Hormônio anti-Mülleriano como preditor de reserva ovariana em pacientes lúpicas: uma revisão.

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

revisão

Hormônio

anti-Mülleriano

como

preditor

de

reserva

ovariana

em

pacientes

lúpicas:

uma

revisão

夽

Andrese

Aline

Gasparin

,

Rafael

Mendonc¸a

da

Silva

Chakr

,

Claiton

Viegas

Brenol

,

Penélope

Ester

Palominos

_,

_Ricardo

_Machado

_Xavier

_,

_Lucian

_Souza

_,

João

Carlos

Tavares

Brenol

_e

_Odirlei

_André

_Monticielo

a_{DepartamentodeReumatologia,HospitaldeClínicas,PortoAlegre,RS,Brasil}

b_{DepartamentodeReumatologia,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,PortoAlegre,RS,Brasil}

c_{FaculdadedeMedicina,UniversidadeFederaldoRioGrandedoSul,PortoAlegre,RS,Brasil}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem29dejaneirode2014 Aceitoem2demaiode2014

On-lineem26denovembrode2014

Palavras-chave:

Hormônioanti-Mülleriano Reservaovariana

Lúpuseritematososistêmico

r

e

s

u

m

o

Ohormônioanti-Mülleriano(HAM)ésecretadoapartirdascélulasdagranulosados folícu-losovarianosemcrescimentoepareceseromelhormarcadorendócrinocapazdeestimar areservaovariana.Olúpuseritematososistêmico(LES)éumadoenc¸aautoimuneque aco-metepredominantementemulheresemidadereprodutivaepodeafetarnegativamentesua fertilidadepelaatividadedadoenc¸a,bemcomopelostratamentosusados.Conheceroreal impactodoLESedeseutratamentonafertilidadevemsendooobjetivodeestudosrecentes, osquaistêmusadooHAMparaessefim.

©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Anti-Müllerian

hormone

levels

as

a

predictor

of

ovarian

reserve

in

systemic

lupus

erythematosus

patients:

a

review

Keywords:

Anti-Müllerianhormone Ovarianreserve

Systemiclupuserythematosus

a

b

s

t

r

a

c

t

Theanti-Müllerianhormone(AMH)issecretedfromgranulosacellsofgrowingovarian fol-liclesandappearstobethebestendocrinemarkercapableofestimatingovarianreserve. Systemiclupuserythematosus(SLE)isanautoimmunediseasethatpredominantlyaffects womenofreproductiveageandmaynegativelyaffecttheirfertilityduetodiseaseactivity andthetreatmentsused.Recently,severalstudiesassessedAMHlevelstounderstandthe realimpactofSLEanditstreatmentonfertility.

©2014ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

夽

DepartamentodeReumatologiadoHospitaldeClínicasdePortoAlegre.

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:andresegasparin@gmail.com(A.A.Gasparin).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.05.008

Introduc¸ão

As melhores condic¸ões de tratamento e o manejo das infecc¸ões,alémdecontribuirparaoaumentodasobrevidadas pacienteslúpicas, proporcionammelhorqualidade devida. Demodoque,hoje,grandeparte dessaspacientes écapaz dedesempenharsuasfunc¸õeslaboraisnormalmente.Como aumentodaparticipac¸ão das mulheresno mercadode tra-balho,omomentoemqueelasdecidemteroprimeirofilho vemsendocadavezmaispostergado.Afertilidadefeminina comec¸aadeclinarnoiníciodaterceiradécadadevidaepode aindaserprejudicadanaspacienteslúpicaspelaatividadeda doenc¸aepelosmedicamentosusadosnoseutratamento.Isso fazcomqueosproblemasreferentesàfertilidadenessas paci-entesganhemcadavezmaisimportânciaehánecessidade dedispormosdemarcadoreseficazesparapredizerareserva ovariana.

O

hormônio

anti-Mülleriano

como

marcador

de

reserva

ovariana

Onúmerodeovócitosatingeomáximodeseisasetemilhões por volta da 20a

semana de gestac¸ão e, por um processo contínuodeatresia/apoptose,apenasumadoismilhõesde folículos alcanc¸am o período neonatal.1 _{Apenas as}

ovogô-niasqueentramemmeiosesobreviverãoàatresianoovário fetalantesdonascimento.Namenarca,cercade300milsão viáveis. Amulher usará cerca de 500 folículosprimordiais duranteosanosreprodutivos.Naépocadamenopausa,o ová-rioseráformadoporestromadensoerarosovócitosdispersos remanescentes.2

Ocrescimentofolicularéiniciadonofetoemumpadrão contínuo e está relacionado com a massa total de folícu-losecomfatoresliberadosporfolículosatrésicos.Ciclosde crescimentofolicularesubsequenteatresiainiciamantesdo nascimentoecontinuamatravésdosanosreprodutivos.A via-bilidadedoovócitodeclinanamulhermaisvelhaemidade reprodutivaantesqueelatenhaqualquerdecréscimo men-surávelnaconcentrac¸ãohormonalséricaouintrafolicular.3

A menopausa é associada com um marcado declínio no número de ovócitos que é atribuído à atresia progressiva dopooldeovócitosoriginal.Contudo,aevidênciadadeplec¸ão absolutadeovócitosatualmenteélimitada.3

Ohormônioanti-Mülleriano(HAM),tambémchamadode “substânciaanti-Mülleriana”,éumpolipeptídio membroda famíliadofatortransformadordocrescimentobeta(TGF␤). Estáenvolvidonadiferenciac¸ãosexualdoembriãomasculino einduz aregressãodoductoMülleriano,precursor embrio-lógicodotratoreprodutivofeminino.4_{Emindivíduosdosexo}

feminino,comec¸aaserexpressonoováriofetalapós a36a

semanadegestac¸ão.Ésecretadoapenaspelascélulasda gra-nulosa dos folículos ovarianos emcrescimento: primários, secundários,pré-antraiseantraispequenoseproduzidoem maiornívelpelosdoisúltimos.5 _{Temdoisprincipais}

meca-nismosdeac¸ãonoovário:inibe orecrutamento inicialdos folículosprimáriosapartirdosfolículosprimordiaise, secun-dariamente, inibe a sensibilidade dos folículos antrais ao hormôniofolículo-estimulante(FSH)duranteorecrutamento

Pré-ovulatório

Primordial

Secundário Pré-antral Primário

HAM

FSH

Antral pequeno

Figura1–Hormônioanti-Mülleriano(HAM)e

foliculogênese.OHAMésecretadopelosfolículos

emcrescimentoesuasecrec¸ãoaumentaaolongodo

desenvolvimentofolicular.Osníveismaisaltossão

secretadospelosfolículospré-antraiseantraispequenos.

OHAMinibeorecrutamentoinicialdosfolículosprimários

apartirdopooldefolículosprimordiaisereduza

sensibilidadedosfolículosantraisaohormônio

folículos-estimulantes(FSH)duranteorecrutamento.

cíclico (fig. 1). O HAM previne a deplec¸ão prematura dos folículos.6_{Apesardoprefixo“anti”’,oHAMnãotempapelna}

produc¸ãodeanticorpos.

Otermo“reservaovariana”descreveonúmeroea quali-dadedosovócitosremanescentesnosovários.Aquantidade defolículosprimordiaisremanescentesparecese correlacio-narcomonúmerodefolículosqueentramemcrescimento. Como apenasosfolículosemcrescimentoproduzemHAM, seusníveisplasmáticosrefletemaquantidadedefolículos pri-mordiaisremanescentes.7_{Estudosemratos}8_eemmacacos9

têmmostradofortecorrelac¸ãoentreníveisdeHAMeonúmero defolículosprimordiais.

Outros testes atuais para estimar a reserva ovariana incluemmarcadoreshormonais(FSH,estradiol,inibinaB)e marcadoresultrassonográficos(contagemdefolículosantrais emedida dovolumeovariano). Esses testesrefletem direta ou indiretamente a quantidade de folículos antrais rema-nescentes. A contagem de folículos antrais éuma medida ultrassonográfica direta. Na fase folicular inicial, os níveis de inibina B e de estradiol são consideradosdependentes donúmero defolículosantrais.Os níveisdeFSHsão regu-lados por feedback negativo dessesdois produtos da célula granulosa. Por isso, refletem mais indiretamente o pool de folículos antrais. O declínio associado à idade no número de ovócitoslevaàreduc¸ãodosníveisdeestradioleinibina Be,consequentemente,aoaumentodoFSH.10_Comparados

comessesmarcadoreshormonais,osníveisplasmáticosdo HAMparecemassociar-semelhorcomodeclínio longitudi-naldosovócitos/folículosaolongodotempo,mesmoantes da ocorrênciade ciclos irregulares.11 _{Emcontraste com as}

relativamentepoucoporcondic¸ões que suprimemos está-giostardiosdodesenvolvimentofoliculardependentedeFSH, como agestac¸ão,12 _{o usode contraceptivos hormonais}13 _e

o tratamento com agonistasdoGnRH. Além disso, o HAM nãopareceserafetadopeloíndicedemassacorporal(IMC)e pelo tabagismo.14 _{O valor preditivo do HAM para estimar}

a reservaovariana ainda é incerto. Diversos estudos pros-pectivos longitudinais que envolvem mais de 11 anos de seguimento de mulheres normo-ovulatórias têm mostrado queoHAMéomelhormarcadorendócrinonaavaliac¸ãodo envelhecimentoovarianoequeosníveisplasmáticosdoHAM, comacuráciarazoável,podempreveroiníciodamenopausa.15

OHAMpareceserumindicadorprecoce,confiáveledireto dodeclínioda func¸ãoovariana. Contudo, nãoháconsenso noquedizrespeitoaosvaloreslimiaresapropriados.Dados daliteraturamostraramgrandedispersãodasconcentrac¸ões séricasdoHAMempopulac¸õescomparáveisobtidaspormeio dosdoisdiferentesimunoensaiosultrassensíveisdisponíveis nomercado–AMHBeckmanCoulterElisaeAMH Diagnos-ticSystemLaboratories(DSL)Elisa.Estudoprévioencontrou níveisdeHAM4,6vezesmenorescomokitDSLquemostravam queopontodecortevariadeacordocomoensaiousado.16

Emestudosqueavaliaramtaxa desucessocomfertilizac¸ão

invitro,níveisséricosdeHAMmenoresdoque0,5ng/mL suge-riramfortementedeplec¸ãofolicular,enquantoníveisséricos

≥ 1,26 ng/mL foram consistentes com uma boa reserva

ovariana.15,17

Como

o

lúpus

eritematoso

sistêmico

pode

prejudicar

a

fertilidade?

Infertilidade é definida como a falha em conceber após 12mesesdeintercursosexualregulardesprotegido.A autoi-munidadepodeinterferiremdiversosaspectosassociadosà fertilidadeecausar,porexemplo,alterac¸õesdafunc¸ãotubária, falênciaovariana,falhadeimplantac¸ãoembrionáriaeperda gestacional.

Umestudode caso controle feitoem2009naFinlândia avaliou ahistória reprodutiva de mulhereslúpicas compa-radascomcontrolessaudáveis.Osautoresnãoencontraram diferenc¸a na média de idade por ocasião da menarca e frequênciadeinfertilidade,porémamenopausaocorreumais precocementeentreaspacienteslúpicas.18

Cercade10%-30%dasmulherescomfalênciaovariana pre-matura(FOP) têm umadoenc¸a autoimune concomitante.19

Reac¸õesautoimunescontraosováriospodemsergeraisou parciaiselevaraumcursoflutuantedeFOP.Aevidênciade baseautoimuneparaFOPédadapelapresenc¸ade autoanticor-poscontracélulasprodutorasdeesteroidesemcercade80% daspacienteseooforitecominfiltradodelinfócitosTCD4+e CD8+.20

Sugere-se que a fertilidade possa estar reduzida em algumas pacientes por causa de irregularidades menstru-aiseciclos anovulatóriosdurante atividade da doenc¸a e a administrac¸ãodeelevadasdosesdecorticoide.21_Algumgrau

de irregularidademenstrualestá presente ematé 53% das pacienteslúpicasabaixode40anosepacientescommaior ati-vidadededoenc¸aapresentammaiorfrequênciadealterac¸ões menstruais.22 _{A func¸ão ovariana pode ser reduzida pela}

ooforite autoimune no LESe levar à FOP, enquanto que a reduc¸ãodareservaovarianaestáassociadaareduzidosníveis deHAM.23_{Nefritelúpicapoderesultaremdoenc¸arenal}

ter-minal e amenorreiajuntamente com hiperprolactinemia.24

Cercadeumterc¸odasmulherescomLESapresenta anticor-posantifosfolipídios,oquepodeexplicaraassociac¸ãoentre LESeperdasgestacionais.25

Os tratamentos medicamentosos usados no LESpodem prejudicarafertilidade,comoéocasodosesteroidesemdoses altas,Aineseciclofosfamida,que,emparticular,têm influên-cia na func¸ão ovariana, principalmente em idades mais avanc¸adas.Umtrabalhopublicadoem2006encontrou39%de prevalênciadefalênciaovarianaempacientestratadascom ciclofosfamidacomidadeinferiora30anose59%em pacien-tesde30a40anos.26_{Umestudodecoortefeitoentresetembro}

de2010ejulhode2011nosEstadosUnidos,quecomparoua históriareprodutivademulheresjovensportadorasdedoenc¸a reumatológicacomousemexposic¸ãopréviaàciclofosfamida, concluiuquemaismulherescomexposic¸ãopréviaà ciclofos-famidativeramamenorreia,nuliparidadeeinfertilidade.27

Avaliac¸ão

da

reserva

ovariana

em

pacientes

lúpicas

pré-menopáusicas

por

meio

do

hormônio

anti-Mülleriano

–

estado

da

arte

PoucosestudosqueusaramoHAMnaavaliac¸ãodereserva ovarianaempacienteslúpicasforamfeitosatéomomento. Umestudodecaso-controlefeitonaAlemanha,entre feve-reiro de 2009emaiode2010, analisouainfluênciadoLES na reserva ovariana elevou emconsiderac¸ão atividade de doenc¸aetempodedurac¸ão.Areservaovarianafoi determi-nadapormeiodadosagemdoHAMem33pacienteslúpicas pré-menopáusicas, semexposic¸ão prévia à ciclofosfamida, eem33pacientes controlespareadaspelaidade. Osníveis deHAMnaspacienteslúpicasforamsignificativamentemais baixosdoquenoscontrolessaudáveis.Nãoforam encontra-das diferenc¸assignificativasentreosgrupos emrelac¸ão ao número defilhos eabortosenãohouve correlac¸ãoentreo níveldeHAMeotempodedurac¸ãodadoenc¸aouoSledai comoindicadordeatividadededoenc¸a.Apesarde apresen-tarleveatividadededoenc¸a,aspacienteslúpicasmostraram reservaovarianasignificativamentemenordoqueos contro-lessaudáveispareadosporidade.28

Uma coortede216 pacienteslúpicas chinesas, acompa-nhada entre junho de 2009e outubro de 2009, estudou o níveldeHAMesuarelac¸ãocomaidadeeaexposic¸ão pré-via à ciclofosfamida. Encontrou-se que o nível médio de HAM foisignificativamente maisbaixoempacientes previ-amente expostas àciclofosfamida, ajustadas para aidade. Porém,nãohouvediferenc¸asignificativanessamédiaquando comparadasusuáriasou nãodeoutrosimunossupressores, como micofenolatode mofetila,azatioprinaeinibidoresdo calcineurin.29

Tabela1–Resumodeartigospublicados

Estudo Delineamento Seguimento Resultadosprincipais

LawrenzBetal.28 _{Caso-controle}

(33pacientesemcada grupo)

Fevereirode2009amaio 2010,Alemanha

OsníveisdeHAMnaspacienteslúpicasforam significativamentemaisbaixosdoquenoscontroles saudáveis.

MokCCetal.29 _{Coorte,216pacientes}

lúpicas

Junhode2009aoutubro de2009,China

OnívelmédiodeHAMfoisignificativamentemaisbaixo empacientespreviamenteexpostasàciclofosfamida. MorelNetal.30 _{Caso-controle}

(56pacientesemcada grupo)

2012,Franc¸a NíveisbaixosdeHAMempacienteslúpicas,com decréscimosignificativoassociadoàidadeeaousoprévio deciclofosfamida.

MalheiroOBetal.31 _{Caso-controle}

(27pacientesemcada grupo)

Brasil Valoresmédiosdereservaovarianasemelhantesnosdois grupos.Aspacienteslúpicasapresentarammaisampla distribuic¸ãodevaloresdoHAM.

Outroestudodecaso-controle,essecomnúmeroreduzido depacientes (27 emcada grupo),feitono Brasilencontrou valoresmédiosdereservaovarianasemelhantesnosdois gru-pos,porém aspacientes lúpicasapresentarammaisampla distribuic¸ãodevaloresdoHAM.Afunc¸ãoovarianafoimais comprometidaempacientescommaiordosecumulativade ciclofosfamidaecommaioresescoresdedanodadoenc¸a.31

Oresumodosprincipaisartigospublicados atéomomento podeservistonatabela1.

Conclusão

OHAMvemganhandoespac¸ocomomarcador fidedignoda reservaovariana.Estábemestabelecidoopapelda ciclofos-famida como causadora deinfertilidade, evidenciadopelas dosagens maisbaixas de HAM nas pacientes previamente expostaspareadaspelaidade.Contudo,sãonecessáriosmais estudos, com número maior de pacientes, para verificar se há diferenc¸as na reserva ovariana de pacientes lúpicas quandocomparadascomcontroles,bemcomoasimplicac¸ões da atividade da doenc¸a na fertilidade dessas pacientes. Medicamentoscom menortoxicidadeovarianapoderãoser oferecidosàspacientescomHAMreduzidoequedesejarem gestar.

Financiamento

FundodeIncentivoàPesquisaeEventos(Fipe/HCPA).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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1. PetersH,ByskovAG,GrinstedJ.Folliculargrowthinfetaland prepubertalovariesinhumansandotherprimates.JClin EndocrinolMetab.1978;7:469–85.

2. Freitas,Menke,Rivoir&Passos.Rotinasemginecologia.6a_ed.

PortoAlegre:Artmed;2011.

3. RichardsonSJ,SenikasV,NelsonJF.Folliculardepletionduring themenopausaltransition:evidenceforacceleratedlossand ultimateexhaustion.JClinEndocrinolMetab.1987;65:1231–7.

4.LeeMM,DonahoePK.Mullerianinhibitingsubstance:a gonadalhormonewithmultiplefunctions.EndocrRev. 1993;14:152–64.

5.LaMarcaA,StabileG,ArtenisioAC,VolpeA.Serum anti-Müllerianhormonethroughoutthehumanmenstrual cycle.HumReprod.2006;21:3103–7.

6.VisserJA,DeJongFH,LavenJS,ThemmenAP.Anti-Müllerian hormone:anewmarkerforovarianfunction.Reproduction. 2006;131:1–9.

7.FaddyMJ,GosdenRG,GougeonA,RichardsonSJ,NelsonJF. Accelerateddisappearanceofovarianfolliclesinmid-life: implicationsforforecastingmenopause.HumReprod. 1992;7:1342–6.

8.KevenaarME,MeerasahibMF,KramerP,VandeLang-Born BM,DeJongFH,GroomeNP,etal.Serumanti-Müllerian hormonelevelsreflectthesizeoftheprimordialfolliclepool inmice.Endocrinology.2006;147:3228–34.

9.ApptSE,ClarksonTB,ChenH,AdamsMR,ChristianPJ,Hoyer PB,etal.Serumanti-Müllerianhormonepredictsovarian reserveinamonkeymodel.Menopause.2009;16: 597–601.

10.BurgerHG,CahirN,RobertsonDM.SeruninhibinsAandBfall differentiallyasFSHrisesinperimenopausalwomen.Clin Endocrinol(Oxf).1998;48:809–13.

11.DeVetA,LavenJS,DeJongFH,ThemmenAP,FauseBC. Anti-Müllerianhormoneserumlevels:aputativemarkerfor ovarianaging.FertilSteril.2002;77:357–62.

12.LaMarcaA,GiuliniS,OrvietoR,DeLeoV,VolpeA.

Anti-Müllerianhormoneconcentrationsinmaternalserum duringpregnancy.HumReprod.2005;20:1569–72.

13.LiHW,WongCy,YeungWS,HoPC,NgEH.Serum

anti-Müllerianhormonelevelisnotalteredinwomenusing hormonalcontraceptives.Contraception.2011;83:582–5.

14.ShawCM,StanczykFZ,EglestonBL,KahleLL,SpittleSC, GodwinAK,etal.Serumanti-Müllerianhormoneinhealthy premenopausalwomen.FertilSteril.2011;95:2718–21.

15.BroekmansFJ,KweeJ,HendriksDJ.Asystematicreviewof testspredictingovarianreserveandIVFoutcome.Hum Reprod.2006;12:685–718.

16.FréourT,MiralliéS,Bach-NgohouK,DenisM,BarrièreP, MassonD.Measurementofserumanti-Müllerianhormoneby BeckmanCoulterElisaandDSLElisa:comparisonand relevanceinassistedreproductiontechnology(ART).Clin ChimActa.2007;375:162–4.

17.GnothC,SchuringAN,FriolK,TiggesJ,MallmannP, GodehardtE.Relevanceofanti-Müllerianhormone measurementinaroutineIVFprogram.Human Reproduction.2008;23:1359–65.

18.Ekblom-KullbergS,KautiainenH,AlhaP,HelveT,

19.NelsonLM.Clinicalpractice,primaryovarianinsufficiency.N EnglandJMed.2009;360:606–14.

20.HoekA,SchoemakerJ,DrexhageHA.Prematureovarian failureandovarianautoimmunity.EndocrVer.1997;18: 107–34.

21.GayedM,GordonC.Pregnancyandrheumaticdiseases. Rheumatology(Oxford).2007;46:1634–40.

22.ShabanovaSS,AnanievaLP,AlekberovaZS.GuzovII.Ovarian functionanddiseaseactivityinpatientswithsystemiclupus erythematosus.ClinExpRheumatol.2008;26:436–41.

23.CarpHJA,SelmiC,ShoenfeldY.Theautoimmunebasesof infertilityandpregnancyloss.JournalofAutoimmunity. 2012;38.J266eJ274.

24.GomezF,DelaCuevaR,WautersJP,Lemarchand-BeraudT. Endocrineabnormalitiesinpatientsundergoinglong-term hemodialysis.Theroleofprolactin.AmJMed.1980;68,522 e30.

25.BizarroN,TonuttiE,VillaltaD,TampoiaM,TozzoliR. Prevalenceandclinicalcorrelationof

anti-phospholipid-bindingproteinantibodiesin anticardiolipin-negativepatientswithsystemiclupus erythematosusandwomenwithunexplainedrecurrent miscarriages.ArchPatholLabMed.2005;129:61–8.

26.MangerK,WildtL,KaldenJR,MangerB.Preventionof gonadaltoxicityandpreservationofgonadalfunctionand

fertilityinYoungwomenwithsystemiclupuserythematosus treatedbycyclophosphamide:thePregostudy.Autoimmun Rev.2006;5:269–72.

27.HarwardLE,MitchellK,PieperC,CoplandS, Criscione-SchreiberLG,ClowseMEB.Theimpactof cyclophosphamideonmenstruationandpregnancyin womenwithrheumatologicdisease.Lupus.2013;22:81–6.

28.LawrenzJC,HenesM,HenesE,NeunhoefferM,SchmalzingT, Fehm,etal.Impactofsystemiclupuserythematosuson ovarianreserveinpremenopausalwomen:Evaluationby usinganti-Müllerianhormone.Lupus.2011;20:1193–7.

29.MokCC,ChanPT,ToCH.Anti-Müllerianhormoneand ovarianreserveinsystemiclupuserythematosus.Arthritis Rheum.2013;65:206–10.

30.MorelN,BachelotA,Ghillani-DalbinP,AmouraZ,GalicierL. Studyofanti-Müllerianhormoneandtherelationshipwith subsequentprobabilityofpregnancyin112systemiclupus erythematosuspatientsexposedornottocyclophosphamide. Lupus.2013;22:16.The10thInternationalCongressonSLE, April18-212013,BuenosAires,Argentina.