiconsideradoestatisticamentesignificativo.Os cálculosforamfeitoscomajudadosoftwareMedCalcversão 12.0.

Resultados

Descric¸ãodaamostraestudada

Foramestudadas56pacientes,sendo52mulheres(92,8%)e quatrohomens(7,1%),comidadede19a81anos(medianade

Tabela1–Perfilclinicoesorológicode53pacientes

comesclerodermia

n %

Raynaud 56/57 98,2

Úlceraestelar 34/56 60,7% Necrosedigital 7/56 12,5 Teleangiectasias 21/55 38,1 Rodnanm Variac¸ãode0-50

(média=15,04± 10,19)

Miosite 8/54 14,8

Artrite 21/56 14,8

Artralgia 28/54 51,8

Xerostomia 25/52 48,08

Xeroftalmia 19/53 35,8

Dismotilidadedeesôfago 29/53 54,7% Pneumopatiaintersticial 20/54 37,04 Hipertensãopulmonar 15/49 30,6 Miocardite 0

Criserenal 3/55 5,4%

FAN 50/56 89,2

AntiScl70 8/55 14,55

Anticentrômero 12/52 24,08

AntiRo 10/56 17,8

AntiLa 4/53 7,5

56;IIQde39-61).Nessapopulac¸ão,33%dospacienteseram afrodescendentes (negrosepardos), 66% eramcaucasianos e1%tinhaascendênciaindígena.Noqueconcerneàforma deesclerodermia19/56(33,9%)tinhamaformadifusae37/56 (66,1%)tinhamaformalimitada.Cercade39,6%eram taba-gistas.

Operfilclínicoedeautoanticorposdapopulac¸ãoestudada encontra-senatabela1.

Aavaliac¸ãodoíndicedegravidadedeMedsgerestava dis-ponívelem40pacientesevarioude1a15commedianade 5,0(IIQde4,0-7,75).

O anticorpo anti-TPOestava presente em32,1%;o anti--TBGem18,8%eoanti-TRAbem11,4%.OdiagnósticodeTH foiobservadoem19,64%dospacientescomESetodoseles tinhamhipotireoidismonomomentododiagnóstico.

Comparac¸ãodapopulac¸ãodeEScomesemTH

Nãofoiobservadaassociac¸ãoentreaTHeasdiferentes for-masdedoenc¸aoucomoperfildeautoanticorpos.Damesma forma,nãohouvediferenc¸aentreamédiadoescoredeRodnan modificadoeentreapresenc¸adefenômenodeRaynaud, cica-trizesestelares,necrosedigital,miosite,artrite,sintomassicca, dismotilidadeesofágicaoucriserenalesclerodérmicaquando os grupos foramcomparados como podeserobservado na

tabela2.Poroutrolado,pacientescomTHapresentarammaior frequênciadehipertensãopulmonarquandocomparadosa pacientessemTH(66,6%vs.22,5;p=0,016).

Discussão

Existemváriosmecanismosassociadoscomaocorrênciade hipotireoidismoempacientescomES.Aesclerosedostecidos glandulareséumdeles;15_{ocorrênciasimultâneadedoenc¸as}

autoimunes datireoideéoutro.1 _{Comojácomentado}

Tabela2–Análisecomparativadapopulac¸ãodeesclerodermiacomesemtireoiditedeHashimoto(TH)

ComTH AusênciadeTH p

n=11 n=45

Etnia Caucasiana–63,6%(7/11) Caucasiana–65,9%(29/44) 0,31a Afrodescendente–36,3%(4/11) Afrodescendente–31,82%(14/44)

Índio–2,28%(1/44)

Gênerofeminino/masculino 10/1 42/3 1,0b

Idademedianadopaciente 56(IIQ=25-69) 54(IIQ=19-81) 0,87c

Formadeesclerodermia Difusa–27,3%(3/11) Difusa–35,5%(16/45) 1,00b

Limitada–72,7%(8/11) Limitada–64,4%(29/45)

Tabagismo 45,5%(5/11) 38,1%(16/42) 0,73b

Raynaud 100%(11/11) 97,5%(44/45) 1,0b

Úlceraestelar 54,4%(6/11) 62,2%(28/45) 0,73b

Necrosedigital 10%(1/10) 13.3%(6/45) 0,62b

Teleangiectasias 20%(2/10) 40,9%(18/44) 0,29b

Rodnan(mediana) 11(IIQ=0-28) 15(IIQ=0-50) 0,22c

Miosite 18,2%(2/11) 14%(6/43) 0,66b

Artrite 27,3%(3/11) 12,2%(19/45) 0,17b

Artralgia 27,3%(3/11) 58,1%(25/43) 0,09b

Xerostomia 54,5%(6/11) 46,3%(19/41) 0,74b

Xeroftalmia 45,5%(5/11) 33,3%(14/42) 0,49b

Dismotilidadedeesôfago 70%(7/11) 51,2%(22/43) 0,3b

Pneumopatiaintersticial 63,6%(7/11) 30,2%(13/43) 0,07b

Hipertensãopulmonar 66,7%(6/9) 22,5%(9/40) 0,01b

Miocardite 0 0

-Criserenal 9,1%(1/11) 4,5%(2/44) 0,45b

Medsger(mediana) 5,5(IIQ=3-12) 5(IIQ=1-15) 1c

FAN 100%(11/11) 86,7%(39/45) 0,33b

Scl-70 0 18,2%(8/44) 0,18b

Anticentrômero 40%(4/10) 19%(8/42) 0,21b

AntiRo 18,2%(2/11) 17,8%(8/45) 1,0b

AntiLa 9,1%(1/11) 7,1%(3/42) 1,0b

IIQ,IntervaloInterquartis.

a _Quiquadrado.

b _{TestedeFisher.}

c _MannWhitney.

comumenteobservada,oquesugereapresenc¸ade mecanis-mosfisiopatológicoscomunsdentrodessasafecc¸ões.1_Embora

osverdadeiroseventosenvolvidosnapatogênesededoenc¸as autoimunesaindasejamincertos,amaioria desses pacien-tes mostrapossuir umfundo genéticosobreo qualatuam fatoresambientais1_{Váriosestudostêmdemonstradoqueo}

tabagismo,adeficiênciadevitaminaD,adieta,aluz ultra-violeta,as drogas eas infecc¸ões virais podemser gatilhos ambientaisdeautoimunidadeemindivíduosgeneticamente predispostos.1

Observou-se no presente estudo uma alta prevalência de TH empacientes com ES (20%) o quecorrobora para a constatac¸ãodacoexistênciadedoenc¸asautoimunes. Conhe-certalassociac¸ãoédefundamentalimportânciaparaoclínico que,tratandodeumadoenc¸adeautoimunidade,semantém alertaparaasdemais.Alémdisso,ossintomasapresentados porumpacientecomTHcomhipotireoidismoeESpodemser confundidosentresi,principalmenteaquelesmais inespecífi-cos,taiscomocansac¸o,fadiga,fraquezamuscular,anorexiae artralgias.16_{Elesdevemseratribuídoscorretamente ao}

ele-mento causal no sentido de tratar o paciente de maneira adequada.

Avouac et al.,4 _{estudando pacientes de origem}

euro-peia,observaram quepacientes com ESe outradoenc¸a de

autoimunidade concomitante pareciam ter uma ES mais branda,associadacomaformalimitadadeapresentac¸ão.Na presenteanáliseessesachadosnãopuderamserconfirmados. Todavia,éimportantenotarqueoautorsupracitadoincluiu emseutrabalhováriasdoenc¸asautoimunesórgão-específicas comoSíndromedeSjögren,miosite,lúpuseritematoso sistê-micoetireoiditeenãosomenteaTHcomonopresenteestudo, oquepodejustificaradiferenc¸anosachados.

Ainda na amostra atual, pacientes com TH apresentam uma maior prevalência de hipertensão arterial pulmonar (HAP).Aassociac¸ãoentrehipotireoidismoeHAPprimáriajá haviasidonotadaanteriormente.17–19_{TambémOpraviletal.}20

relataramumaumentonaprevalênciadehipotireoidismoem pacientescomHIVeHAPconfirmandoapossívelassociac¸ão entreessasduasentidadesemoutrotipodecontexto.

Adisfunc¸ãotireoidianatemsidoassociadacomalterac¸ões na vasorreatividade, um fenômeno que precede a HAP.21

Vasoespasmo causando fenômeno de Raynaud tem sido encontradoempacientescomhipotireoidismoisoladoe res-pondeatratamentocomlevotiroxina,oquenovamentesugere umarelac¸ão intriganteentreestehormônioeestabilizac¸ão da reatividade vascular.22 _{Além disso, em modelos}

contribui para a patogênese da HAP23,24 _{e da hipertensão}

pulmonardaES.25_{Casoessaassociac¸ãovenhaseprovar}

ver-dadeira, tratar ohipotireoidismo podeafetaros resultados obtidosnotratamentodahipertensãopulmonar,sabidamente umacomplicac¸ãode risco, com alto potencial para morbi-mortalidade.Asalterac¸ões depressão naartériapulmonar secundáriasàdisfunc¸ãotireoidianarespondemaotratamento dadoenc¸aendócrina.26

Na presente análise observou-se uma tendência de associac¸ão positiva da TH com pneumopatia intersticial e umatendênciaparaassociac¸ãonegativacomartralgias. Inte-ressantementeexistenaliteratura adescric¸ão de casosde associac¸ãodepacientescomTHepneumopatiaintersticial independentedaexistênciadeES.27,28

Existem limitac¸ões ao presente estudo: uma delas é o pequenonúmerodepacientescomESestudados.Asegundaé ofatodequenemtodosospacientespossuíamcateterismodo ladodireitodocorac¸ão,sendoapressãonaartériapulmonar estimadapelaecocardiografia. Todaviaa associac¸ão encon-tradaémuitoimportantedopontodevistaclínicoemerece futuraspesquisascommaiornúmerodepacientes.

Concluindo pode-se dizer que, no presente estudo, encontrou-se umaprevalência de TH em cerca de 20% da populac¸ão com ES. Maiores estudos são necessários para esclareceropapeldefinitivodessaassociac¸ãocomHAP.

Aprovac¸ãoCdeética–parecer398119–ComitêdeÉticaem PesquisadaSociedadeEvangélicaBeneficentedeCuritiba.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

r

e

f

e

r

ê

n

c

i

a

s

1. NancyAL,YehudaS.Predictionandpreventionof

autoimmunedisorders.ArchDermatolRes.2009;301:57–64.

2. DayanCM,DanielsGH.Chronicautoimmunethyroiditis. NEnglJMed.1996;335:99–107.

3. AllanoreY,AvouacJ,KahanA.Systemicsclerosis:anupdate in2008.JointBoneSpine.2008;75:650–5.

4. AvouacJ,AiròP,DieudeP,CaramaschiP,TievK,DiotE,etal. Associatedautoimmunediseasesinsystemicsclerosisdefine asubsetofpatientswithmilderdisease:resultsfrom2large cohortsofEuropeanCaucasianpatients.JRheumatol. 2010;37:608–14.

5. HuPQ,FertigN,MedsgerJrTA,WrightTM.Correlationof serumanti-DNAtopoisomeraseIantibodylevelswithdisease severityandactivityinsystemicsclerosis.ArthritisRheum. 2003;48:1363–73.

6. KuwanaM,KaburakiJ,MimoriT,KawakamiY,TojoT. Longitudinalanalysisofautoantibodyresponseto topoisomeraseIinsystemicsclerosis.ArthritisRheum. 2000;43:1074–84.

7. MolteniM,BariliM,EiseraN,ScrofaniS,MascagniB,ZulianC, etal.Anti-thyroidantibodiesinItaliansclerodermapatients: associationofanti-thyroidperoxidase(anti-TPO)antibodies withHLA-DR15.ClinExpRheumatol.1997;15:529–34.

8. ElhaiM,AvouacJ,KahanA,AllanoreY.Systemicsclerosis atthecrossroadofpolyautoimmunity.AutoimmunRev. 2013;12:1052–7.

9.vandenHoogenF,KhannaD,FransenJ,JohnsonSR,BaronM, TyndallA,etal.2013classificationcriteriaforsystemic sclerosis:anAmericanCollegeofRheumatology/European leagueagainstrheumatismcollaborativeinitiative.Ann RheumDis.2013;72:1747–55.

10.ClementsPJ,LachenbruchP.Siebold.InterandIntraobsever variabilityoftotalskinthicknessscore(modifiedRodnanTSS) insystemicsclerosis.JRheumatol.1995;22:1281–5.

11.PoormoghimH,LucasM,FertigN,MedsgerJrTA.Systemic sclerosissinescleroderma:demographic,clinical,and serologicfeaturesandsurvivalinforty-eightpatients. ArthritisRheum.2000;43:444–51.

12.BehrJ,FurstDE.Pulmonaryfunctiontests.Rheumatology. 2008;47:65–7.

13.WellsAU.High-resolutioncomputedtomographyand sclerodermalungdisease.Rheumatology.2008;47: 59–61.

14.MedsgerJrTA,SilmanAJ,SteenVD,BlackCM,AkessonA, BaconPA,etal.Adiseaseseverityscaleforsystemicsclerosis: developmentandtesting.JRheumatol.1999;26:

2159–67.

15.RobazziTCMV,AdanLF.Autoimmunethyroiddisease onpatientswithrheumaticdiseases.RevBrasReumatol. 2012;52:417–30.

16.PearceEN,FarwellAP,BravemanM.Thyroiditis.NEngJMed. 2003;348:2647–55.

17.SweeneyL,VoelkerNF.Estrogenexposure,obesityand thyroiddiseaseinseverepulmonaryhypertension.EurJMed Res.2009;14:433–42.

18.ChuJW,KaoPN,FaulJL,DoyleRL.Highprevalence ofautoimmunethyroiddiseaseinpulmonaryarterial hypertensiom.Chest.2002;122:1668–73.

19.CurnockA,RaedM,HigginsB,HusseinS,ArroligaAC.High prevalenceofhypothyroidisminpatientswithprimary hypertension.AmJMedSci.1999;318:289–92.

20.OpravilM,PechereM,SpeichR,Joller-JemelkaH,JenniR,Russi EW,etal.HIV-associatedprimarypulmonaryhypertension: acasecontrolstudy.AmJRespirCritCareMed.1997;155: 990–5.

21.BadeschDB,WynneKM,BonvalletS,VoelkerNF,RidgwayC, GrovesBM.Hypothyroidismandprimarypulmonary hypertension:anautoimmunepathogeniclink?AnnIntern Med.1993;119:44–6.

22.LateiwishAM,FeherJ,BaraczkaK,RáczK,KissR,GlázE. RemissionofRaynaud’sphenomenonafterL-thyroxine therapyinapatientwithhypothyroidism.JEndocrinolInvest. 1992;15:49–51.

23.LamHC,WangJP,LeeJK,HoLT,HanTM,ChiangHT,etal. Tissuecontentsofendothelinvaryaccordingtothyroid hormonestatusinrat.JCardiovascPharmacol. 1993;22:S299–302.

24.StewartDJ,LevyRD,CernacekP,LanglebenD.Increased plasmaendothelin-1inpulmonaryhypertension:marker ormediatorofdisease?AnnInternMed.1991;114: 464–9.

25.Balbir-GurmanA,Braun-MoscoviciY.Scleroderma-new aspectsinpathogenesisandtreatment.BestPractResClin Rheumatol.2012;26:13–24.

26.SilvaDR,GazzanaMB,JohnAB,SiqueiraDR,MaiaAL,Barreto SS.Pulmonaryarterialhypertensionandthyroiddisease. JBrasPneumol.2009;35:179–85.

27.HashizumeT1,NumataH,MatsushitaK.Interstitial pneumoniaassociatedwithchronicthyroiditis.Nihon KokyukiGakkaiZasshi.2002;40:31–4.