I N F E C Ç Ã O C r r O M E G Á L I C A
IMPORTÂNCIA DA CITOMEGALIA CONGÊNITA N A GÊNESE DA P A R A L I S I A CEREBRAL
LUCIA M. C. WON TEN ELLE *
RESUMO — A citomegalia é considerada a mais frequente das infecções congênitas, sendo responsável por numerosos casos de deficiência mental e surdez. No Brasil, as publicações sobre este assunto prendem-se, mais especificamente, aos aspectos patológico e epidemiológico. Este estudo preocupa-se em mostrar a importância desta infecção na origem da paralisia cerebral, dando ênfase aos aspectos clínico e laboratorial.
P A L A V R A S CHAVE: citomegalovírus, infecção congênita, paralisia cerebral.
The importance of congenital cytomegalovirus infection in the genesis of cerebral palsy. SUMMARY — In developed countries the congenital cytomegalovirus inclusion disease is considered to be nowadays an important problem of public health due to the great number of mental deficiency and deafness caused by it. In Brazil, publications related to the subject are rare, and more specifically they treat about pathologic and epidemiological aspects of the infection. In this study it is intended to show in our country the importance of the infection in the genesis of chronic encephalopathies. Emphasis is given to the clinical and serologic aspects.
K E Y WORDS: cytomegalovirus, congenital infection, cerebral palsy.
The importance of con genital cytomegalovirus infection in the genesis of cerebral palsy. SUMMARY — In developed countries the congenital cytomegalovirus inclusion disease is considered to be nowadays an important problem of public health due to the great number of mental deficiency and deafness caused by it. In Brazil, publications related to the subject are rare, and more specifically they treat about pathologic and epidemiological aspects of the infection. In this study it is intended to show in our country the importance of the infection in the genesis of chronic encephalopathies. Emphasis is given to the clinical and serologic aspects.
K E Y WORDS: cytomegalovirus, congenital infection, cerebral palsy.
A citomegalia, produzida pelo vírus citomegálico ( C M V ) , passou a ser mais divulgada nos últimos anos, quando a síndrome da imunodeficiência adquirida ( S I D A ) revelou-a como frequente complicação oportunística e causa importante de óbito. Con-tudo, publicações que se avolumam desde a década de 50 mostram que a infecção congênita deveria ser considerada como a mais temida das complicações produzidas por este vírus, devido a sua frequência e em razão das sequelas neurológicas que determina. D e 0,5 a 2 % dos recém-natos apresentam citomegalia 10. Cerca de 10% das crianças infectadas mostram sintomas ao nascer e, destas, 9 0 % evoluem com sequelas neurológicas i r r e v e r s í v e i s1 2. A l g u n s recém-nascidos, inicialmente assintomá-ticos, desenvolvem manifestações tardias n e, mais raramente, alguns casos tomam curso progressivo semelhante ao daquele das « v i r o s e s lentas»2,i4. O s casos sintomá-ticos caracterizam-se pelo envolvimento de v á r i o s ó r g ã o s e sistemas. A forma clás-sica da infecção congênita exterioriza-se por hepatoesplenomegalia, « r a s h » cutâneo, coriorretinite, microcefalia e calcificações periventriculares. O tropismo do vírus pelo sistema nervoso pode se revelar por paralisias, atrofia óptica e crises convulsivas, entre outros, além dos sinais próprios da forma clássica. Deficiência mental e surdez são as sequelas mais comuns, alguns autores 3,13 citando a citomegalia como a causa virai de maior responsabilidade na gênese de ambos os sintomas. O diagnóstico é melhor definido pelo isolamento do C M V na urina do recém-nascido. N a impossibi-lidade de se realizar tal pesquisa, deve-se lançar mão da dosagem sérica de anticorpos específicos, que necessita interpretação judiciosa dos resultados face a presenç? de
• Professora Assistente de Neurologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro ( U F R J ) ; Chefe do Setor de Neurologia Infantil do Instituto de Neurologia Deolindo Couto da U F R J ; Neuropediatra do Hospital Municipal Miguel Couto.
imunoglobulinas G (IgG) de origem materna e face a soroconversão precoce que ocorre em nosso meio 9. A presença de imunoglobulinas M (IgM), detectada nas três pri-meiras semanas de vida, confirma o diagnóstico. Após este período, títulos positivos de IgM podem significar infecção adquirida na fase neonatal. O prognóstico das crianças que mostram envolvimento do sistema nervoso é tido, universalmente, como reservado. Apesar das tentativas terapêuticas com drogas antivirais e com corticos-teróides, os resultados são desencoraj adores. O comportamento pouco convencional do CMV e a complexidade da resposta imunológica dos infectados têm dificultado a produção de vacina eficaz e segura. As dúvidas que cercam a relação mãe-feto-vírus impossibilitam a construção de modelo definido da infectção congênita, tornando teme-rário qualquer aconselhamento que vise à interrupção da gravidez, como medida pro-filática.
Neste estudo procura-se mostrar a importância da infecção congênita pelo CMV na gênese da paralisia cerebral.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram selecionadas 20 crianças, de forma aleatória, cujas queixas principais eram re-tardo psicomotor (RPM) e alteração do perímetro craniano (PC), associados ou não. As idades variavam entre 4 e 30 meses. Nove pacientes eram do sexo masculino e 11 do feminino. Treze eram brancos e 7 da raça negra.
Na Tabela 1 estão resumidos os principais aspectos clínicos da casuística. Apenas três pacientes apresentavam alterações no exame clínico geral: dois (pacientes 6 e 15) mostravam desenvolvimento pondo-estaturaíl abaixo da média esperada e um (paciente 10) tinha sopro cardíaco.
RESULTADOS
Na Tabela 2 são mostrados os resultados dos exames sorológicos e da pesquisa do CMV em células do sedimento urinário. Da Tabela 3 constam os resultados da investigação radio-lógica e da eletroencefalográfica. Dados quanto aos pacientes soro-positivos para o CMV que foram analisados constam na Tabela 4.
COMENTÁRIOS
Sabendo que até 2% dos neonatos são infectados, congenitamente, pelo CMV e conhecendo a morbidade que caracteriza o comportamento deste vírus, nesta situação específica, tentamos, em um grupo de crianças com paralisia cerebral, estabelecer uma relação de causa e efeito. A s crianças foram escolhidas aleatoriamente, em função de apresentarem retardo psicomotor ou alteração do perímetro cefálico ou ambos, que, com frequência, s ã o manifestações das formas mais severas da citomegalia con-gênita. O grupo de pacientes foi submetido a titulagem sorológica de anticorpos para a s infecções congênitas, exame fundoscópico que objetivava mostrar alterações comuns a essas moléstias — principalmente coriorretinite — e estudo radiológico que visava encontrar, dentre outras anormalidades, calcificações periventriculares. Os resultados, analisados em conjunto, forneceram subsídios à nossa proposta.
Dentre o s 20 pacientes estudados, podemos afirmar que o paciente 17 apresen-tava paralisia cerebral secundária a citomegalia congênita e que o s pacientes 4 , 1 0 , 1 1 e 19 tinham manifestações clínicas e resultados laboratoriais que, correlacionados, sugeriam o mesmo diagnóstico. A análise d o s casos 6 e 8 não permitiu excluir essa etiologia, como justificativa para as anormalidades clínicas encontradas (Tabela 4 ) .
H a n s h a w4
como os mais significativos para o diagnóstico da citomegalia congênita. Os exames sorológicos para a s demais infecções congênitas — que poderiam ser responsabilizadas por quadros clínicos semelhantes — foram negativos. A reação de fixação de complemento ( F C ) para o CMV foi positiva na diluição de 1/16. Como tal reação mede anticorpos (Ac) totais, foram pesquisados Ac-IgG e Ac-IgM pelo método ELISA, ambos positivos, confirmando a produção de Ac pelo próprio paciente. Havia excreção urinária do CMV, comprovada pelo isolamento do vírus (Fig. 3 ) . A excreção urinária do CMV, aos 5 meses de idade, pode significar infecção congênita ou adquirida no período neonatal. N o entanto, a excreção costuma ser mais pro-longada e intensa nas formas sintomáticas 8, e sintomas como o s do paciente em questão só são compatíveis à forma congênita da infecção.
Os pacientes 4 , 1 0 , 1 1 e 19 apresentavam títulos de Ac para o CMV, em valores significativos, tanto pelo método de FC quanto por ELISA estando, portanto, definida a infecção. Há elementos que apontam para a possibilidade de ter a infecção ocorrido no período intrauterino. Contudo, com o s dados disponíveis» não podemos afirmar, em definitivo, que se trata da citomegalia congênita.
A p e s a r de c o n s t a t a d a a p r e s e n ç a de Ac p a r a o CMV em títulos expressivos, n o s pacientes 4 e 10, é menos provável que a infecção seja de origem intrauterina, em a m b o s . O paciente 4 a p r e s e n t a v a microcefalia e r e t a r d o psicomotor acentuado. O e s t u d o tomográfico m o s t r o u á r e a s de necrose nos hemisférios c e r e b r a i s . E m b o r a e s t a a s s o c i a ç ã o clínico-tomográfica p o s s a complementar o diagnóstico sorológico d a citomegalia congênita, é t a m b é m indicativa de encefalopatia hipóxica — situação que caracterizou a história perinatal d e s t a criança. N o s s o paciente, a o s 24 meses de idade, p o d e ter a p r e s e n t a d o s o r o c o n v e r s ã o precoce, como acontece p a r a g r a n d e número de c r i a n ç a s que vivem em regiões de nível sócio-econômico desfavorável, como o Brasil. No paciente 10, a possibilidade d a infecção citomegálica — d e t e r m i n a d a pela s o r o -logia — ser congênita é a i n d a mais tênue. C o n t u d o , como o b s e r v a d o por H a n s h a w S , em t o d a criança microcéfala que m o s t r e F C positiva p a r a o CMV, deve se considerar esta hipótese diagnostica, mesmo n a falta de o u t r o s sinais e s i n t o m a s . M a s , no caso em q u e s t ã o , n o s s a i m p r e s s ã o é a de que os Ac titulados r e p r e s e n t e m a fração m a t e r n a de IgG, t r a n s m i t i d a p a s s i v a m e n t e p a r a o feto, pois e r a de se e s p e r a r que um lactente de 5 meses, infectado i n t r a u t e r i n a m e n t e , n ã o só excretasse o vírus pela urina, como a p r e s e n t a s s e títulos positivos de Ac-IgM, r e s u l t a d o s n ã o obtidos n a avaliação diag-nostica.
O s pacientes 6 e 8 a p r e s e n t a v a m títulos n e g a t i v o s de Ac p a r a o CMV pelo m é t o d o d a F C , m a s q u a n d o utilizado o teste ELISA — m a i s sensível do que o pri-meiro — verificou-se titulagem positiva, no valor significativo de 1/400, em ambos os c a s o s . P o r t a n t o , n ã o se pode a f a s t a r a possibilidade d i a g n o s t i c a de citomegalia congênita, principalmente no paciente 6, que m o s t r a v a a l t e r a ç õ e s clínicas caracte-rísticas d a m a i s g r a v e d a s formas da infecção. A i d a d e em que este paciente foi atendido, 18 meses, impedia que se estabelecesse r e l a ç ã o definida entre o q u a d r o clínico e o r e s u l t a d o d a sorologia pois, em n o s s o meio, g r a n d e n ú m e r o de crianças, com a m e s m a idade, evidenciam soropositividade em função de infecção adquirida a p ó s o nascimento. O paciente 8, com 25 meses de idade, t i n h a microcefalia, r e t a r d o psicomotor, t e t r a p a r e s i a espástica e c a t a r a t a s . O m e s m o raciocínio diagnóstico, em-p r e g a d o em-p a r a a s considerações do caso anterior, em-p o d e ser u s a d o nesta discussão. Mas, no p r e s e n t e caso, a relação entre o q u a d r o clínico, a soropositividade e o tempo de infecção fica mais tênue, porque, dentre as a n o m a l i a s oculares, a s c a t a r a t a s r a r a m e n t e
s ã o a s s o c i a d a s à citomegalia c o n g ê n i t a1
.
R e s t a - n o s comentar o paciente 18, que a p r e s e n t a v a título positivo de Ac-IgG p a r a o CMV, d o s a d o pelo método ELISA, e q u a d r o clínico c a r a c t e r i z a d o por r e t a r d o psicomotor e coriorretinite. A p e s a r de e s t a a l t e r a ç ã o fundoscópica participar da t r í a d e clássica, que m o s t r a o envolvimento do sistema nervoso na citomegalia congênita, o u t r o s elementos clínicos seriam exigidos p a r a fundamentar tal diagnóstico. T í t u -los, n a diluição pouco significativa de 1/100, parecem c o r r e s p o n d e r à t r a n s m i s s ã o m a t e r n o fetal, neste lactente. P a r a c o n s u b s t a n c i a r essa hipótese diagnostica, era de se e s p e r a r que u m a criança, de 4 meses, excretasse vírus pela urina e a p r e s e n t a s s e títulos positivos de Ac-IgM.
Conclusão — F r e n t e à i n t e r p r e t a ç ã o d o s resultados, obtidos n a avaliação dos n o s s o s pacientes, p o d e m o s afirmar que a citomegalia congênita é responsável por expressivo n ú m e r o de c a s o s de paralisia cerebral, em nosso meio. E m b o r a a amostra e s t u d a d a t e n h a sido constituída de a p e n a s 20 pacientes, n o s s a afirmação é favorecida pela forma a l e a t ó r i a com que o g r u p o de c r i a n ç a s foi escolhido. D e n t r e os 20
paci-entes c o n s i d e r a m o s que o de n9
17 certamente a p r e s e n t a manifestações secundárias a infecção citomegálica congênita. Os pacientes 4 , 1 0 , l i e 19 possivelmente sofrem d a s consequências d o mesmo processo infeccioso e n ã o p o d e m o s excluir tal hipótese etiológica p a r a explicar o q u a d r o neurológico a p r e s e n t a d o pelos pacientes 6 e 8. Como o b s e r v a ç ã o final, c h a m a m o s a a t e n ç ã o p a r a a prevalência d a citomegalia em compa-r a ç ã o à s demais infecções p e s q u i s a d a s ( T a b e l a 2 ) .
Agradecimento — Agradecemos à Professora Rita Maria Ribeiro Nogueira, do Depar-tamento de Virologia da Fundação Oswaldo Cruz, a investigação sorológica; e virológica.
REFER&NCIAS
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