Posicionamento sobre o uso de tofacitinibe no algoritmo do Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o tratamento da artrite reumatoide.

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Posicionamento

sobre

o

uso

de

tofacitinibe

no

algoritmo

do

Consenso

2012

da

Sociedade

Brasileira

de

Reumatologia

para

o

tratamento

da

artrite

reumatoide

Licia

Maria

Henrique

da

Mota

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,

Bóris

Afonso

Cruz

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Deborah

Pereira

Gonc¸alves

e,f,g

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Maria

Magalhães

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Alves

Pereira

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Jozélio

Freire

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Rocha

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Raquel

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Rina

Dalva

Neubarth

Giorgi

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Rodrigo

Aires

Corrêa

Lima

v a_Hospital_{Universitário}_de_Brasília,_Universidade_de_Brasília_(UnB),_Brasília,_DF,_Brasil

b_Programa_de_{Pós-graduac¸ão}_em_Ciências_Médicas,_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_de_Brasília_(UnB),_Brasília,_DF,_Brasil

c_Biocor_Instituto,_Nova_Lima,_MG,_Brasil

d_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_{Universitário}_de_Brasília,_Universidade_de_Brasília_(UnB),_Brasília,_DF,_Brasil

e_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_{Universitário}_Walter_Cantídio,_Fortaleza,_CE,_Brasil

f_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_Geral_Dr._César_Cals,_Fortaleza,_CE,_Brasil

g_Programa_de_Residência_Médica_em_{Reumatologia,}_Hospital_Geral_Dr._César_Cals,_Fortaleza,_CE,_Brasil

h_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_São_Paulo,_SP,_Brasil

i_{BiobadaBrasil,}_Brasil

j_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Universidade_do_Sul_de_Santa_Catarina_(Unisul),_{Florianópolis,}_SC,_Brasil

k_Núcleo_de_{Reumatologia,}_Hospital_{Universitário,}_Universidade_Federal_de_Santa_Catarina_(UFSC),_{Florianópolis,}_SC,_Brasil

l_Hospital_Alianc¸a,_Salvador,_BA,_Brasil

m_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Faculdade_de_Ciências_Médicas,_Universidade_do_Estado_do_Rio_de_Janeiro_(Uerj),_Rio_de_Janeiro,_RJ,_Brasil

n_Disciplina_de_{Reumatologia,}_Faculdade_de_Ciências_Médicas_(FCM),_Universidade_Estadual_de_Campinas_(Unicamp),_Campinas,_SP,

Brasil

o_Departamento_de_Clínica_Médica,_Faculdade_de_Ciências_Médicas_(FCM),_Universidade_Estadual_de_Campinas_(Unicamp),_Campinas,_SP,

Brasil

p_Ambulatório_de_Artrite_Reumatoide,_Hospital_das_Clínicas,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

q_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

r_Faculdade_de_Medicina_de_Ribeirão_Preto,_Universidade_de_São_Paulo_(USP),_Ribeirão_Preto,_SP,_Brasil

s_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_do_Rio_Grande_do_Sul_(UFRGS),_Porto_Alegre,_RS,_Brasil

t_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_de_Clínicas_de_Porto_Alegre,_Porto_Alegre,_RS,_Brasil

u_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_do_Servidor_Público_Estadual_Francisco_Morato_de_Oliveira_(HSPE-FMO),_São_Paulo,_SP,_Brasil

v_Servic¸o_de_{Reumatologia,}_Hospital_de_Base_do_Distrito_Federal,_Brasília,_DF,_Brasil

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mails:licia@unb.br,liciamhmota@gmail.com(L.M.H.Mota).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.08.004

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informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem9deagostode2015 Aceitoem11deagostode2015

On-lineem26desetembrode2015

Palavras-chave:

Artritereumatoide Tratamento Brasil Tofacitinibe

r

e

s

u

m

o

Em2014,otofacitinibe,ummedicamentomodificadordocursodadoença(MMCD) sinté-tico,alvo-específico,inibidorseletivodasJanusquinases(JAK),foiaprovadoparausono Brasil.Estedocumentodeposicionamentotemoobjetivodeatualizarasrecomendações daSociedadeBrasileiradeReumatologia(SBR)sobreotratamentodaartritereumatoide (AR)noBrasil,especificamentecomrelaçãoaousodeMMCDsintéticosalvo-específicos. Ométododessarecomendaçãoincluiurevisãobibliográficadeartigoscientíficos,feitana basededadosMedline.Apósarevisão,foiproduzidoumtexto,querespondea pergun-tasnaestruturaPico,econsideraquestõesdeeficáciaesegurançadousodotofacitinibe paratratamentodeARemdiferentessituações(comoprimeiralinhadetratamento,após falhaaometotrexato[MTX]ououtrosMMCDsintéticosconvencionais,apósfalhadaterapia biológica).Combasenasevidênciasexistentes,econsiderandoosdadosdisponíveissobre eficácia,segurançaecustodasmedicaçõesdisponíveisparatratamentodadoençanoBrasil, aComissãodeARdaSBR,apósprocessodediscussãoevotaçãodepropostas,estabeleceu oseguinteposicionamentosobreousodetofacitinibeparaotratamentodaARnoBrasil: “Tofacitinibe,emmonoterapiaouemassociaçãoaoMTX,éumaopçãoparaospacientes comARematividademoderadaoualta,apósfalhadepelomenosdoisesquemascom dife-rentesMMCDsintéticoseumesquemadeMMCDbiológico”.Ograudeconcordânciacom essarecomendaçãofoi7,5.Esseposicionamentopoderáserrevistonospróximosanos,com amaiorexperiênciaadquiridacomousodomedicamento.

Update

on

the

2012

Brazilian

Society

of

Rheumatology

Guidelines

for

the

treatment

of

rheumatoid

arthritis:

position

on

the

use

of

tofacitinib

Keywords:

Rheumatoidarthritis Treatment

Brazil Tofacitinib

a

b

s

t

r

a

c

t

In 2014, tofacitinib, a target-specific, synthetic disease modifying anti rheumatic drug (DMARD)andaselectiveinhibitorofJanuskinase(JAK)wasapprovedforuseinBrazil.This positionpaperaimstoupdatetherecommendationsoftheBrazilianSocietyof Rheumato-logy(SBR)onthetreatmentofrheumatoidarthritis(RA)inBrazil,specificallyregardingthe useoftarget-specificsyntheticDMARDs.Themethodofthisrecommendationconsistedof aliteraturereviewofscientificpapersheldontheMedlinedatabase.Afterthisreview,a textwasproduced,answeringquestionsinPicostructure,consideringefficacyandsafety issuesoftofacitinibuseforRAtreatmentindifferentscenarios(suchasfirst-linetreatment afterfailurewithmethotrexate[MTX]orotherconventionalsyntheticDMARDsafter fai-lurewithbiologicaltherapy).Basedonexistingevidence,andconsideringtheavailabledata onefficacy,safetyandcostofmedicationsavailabletotreatthediseaseinBrazil,theRA CommissionofSBR,afteraprocessofdiscussionandvotingonproposals,establishedthe followingpositionontheuseoftofacitinibfortreatmentofRAinBrazil:“Tofacitinib,alone orincombinationwithMTX,isanalternativeforRApatientswithmoderateorhighactivity afterfailureofatleasttwodifferentsyntheticDMARDsandonebiologicalDMARD.”The levelofagreementwiththisrecommendationwas7.5.Thispositionmaybereviewedinthe comingyears,inthefaceofagreaterexperiencewiththeuseofthismedication.

Introduc¸ão

Aartritereumatoide(AR)éumadoençasistêmica, inflamató-ria,autoimune,quesecaracterizapelocomprometimentoda membranasinovialdasarticulaçõesperiféricas.Estima-seque aprevalênciadaARsejade0,5%a1%dapopulação,predomina nosexofemininoenafaixados30aos50anos.1

OtratamentodaARprogrediudeforma substancialnas últimas décadas, em razão do grande avanc¸o no conhe-cimento dos mecanismos fisiopatológicos da doenc¸a, do

desenvolvimento de novas classes terapêuticas e da implantação de diferentes estratégias de tratamento e acompanhamentodospacientes,comocontroleintensivoda doençaeintervençãonafaseinicialdossintomas.1

(3)

comevidênciasobtidasemestudoscientíficoseaexperiência deumacomissãodeespecialistasnoassunto,afimde homo-geneizaraabordagemterapêuticadaAR,dentrodocontexto socioeconômicobrasileiro,emanteraautonomiadomédico naindicac¸ão/escolhadasopc¸õesterapêuticasdisponíveis.2-5

Na ocasião,os documentospreviam que, emfunção da rápidaevolução dos conhecimentos nesse campo da ciên-cia, seria necessário fazer atualizações periódicas de tais recomendações.

Desde então, foi aprovada para uso no Brasil uma medicação pertencente a uma classe diferente das drogas anteriormente existentes, o tofacitinibe, um medicamento modificador do curso da doença (MMCD) sintético, alvo--específico, inibidor seletivo das Janus quinases (JAK).6 _O tofacitinibefoisubmetidopara aprovaçãonaAgência Naci-onaldeVigilânciaSanitária(Anvisa)em18deabrilde2012e aprovadoem8dedezembrode2014.7

Dessaforma,fez-senecessáriaumaatualizac¸ão circuns-tancialdoConsensodeTratamentoanteriormentepublicado pelaSBR,comafinalidadedeestabeleceroposicionamento da Comissão deAR sobreo uso de MMCD sintéticos alvo--específicosnoBrasil.

Objetivo

Essedocumentodeposicionamentotemoobjetivode atua-lizarasrecomendac¸õesdaSBRsobreotratamentodaARno Brasil,especificamentecomrelac¸ãoaousodeMMCD sintéti-cosalvo-específicos.

Método

Arevisãobibliográficadeartigoscientíficosdessadiretrizfoi feitanabasededadosMedline.Abuscadeevidênciapartiu decenáriosclínicosreaiseusaram-sepalavras-chave(MeSH terms):Arthritis,Rheumatoid,Therapy,Efficacy,Safety,Prognosis, Remission,Tofacitinib,Herpeszostervaccine.Foramavaliados arti-gospublicadosatémaiode2015.

Apósarevisãobibliográfica,foi produzidoumtexto que responde a perguntas na estrutura Pico (do inglês Popula-tion/patient,Intervention/indicator,Comparator/control,Outcome)8 econsideraquestõesdeeficáciaeseguranc¸adousodo tofaci-tinibeparatratamentodeARemdiferentessituac¸ões(como primeira linha de tratamento, após falha ao metotrexato [MTX]ououtrosMMCDsintéticosconvencionais,apósfalha daterapiabiológica).

Combasenarevisãofeitaenaopiniãodosespecialistas, foramelaboradaspropostasderecomendaçõessobreousode tofacitinibe,submetidasarodadassucessivasdevotaçãoentre osmembrosdaComissão,reunidospresencialmenteparaesse fim,atéhaveraprovaçãodoposicionamento(recomendação). Foitambémestabelecidoograudeconcordânciacomotexto da recomendaçãoaprovada, emumaescala numéricade 0 (discordocompletamente)a10(concordocompletamente).O graudeconcordânciafinalfoicalculadopelamédiadosvalores atribuídosindividualmenteporpartedecadaumdos mem-brosdaComissão.Emfunçãodarecomendaçãoaprovada,foi elaboradaumaatualizaçãodofluxogramaparaotratamento

daARnoBrasil,considerandoumcenáriodeinserc¸ãodo tofa-citinibe.

Tofacitinibe–aspectosgerais

O tofacitinibe é um inibidor preferencial da JAK1/JAK3 (membrosdafamíliadetirosinaquinasesJanusKinase intra-celulares,quefazematransduc¸ãodossinaismediadospor citoquinaspelavia sinalizadoraJAK-STAT). Éindicadopara pacientescomARativaquetenhamapresentadofalha tera-pêuticaaMMCDsintéticasouaosagentesinibidoresdoTNF (TNFi).PodeserusadoassociadoaosMMCDsintéticosouem monoterapia.6_A_posologia_aprovada_do_tofacitinibe_é_de_um comprimidode5mgduasvezesaodia.7

Em relação aos principais efeitos adversos, o perfil de segurançaseassemelhaaodosfármacosimunomoduladores biológicos,comaumentodeincidênciadeinfecçõesgraves, tuberculose eherpes zoster emrelação aogrupo controle. Aincidênciadoherpeszosterobservadafoisuperiorà repor-tadaparaosdemaisagentesimunobiológicos,nasuamaioria casosnãograves.Alteraçõeslaboratoriaisobservadasincluem aumentodecolesteroltotal,dasfraçõeslipoproteínadebaixa densidade–LDL(doinglêslowdensitylipoprotein)edealta den-sidade–HDL(doinglêshighdensitylipoprotein),reversíveiscom tratamentoespecífico,neutropeniaelinfopenia,elevaçãode enzimashepáticas,dacreatinofosfoquinase(CPK)epequena elevação na creatinina (sem associação com aumento na incidência de insuficiência renal). Aumento de incidência de malignidades,câncer depelenão melanoma edoenças linfoproliferativas não foram observados até o momento, masdeve-semanter estritavigilância,considerando tratar--sedepotenteagenteimunossupressor.Deformaresumida, os pacientes com AR que irão receber tofacitinibe devem seravaliados,antes doiníciodotratamento, comrelaçãoa possível tuberculose latente (prova tuberculínica, radiogra-fiadetóraxehistóriadecontatopréviocominfectadospor tuberculose)eperiodicamentemonitoradoscomhemograma, avaliaçãodafunçãorenal,dosagemdeenzimashepáticase lipidograma.9-15

Ocustodotofacitinibeéelevado,similar,deformageral, aosMMCDbiológicos.

Otofacitinibeéumadrogaseguraeeficazparao tratamentodepacientescomAR,comoprimeiralinhade tratamento?

Ousodetofacitinibecomoprimeiralinhadetratamentoem pacientescomARfoiavaliadoemumestudonoqual pacien-tesquenãohaviamrecebidoMTX,ouquenãohaviamusado MTXemdosesterapêuticas,foramrandomizadospara rece-bertofacitinibenadosede5mgduasvezesaodia,tofacitinibe nadosede10mgduasvezesaodiaouMTX.14

Eficácia

(4)

Rheumatology[ACR]).Existiutambémreduçãododano estru-turalsignificativamentemaiornospacientesquereceberam tofacitinibe emcomparação com os pacientes que recebe-ramMTX,(progressãodoíndicedeSharpmodificadoemseis mesesde0,2pontonogrupode5mge<0,1pontonogrupo 10mgdetofacitinibe,emcomparaçãocom0,8nogrupoque recebeuMTX;p<0,001paraambasascomparações).14

Seguranc¸a

Cincocasos deneoplasia,incluindotrês de linfoma,foram relatadosnogrupoquerecebeutofacitinibe,emcomparação comumcasonogrupoquerecebeuMTX.Infecções,incluindo herpeszoster,foram maiscomunsnos pacientesque rece-beram tofacitinibe,que também seassociou aelevação de creatinina,LDLeHDL.14

Talestudosugerequetofacitinibeéeficaznocontrolede sinaisesintomasenareduçãodedanoestruturalcomo pri-meiralinhadetratamentoempacientescomAR.Ousode tofacitinibeemcombinaçãocomoutrosMMCDnãofoi ava-liadonessa população.O benefíciodotofacitinibedeve ser avaliadonocontextodosefeitosadversosdescritos.

Otofacitinibeéumadrogaseguraeeficazparao tratamentodepacientescomAR,apósfalhaaoMTXou outrosMMCDsintéticos?

Eficácia

Seisrevisõessistemáticascommetanáliseavaliarama eficá-ciadotofacitinibecomparadocomplacebo,notratamentode pacientescom AR,após respostainadequada aMMCD.16-21 Zhang et al.16 _analisaram _dez_estudos _{randomizados,} _com 4.929 pacientes. Tofacitinibe foi superior ao placebo, na avaliaçãopelaresposta ACR20(20% demelhoria no escore doACR), escoreHAQ-DI(Health AssessmentQuestionary– DisabilityIndex)eDAS28(DiseaseActivityScore–baseadona contagemde28articulações),nasemana12(emmonoterapia oucombinadocom MTX)enasemana24 (combinadocom MTX;dadosde monoterapianão disponíveis).Songet al.17 incluíramcincoestudosrandomizados,com1.590pacientes. Tofacitinibenasdoses de5mge10mg(duasvezes aodia) mostrou-se superiorao placebo em todos os desfechos de eficáciaavaliados:respostaACR20,contagensdejuntas dolo-rosaseedemaciadas, escalasvisuais dedorede avaliação globalpelomédico epelo paciente,escoreHAQ-DIeníveis deproteínaCreativa(PCR).

Berhan18_conduziu_metanálise_com_oito_ensaios randomi-zados,com2.513pacientescomAR,apósrespostainadequada aMMCDoubiológico.ArazãodechancespararespostaACR20 foi quatro vezes maior com o tofacitinibe na comparação complacebo(OR=4,15;IC95%:3,23a5,32).Osresultadosdo tofacitinibe combinadocom MTX ou em monoterapia não diferiramsignificativamenteentresi.Houvereduçãonoescore HAQ-DI em pacientes tratados com tofacitinibe compara-dos com os controle (diferença média padronizada=-0,62;

IC95%=-0,735a−0,506).Heetal.19analisaramoitoestudos

randomizados,com 3.791pacientes com AR,após resposta inadequada ao MTX. Maiores taxas de resposta ACR20 na semana12ocorreramcomtofacitinibenasdosesde5mg(risco relativo-RR=2,20;intervalodeconfianc¸a90%-IC95%:1,58a

3,07)e10mg(RR=2,38;IC95%:1,81a3,14)emcomparac¸ãocom placebo.Houvemanutenc¸ãodasrespostasnasemana24.

Kawalecetal.20 _compilaram_oito_estudos_{randomizados,} compararamtofacitinibecomplacebonotratamentodeAR, após resposta inadequada a MMCD sintético ou biológico. Tofacitinibe foi superior ao placebo nas taxas de resposta ACR20, ACR50 e ACR70, após 12 semanas de tratamento (p<0,0001paratodasascomparações).Tofacitinibetambém resultouemmelhorianoHAQ-DI,nacomparaçãocom pla-cebo. Kaur et al.21 _fizeram _uma _revisão _sistemática _(sem metanálise) de oito ensaios randomizados de fase II e III ecompararamtofacitinibe complacebo,empacientes com AR, após resposta inadequada a MMCD sintético ou bioló-gico. Tofacitinibe foi superior a placebo, após 12 semanas de tratamento,nas respostasACR20eACR50enaredução doescore HAQ-DI.Noconjunto,as seis revisões sistemáti-casincluíram12publicações,referentesa11ensaiosclínicos randomizados.9-13,22-28_Os_achados_corroboram_a_eficácia_do tofacitinibecombinadocom oMTX ouemmonoterapia no tratamentodaAR.

Doisestudosrandomizadosavaliaramtofacitinibee adali-mumabeemgruposparalelos,comparadoscomplacebo.10,27 Não houvecomparaçãodiretaentretofacitinibee adalimu-mabe. No primeiro estudo (n=384), as taxas de resposta ACR20nasemana 12foram de59,2% e70,5%com tofaciti-nibe nasdosesde 5mge10mg,respectivamente,ede22% nogrupo-placebo(p<0,0001).Diferençasemfavordo tofaci-tinibetambémforamencontradasnasrespostasACR50(50% demelhorianoescoredoACR)eACR70,DAS28,HAQ-DI, SF-36 (MedicalOutcomes Study36-ItemShort-Form Health Survey)enaavaliaçãodafadigapeloFacit-F(Functional Asses-sment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Adalimumabe, nesse estudo,não diferiusignificativamente doplacebo na maioriadosdesfechos.27_Em_outro_estudo_(n₌_717),_as_taxas_de respostaACR20apósseismesesdetratamentoforamde51,5% e52,6%nosgruposcomtofacitinibe5mge10mg respectiva-mente,de47,2%nosindivíduoscomadalimumabeede28,3% nogrupo-placebo(p<0,001paratodasascomparaçõescom placebo).Tambémhouvemaisindivíduosemremissão(DAS28 ≤2,6),após seismeses,nosgruposdetratamentoativo.As respostasforamsustentadasatéo12◦_mês_de_seguimento.10

Vander Heijdeetal.11 _conduziram_estudo_randomizado, duplo-cego,placebo-controlado,paraavaliaçãodeprevenção de danoestrutural pelotofacitinibe,em797pacientes com AR.Após seis mesesdetratamento (dadosdeanálise inte-rina),tofacitinibenadosede10m(duasvezesaodia)reduziu significativamenteaprogressãodoescoretotalmodificadode Sharp/vanderHeijdenacomparaçãocomplacebo.

Osdadosdisponíveis,provenientesdeestudosdefaseIIe III,indicamquetofacitinibeéeficaznotratamentodeARapós falhacomMMCD.

Seguranc¸a

(5)

associados a descontinuação foram infecções e alterações laboratoriais(anemia,neutropenia,linfopenia,alteraçõesdas enzimashepáticas,elevaçãoséricadocolesterol,daLDLeda creatinina).32

Asinfecçõesmaisfrequentesforamnasofaringite,infecção do trato respiratório superior einfecção do trato urinário. Infecçõesdeespecialinteresse,comoherpeszostere tuber-culose,foramobservadasmaisfrequentementeempacientes asiáticos, nos quais o risco de desenvolvimento de herpes zosterfoimaiselevado(6,7 eventos por100 pacientes-ano) quandocomparadoscompacientesbrancos(3,7eventospor 100pacientes-ano).32_O_risco_de_{desenvolvimento}_de tubercu-losefoiavaliadoemmodeloporMaigaetal.33_Eles_mostraram queotofacitinibepodeinduzirareativaçãodainfecçãolatente datuberculose(ILTB),poisomedicamentoinduzumaumento nareplicaçãodamicobactéria.Osestudosdeextensão pro-longadarelataram aocorrência de10 casosde tuberculose nos4.102pacientes,reforçaramarecomendaçãodapesquisa deILTBantesdoiniciodotratamentocomtofacitinibe.32_As manifestaçõesgastrintestinais maisfrequentes foram diar-reia(4,4%),náusea(3,3%)egastrite(2,5%).Apesardorelatode perfuraçõesgastrintestinais,aocorrênciadessasnãodiferiu dasqueocorreramcomusuáriosdeMMCDbiológicosenão biológicos(0,5a0,17eventopor100pacientes-ano)34,35

Emrelaçãoàsalteraçõeslaboratoriais,essesefeitosforam caracterizadoscomolevesamoderados,nãofoi,namaioria doscasos, necessáriaa descontinuação definitiva do trata-mento com tofacitinibe.32 _Em_relação _à _anemia, _a_redução da hemoglobinaabaixode 7g/dl ouredução maiordo que 3g/dlfoiobservadaem1%dospacientes.Amaioriados paci-entesqueapresentaramanemiatevereduçãodevaloresde hemoglobinaentre1a2g/dl(12,7%).Aocorrênciade neutro-peniafoide4,9%.Nenhumpacienteapresentoucontagemde neutrófilosinferiora500células/mm3e3,9%apresentaram contagemdeneutrófilosentre1.500a1.999.Elevaçãodas enzi-mashepáticasocorreuem35%dospacientes.Oachadomais comumfoi aelevação de umavezo valordanormalidade (29,7%).Essasalteraçõesforamtransitóriasounão determi-naramasuspensãodotratamento.Aelevaçãodetrêsvezes ovalordanormalidadeocorreuem1,2%dospacientes,cujos valoresnormalizaramapósasuspensãodotratamentocom tofacitinibe.Aelevaçãodacreatinafoiobservadaem3,3%dos pacientes,reversíveletransitória,enãopareceestar relacio-nadacominsuficiênciarenalagudaoupioriaprogressivada funçãorenal.32,36 _O _uso_do_tofacitinibe_aumenta_os_valores séricosdocolesterol,daLDLedaHDL.Amédiadeelevação dosvaloresdecolesterolfoide13mg/dl,valorsemelhanteao observadocomaelevaçãodaHDL.Orealsignificadodessas moderadas elevaçõesdoperfillipídico ainda nãoestá bem estabelecido.37

Emrelac¸ãoàocorrênciadeneoplasias,Curtisetal. analisa-ram5.671pacientesqueusaramtofacitinibeemseisestudos defaseII,seisestudosdefaseIIIedoisestudosdeextensão prolongada.Elesobservaramaocorrênciade107neoplasias (excluindocâncerdepelenãomelanoma).Aneoplasiamais comumfoicâncerdepulmão(n=24),seguidaporneoplasiade mama(n=19),linfoma(n=10)ecâncergástrico(n=5).Ataxa demalignidadeporintervalosdeseismesesdeexposic¸ãoao tofacitinibepermaneceuestávelduranteoperíododetempo analisado.Astaxasdeincidênciadessasneoplasiasestavam

dentro do esperado para pacientes com ARcom atividade moderadaougrave.38

Otofacitinibeéumadrogaseguraeeficazparao tratamentodepacientescomAR,apósfalhaadrogas biológicas?

Eficácia

UmestudodefaseIII,deseismesesdeduração,duplo-cego controlado com placebo ede gruposparalelos foi feitoem pacientescomARmoderadaougrave,quenãohaviam respon-didoouhaviamsidointolerantesaumoumaisTNFi.12_Todos ospacientesenvolvidosnoestudofaziamusoe permanece-ramemusodeMTX.Foramincluídos399pacientes(133no grupodetofacitinibe5mg-duastomadasaodia,134nogrupo detofacitinibe10mg-duastomadasaodiae132nogrupo pla-cebo).Apóstrêsmeses,ospacientesdogrupoplaceboforam distribuídospelosgruposde5mgou10mgdetofacitinibe.A maioriadospacienteseramulher(80,3%),branca(84,8%),com médiade54,4-55,4anoseduraçãomédiadedoençade11,3-13 anos.OnúmeromédiodetratamentosprévioscomTNFifoi de1,4-1,5(64%haviamrecebidopreviamenteumTNFi,26% doise8%trêsoumais).OusodoTNFihaviasido desconti-nuadoporfaltadeeficáciaem65,2%,porfaltadeeficáciae intolerânciaem19,8% eapenasporintolerânciaem13,8%. OsvaloresmédiosbasaisdoHAQ-DIeoDAS28(velocidade dehemossedimentação-VHS)variaramde1,5-1,6e6,4-6,5, respectivamente.Osobjetivosprimáriosdoestudoforam ava-liarataxaderespostaACR20,avariaçãomédiaemrelaçãoao iníciodotratamentodoHAQ-DIeastaxasdoíndicede ativi-dadededoença(DAS)28-VHSmenordoque2,6nofimdetrês meses.12

Apóstrêsmeses,arespostaACR20dogrupodotofacitinibe 5mgfoide41,7%(55de132;[IC95%versusplacebo6,06-28,41]; p=0,0024),versus placebo 24,4% (32 de 131).Também após três meses,arespostaACR50dogrupodotofacitinibe5mg foide26,5%(35de132;[9,21-27,02];p<0,0001),versusplacebo (8,4%;11de131)earespostaACR70dogrupodotofacitinibe 5mgfoide13,6%(18de132;[5,89-18,32];p<0,0001)versus pla-cebo,1,5%(doisde131).Aindaapóstrêsmeses,avariaçãoda médiadosmínimosquadrados(LSM-leastsquaresmean)em relaçãoàlinhadebasenoHAQ-DIfoide−0,43([IC95%−0,36 a−0,15];p<0,0001)paraogrupodotofacitinibe5mgversus placebo,−0,18.MelhoriadoHAQ-DIde0,22oumaisfoi obser-vadaem54,2%(71de131;[1,76-25,71];p=0,0245)paraogrupo dotofacitinibe5mgversusplacebo,40,5%(53de131). Melho-riadoHAQ-DIde0,5oumaisfoiobservadaem35,9%(47de 131;[4,52-26,01];p=0,0053)dotofacitinibe5mgversusplacebo, 20,6%(27de131).AproporçãodepacientescomDAS28<2,6 emtrêsmesesfoide6,7%(oitode119);[0-10,10];p=0,0496) paraogrupo dotofacitinibe5mgversusplacebo(1,7%;dois de120).Apósseismeses,essenúmeroaumentoupara8,2% (dezde122)comtofacitinibe5mgversusplacebo,5%(seisde 120).Noterceiroenosextomês,remissãodefinidapelo cri-térioACR/EULARBooleanfoialcançadapor6,1%(oitode132; [1,99-10,13];p=0,0035)depacientesgrupodotofacitinibe5mg

versus0%nogrupoplacebo.12

(6)

mínimasclinicamenteimportantes(MCDI-minimumclinically important difference) foram:1. Avaliac¸ão global de atividade dedoenc¸a–41,88%nogrupoplaceboe64,91%nogrupodo tofacitinibe 5mg (p<0,001); 2. Dor – 39,13% no grupo pla-ceboe 69,30%no grupo dotofacitinibe 5mg (p<0,0001);3. Fadiga(Facit)–38,60%nogrupo placeboe61,54%nogrupo dotofacitinibe5mg(p<0,0001);4.SF-36v2-componentefísico – 49,14% no grupo placebo e 67,80% no grupo do tofaciti-nibe5mg(p<0,05)e5.SF-36v2-componentemental–37,07% no grupo placebo e 54,24% no grupo do tofacitinibe 5mg (p<0,05).39

EmoutroestudodefaseIII, duplo-cego,controladocom placebo,611pacientescom ARematividade,refratários ou intolerantesapelomenosumaMMCDsintéticaoubiológica, foramrandomizadosemgruposdemonoterapiacom tofaci-tinibe5mgduasvezesaodia(n=243),tofacitinibe10mgduas vezes aodia (n=245)eplacebo (n=122).13 _Uma _subanálise comospacientesquejáhaviamfeitousodeTNFiououtro agentebiológicomostrou que18de46(42,9%)pacientesdo grupotofacitinibe5mge6de34(17,7%)pacientesdogrupo placebo alcanc¸aram o critério de respostaACR 20 aos três meses.

Seguranc¸a

Nos três primeiros meses do estudo fase III, 145 eventos adversosforamrelatadosem71dos133pacientesdogrupo tofacitinibe5mg(53,4%)versus167eventos adversosem75 dos132pacientesdogrupoplacebo(56,8%). Nesseperíodo, oseventosadversosmaiscomunsforamdiarreia(13de267; 4,9%),nasofaringite(11de267;4,1%),cefaleia(11de267;4,1%) einfecc¸ãodotratourinário(oitode267;3,0%)nosgruposdo tofacitinibe(5mge10mg) enáusea(nove de132; 6,8%)no grupoplacebo.Eventosadversossériosocorreramemquatro dos267pacientes(1,5%)tratadoscomtofacitinibe(doisnode 5mgedois node10mg)eseisnos132pacientes(4,5%)do grupoplacebo.Nenhumeventoinfecciososériofoireportado. Oitopacientes(6%)descontinuaramoprotocolodevidoa even-tosadversosnogrupotofacitinibe5mgversus7(5,3%)nogrupo placebo.12,13

Háevidênciadaindicac¸ãodousodavacinacontraherpes zosterempacientesquefarãousodetofacitinibe?

A prevenção do herpes zoster (HZ) é de grande interesse paraospacientescomAR,jáqueapresentammaiorriscode desenvolverainfecção,quandocomparadosàpopulaçãoem geral.40,41

No Brasil, a vacina para a prevenção do HZ e suas complicações contémvírus vivos atenuados,com 14 vezes maisantígenosdoqueavacinadevariceladomesmo fabri-cante. É licenciada para o uso em indivíduos a partir de 50anos.SegundooGuiadeImunizaçãoelaboradoem2014 pelas Sociedades Brasileiras de Imunizações (SBIm) e de Reumatologia(SBR),seuusodeve serevitadoempacientes comimunossupressãogravemedicamentosaoucausadapor doença.Pode,noentanto,serindicadaempacientescom imu-nodepressãoleve.Pacientescomdoençascrônicaspodemser vacinados,excetonassituaçõesdeimunossupressãogravee seestiverememusodeagentesbiológicos.42

No momento, entretanto, há escassez de informações sobresegurançaeeficáciadavacinaempopulaçõescomAR. Faltamestudosqueavaliemsuautilidadeentrepacientesque recebemdiferentesregimesimunossupressores,incluindoo tofacitinibe.40

Sabendoqueavacinaçãoéamedidapreventivademaior impactonadiminuição daocorrênciadeinfecção em qual-querfaixaetária,oConsensode2012daSBRsobrevacinação empacientescomARrecomendaarevisãoeatualizaçãodo cartãovacinalantesdoiníciodousodeMMCDsintéticosou biológicas.Dentreasvacinasestáincluídaadeherpeszoster, parapacientesapartirde50anos.43

Damesmaforma,oACR recomendaaadministrac¸ão da vacinaantesdoiníciodotratamentocomMMCDsintéticosou biológicos,empacientescomARacimade50anos.Durante ousodeMMCD sintéticos,avacina tambémpodeser apli-cada, masnãoestá recomendadadurante o usode MMCD biológicos.1,3,4_O_uso_de_tofacitinibe_não_foi_contemplado nes-sasrecomendac¸ões.40,44,45

Éimportantesalientarqueavacinanãoestádisponívelna redepúblicaenemécobertapelamaioriadosconvêniose segurosdesaúde.

PosicionamentodaComissãodeartritereumatoideda SociedadeBrasileiradeReumatologiasobreousode tofacitinibeparaotratamentodaartritereumatoideno Brasil

Combasenasevidênciasanteriormenteapresentadas,e con-siderando os dados disponíveissobre eficácia, segurançae custodasmedicaçõesdisponíveisparatratamentodadoença noBrasil,aComissãodeARdaSBR,apósprocessodediscussão e votação de propostas, estabeleceu o seguinte posiciona-mentosobreousodetofacitinibeparaotratamentodaARno Brasil:“Tofacitinibe,emmonoterapiaouemassociaçãocom oMTXéumaopçãoparaospacientescomARematividade moderadaoualta,apósfalhadepelomenosdoisesquemas comdiferentesMMCDsintéticoseumesquemadeMMCD bio-lógico”.Ograudeconcordânciacomessarecomendaçãofoi 7,5.

A Comissão de AR considera que é necessário esta-belecer uma recomendação circunstancial e objetiva, que auxilie o reumatologista na tomada de decisão sobre o uso dessa nova medicação no fluxograma de tratamento da AR. Mas também consideramos, e isso ficou bastante claro em função de um processo de votação e discussão bastante debatido, que, em determinadas condições e em cenáriosclínicosbastanteespecíficos,poderiaserindicado, acritériomédico,ousodotofacitinibemaisprecocemente, uma vez que, como apresentado, há evidências da eficá-cia da droga em diferentes momentos no tratamento da AR.

(7)

Monoterapia (preferencialmente MTX)

Primeira

Linha

Falha após 3 meses

Resposta parcial ao MTX Intolerância ao MTX

Em todas as fases:

Prednisona ou equivalente (usar o menor tempo e dose

necessária possível)

Corticoide intra-articular e/ou AINH e/ou Analgésicos

Combinação de MMCD sintéticos

Troca entre MMCD sintéticos

MMCD sintético (preferencialmente MTX)

+

MMCD biológico

(TNFi com primeira opção ou ABAT ou TOCI)

Falha ou intolerância à DMCD biológica:

Manter DMCD sintética (preferencialmente MTX) e mudar DMCD biológica para outro TNFi ou

ABAT ou RTX ou TOCI ou TOFA

Doença ativa:

Considerar os ICAD visando remissão ou pelo menos baixa atividade de doença

Falha após 3 meses

Falha após 3 meses Segunda

Linha

Terceira

Linha

ABAT, abatacepte; AINH, anti-inflamatór io não hormonal; MMCD, medicamento modificador do curso da doença; MTX, metotr exato; RTX, rituximabe; TNFi, inibidores do fator de necrose tumoral; TOCI, tocilizumabe; TOFA, tofacitinibe.

Figura1–FluxogramaatualizadodetratamentomedicamentosoparaaartritereumatoidenoBrasil,proposto

pelaComissãodeArtriteReumatoidedaSociedadeBrasileiradeReumatologia.

com amaior experiência adquiridacom o usodo medica-mento.

Atualizac¸ãodofluxogramadetratamentodaartrite reumatoidenoBrasil

Afigura1sintetizao fluxogramaatualizadodetratamento

medicamentosoparaaARnoBrasil,propostopelaComissão deARdaSBR.

Conclusão

(8)

clínica com essa droga em longo prazo na prática clí-nica.

Conflitos

de

interesse

LiciaMaria Henriqueda Motaéconsultora/palestrante dos laboratórios Abbvie, Bristol-Myers Squib, Janssen, Hospira, Lilly, Pfizer, Roche e UCB. Cleandro Pires de Albuquerque informaterrecebidosubvenções,honoráriospessoaiseapoio nãofinanceirodePfizer;subvenções, honoráriospessoaise apoionãofinanceirodeAbbvie;subvenções,honorários pesso-aiseapoionãofinanceirodeAstraZeneca;subvençõeseapoio nãofinanceirodeJansseneapoionãofinanceirode Bristol--Myers-Squibb,todosnãoreferentesaotrabalhoapresentado. RodrigoAiresCorrêaLimaépalestrantedoslaboratórios Abv-vie,PfizerJansseneUCB.GeraldodaRochaCastelarPinheiro fazconsultorias para os laboratórios Abbvie, Astra-Zeneca, BristolMyersSquibb,Janssen,Novartis,Pfizer,Roche, RuiYi, Sanofi.IedaMariaMagalhãesLaurindoépalestrantee/ou con-sultora dos laboratórios Abbvie, Astra-Zenica, Bristol, GSK, Lilly,Janssen,Pfizer,RocheeUCB.ManoelBarrosBertolo leci-onaaulasparaoslaboratóriosPfizer,Abbvie,Roche,Janssen eAventis. O autor faz pesquisasclínicas para os laborató-riosMSD,Bristol,AventiseRoche.PauloLouzadaJúniorfez serviçosparaoslaboratóriosUCBeRoche.Rina Dalva Neu-barthGiorgiéhonoráriaempesquisaclínicadoslaboratórios UCB,HGS(GSK),Sanofi-AventiseRoche;edeconsultoria e aulas dos laboratórios BMS, Pfizer, Janssen e Lilly. Ricardo Machado Xavier é palestrante, consultor ou recipiente de verbas depesquisa ouapoio para participação emeventos científicosdoslaboratóriosAbbvie,Hospira,Janssen,Lilly, Pfi-zer,Roche.Osoutrosautoresdeclaramnãohaverconflitosde interesse.

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