Efeitos do barbexaclone no eletrencefalograma, na atividade motora e na convulsão experimental.

EFEITOS DO BARBEXACLONE NO ELETRENCEFALOGRAMA,

NA ATIVIDADE MOTORA E NA CONVULSÃO

EXPERIMENTAL

ALMA DINIZ BRETAS * MIGUEL DE LEMOS NETO **

O barbexaclone é composto anticonvulsivante recentemente introduzido no

Brasil. Na Europa sua utilização data de 1965, sendo indicado em diversos

tipos de epilepsia, tanto em adultos como em crianças. A molécula do

barbe-xaclone é composta pelo ácido feniletilbarbitúrico e por um estimulante central,

o L-l-ciclo-hexitó-metilaminopropano (CHP) na seguinte proporção: 100 mg de

barbexaclone são formados por 59,93 mg do ácido feniletilbarbitúrico e 40,07

mg do estimulante central CHP. Teoricamente, esta associação produziria um

efeito caracterizado por menor depressão motora e da consciência, o que

repre-sentaria vantagem no controle crônico do paciente epiléptico, sobre o

trata-mento clássico feito com o fenobarbital

'

.

Estudamos em condições experimentais controladas a ação do barbexaclone

na atividade motora do camundongo, no padrão eletrencefalográfico e limiar

convulsivo do rato submetido à infusão venosa de cardiazol (4 mg/kg/min).

M A T E R I A L E M É T O D O

Atividade motora — C a m u n d o n g o s a l b i n o s m a c h o s , p e s a n d o d e 20 a 25 g e m a n t i d o s

e m b i o t é r i o s o b o m e s m o s i s t e m a d e luz, d i e t a e á g u a à v o n t a d e , f o r a m c o l o c a d o s em

c a i x a s m e d i n d o 50x50 c m d e f u n d o , s e n d o este s u b d i v i d i d o e m 100 q u a d r a d o s d e 25

zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA

A a t i v i d a d e m o t o r a f o i a v a l i a d a a t r a v é s d a c o n t a g e m d o n ú m e r o d e q u a d r a d o s a t r a v e s s a d o s p e l o c a m u n d o n g o , a c r e s c i d o d o n ú m e r o d e q u a d r a d o s t o c a d o s p o r s u a p a t a d i a n -teira, p o r m i n u t o . A este n ú m e r o total d e n o m i n a m o s U n i d a d e A m b u l a t ó r i a ( U . A . ) . A c o n t a g e m e r a f e i t a d u r a n t e c i n c o m i n u t o s , u m a h o r a a p ó s a a d m i n i s t r a ç ã o d o f e n o b a r -bital (5 m g / k g I P ) o u d o b a r b e x a c l o n e (16 m g / k g I P ) .

Variação do limiar convulsivo e da pressão arterial — R a t o s a l b i n o s m a c h o s d a c e p a

A n t o n i e v a n L e e w e n h o c k e p e s a n d o e n t r e 240 g e 300 g e r a m a n e s t e s i a d o s p e l o éter, a p ó s a t r o p i n i z a ç ã o (1 m g / k g I P ) . F e i t a a t r a q u e o s t o m i a , o a n i m a l e r a m a n t i d o n u m s i s t e m a d e v e n t i l a ç ã o c o n t r o l a d a m e c â n i c a , c o m u m v o l u m e c o r r e n t e d e 10 m l / k g e c o m f r e q ü ê n c i a d e 70 r p m , s u f i c i e n t e s p a r a m a n t e r e m n í v e i s f i s i o l ó g i c o s o p H , p C O e p O s a n g ü í n e o s , s e g u n d o análise g a s i m é t r i c a f e i t a e m a p a r e l h o I L 113. O nível a n e s t é s i c o

e r a a v a l i a d o p e l a v a r i a ç ã o d a p r e s s ã o a r t e r i a l o b s e r v a d a e m p o l í g r a f o G r a s s d e 6 canais a p ó s c a n u l a ç ã o d a a r t é r i a c a r ó t i d a . A s s u b s t â n c i a s f a r m a c o l ó g i c a s e r a m i n t r o d u z i d a s p o r catéter, n o t r o n c o d a v e i a j u g u l a r . A i m o b i l i d a d e d o a n i m a l e r a a s s e g u r a d a p e l o u s o d e d - t u b o c u r a r i n a (1 m g / k g I P ) .

U t i l i z a n d o m é t o d o s e s t e r e o t á x i c o s e a s c o o r d e n a d a s d e D e G r o o t , i m p l a n t a m o s e l e t r é -d i o s b i p o l a r e s e m n ú c l e o s -d o s i s t e m a l í m b i c o , c o m o a m í g -d a l a e h i p o c a m p o , a s s i m c o m o e l e t r ó d i o s m o n o p o l a r e s c o r t i c a i s n a s r e g i õ e s f r o n t a l e p a r i e t a l d i r e i t a e e s q u e r d a . A p ó s a i m p l a n t a ç ã o , o r a t o e r a c u r a r i z a d o c o m 0,5 m g / k g d e d - t u b o c u r a r i n a I V , o éter era s u s p e n s o e i n i c i á v a m o s o r e g i s t r o e l e t r e n c e f a l o g r á f i c o ( E E G ) , c o m o a n i m a l s u b m e t i d o a u m a m i s t u r a d e N O e O a 6 6 % d u r a n t e p e l o m e n o s 60 m i n u t o s e até 5 m i n u t o s

2 2

a n t e s d e r e c e b e r a i n f u s ã o v e n o s a d e c a r d i a z o l ( C D Z ) , p a r a q u e n ã o h o u v e s s e i n f l u ê n c i a d e s t e g ã s s o b r e o l i m i a r c o n v u l s i v o o u s o b r e o E E G . A i n f u s ã o e r a i n t e r r o m p i d a q u a n d o a c o n v u l s ã o o c o r r i a e m t o d a s as d e r i v a ç õ e s e s t u d a d a s . T o d a e s t a p r e p a r a ç ã o f o i feita d e n t r o d e u m a g a i o l a d e F a r a d a y , p a r a e v i t a r i n t e r f e r ê n c i a s e l é t r i c a s d o e x t e r i o r .

E s t u d a m o s o s s e g u i n t e s g r u p o s d e a n i m a i s : g r u p o 1 o u g r u p o p a d r ã o ( n = 5 ) — o b s e r v a m o s o E E G c o r t i c a l e p r o f u n d o , b e m c o m o o l i m i a r c o n v u l s i v o d o r a t o s u b m e -t i d o à i n f u s ã o c o n -t i n u a d e c a r d i a z o l ** (4 m g / k g / m i n ) ; g r u p o 2 ( n = 6 ) — -t r i n -t a m i n u -t o s a n t e s d a i n f u s ã o d e c a r d i a z o l , o s a n i m a i s f o r a m t r a t a d o s c o m o b a r b e x a c l o n e * à r a z ã o d e 5 m g / k g I V , a d m i n i s t r a d o c o m b o m b a d e i n f u s ã o c o n t í n u a , à t a x a d e 5 m g / k g / m i n ; g r u p o 3 ( n = 5 ) — o b a r b e x a c l o n e f o i a d m i n i s t r a d o n a d o s e d e 16 m g / k g I P , 30 m i n u t o s a n t e s d a i n f u s ã o d e C D Z ; g r u p o 4 ( n = õ ) — e s t u d a m o s a a ç ã o d o f e n o b a r b i t a l a d m i n i s t r a d o n a d o s e d e 3 m g / k g V O s o b r e o l i m i a r c o n v u l s i v o d o C D Z , s e n d o o f e n o b a r -bital a d m i n i s t r a d o a t r a v é s d e s o n d a g á s t r i c a , 2 h o r a s a n t e s d e a d m i n i s t r a r a i n f u s ã o d e C D Z ; g r u p o 5 — a d m i n i s t r a m o s o b a r b e x a c l o n e (3 m g / k g V O ) a t r a v é s d e s o n d a g á s t r i c a s e g u n d o o p r o t o c o l o d o g r u p o a n t e r i o r .

O s a n i m a i s d o s g r u p o s 2 e 3 f o r a m u t i l i z a d o s a p e n a s p a r a c o m p u t a ç ã o d a s a l t e r a ç õ e s d a p r e s s ã o arterial. O s r e s u l t a d o s f o r a m a n a l i s a d o s e s t a t i s t i c a m e n t e p e l o t e s t e " t " d e S t u d e n t . C o n s i d e r o u - s e c o m o d o s e c o n v u l s i v a - l i m i a r a q u e l a e m q u e s u r g i u o p r i m e i r o c o m p l e x o d e c o n v u l s ã o ( a t i v i d a d e r á p i d a d e a l t a v o l t a g e m ) e m q u a l q u e r d a s d e r i v a ç õ e s .

R E S U L T A D O S

Atividade motora — O b s e r v a m o s s i g n i f i c a t i v a d i m i n u i ç ã o d a a t i v i d a d e m o t o r a n o s

c a m u n d o n g o s s u b m e t i d o s a t r a t a m e n t o c o m o b a r b e x a c l o n e e o f e n o b a r b i t a l ( I P ) e m r e l a ç ã o a o p a d r ã o . E s t a d i m i n u i ç ã o d a a t i v i d a d e m o t o r a f o i m a i s a c e n t u a d a n o s a n i m a i s t r a t a d o s c o m f e n o b a r b i t a l , n e c e s s i t a n d o m e s m o , a l g u n s animais, d e e s t í m u l o p a r a q u e d e a m b u l a s s e m . N o s s o s r e s u l t a d o s m o s t r a r a m o q u e c o n s t a d a t a b e l a 1.

Variação do padrão eletrencefalográfico — N a c o n v u l s ã o i n d u z i d a p e l a i n f u s ã o

c o n t í n u a d e c a r d i a z o l o b s e r v a m o s , t a n t o n a s d e r i v a ç õ e s c o r t i c a i s c o m o n a s s u b c o r t i c a i s , a p r e s e n ç a d e u m r i t m o d e a t i v i d a d e e l é t r i c a lenta (4 a 5 H z ) c o m u m a a m p l i t u d e d e 500 ^ V , a s s o c i a d o a o u t r o m a i s r á p i d o d e a p r o x i m a d a m e n t e 35 H z e 100 n o

* M a l i a s i n , K n o l l S / A . P r o d u t o s Q u í m i c o s e F a r m a c ê u t i c o s .

p e r í o d o i m e d i a t a m e n t e a n t e s d o i n í c i o d e i n f u s ã o d é c a r d i a z o l ( F i g . 1 ) . I n i c i a n d o a i n f u s ã o v e n o s a , à r a z ã o d e 4 m g / k g / m i n , o b s e r v a m o s i n i c i a l m e n t e sinais d e e x c i t a ç ã o c o r t i c a l i s o l a d o s , e m f o r m a d e a g u l h a s , a p r i n c í p i o d e p e q u e n a a m p l i t u d e (500 e 2 m V ) q u e a u m e n t a v a m d e i n t e n s i d a d e à m e d i d a q u e s e p r o c e s s a v a a i n f u s ã o ( F i g . 2 ) . P o d e r i a h a v e r , o u n ã o , e x c i t a ç ã o l i m b i c a c o n c o m i t a n t e . S u r g i r a m a s e g u i r , t a n t o n a s e s t r u t u r a s p r o f u n d a s c o m o n o n e o c o r t e x , c o m p l e x o s p o n t a - o n d a , q u e a u m e n t a v a m d e a m p l i t u d e c o m o c o r r e r d a i n f u s ã o , s e g u i d o d e t r a ç a d o d e a t i v a ç ã o p a r o x í s t i c a c o m a t i v i d a d e r á p i d a d e a l t a v o l t a g e m . E m 3 0 % d o s a n i m a i s , a a t i v a ç ã o c o n v u l s i v a s u r g i u s i m u l t a n e a m e n t e e m t o d a s a s d e r i v a ç õ e s e e m 7 0 % a c o n v u l s ã o o c o r r e u n a a m í g d a l a basolateral, h i p o c a m p o c e n t r a l e c ó r t e x t r a n s p a r i e t a l s i m u l t a n e a m e n t e , e n q u a n t o ná d e r i v a ç ã o t r a n s f r o n t a l , p e r m a n e c i a m o s c o m p l e x o s p o n t a - o n d a ( F i g . 3 ) . O b a r b e x a c l o n e p o r q u a l q u e r d a s v i a s e s t u d a d a s n ã o a l t e r o u s i g n i f i c a t i v a m e n t e o p a d r ã o e l e t r e n c e f a l o -g r á f i c o d e c o n t r o l e n e m a p ó s o c a r d i a z o l . A m a i o r i a d a s c o n v u l s õ e s teve i n í c i o simul-» t â n e o n o s i s t e m a l í m b i c o e n o c ó r t e x ( 6 0 % ) ; 1 0 % i n i c i a r a m n o s i s t e m a l i m b i c o , n ã o s e n d o o b s e r v a d o o t r a ç a d o c o n v u l s i v o e x c l u s i v a m e n t e cortical ( F i g . 4 ) .

A a d m i n i s t r a ç ã o d e f e n o b a r b i t a l p o r v i a i n t r a p e r i t o n i a l o u o r a l t a m b é m n ã o alterou s i g n i f i c a t i v a m e n t e o t r a ç a d o e l e t r e n c e f a l o g r á f i c o p r o d u z i d o p e l o c a r d i a z o l . O c o r r e r a m s u r t o s d e c o m p l e x o s p o n t a - o n d a d e g r a n d e a m p l i t u d e d u r a n t e a i n f u s ã o d e cardiazol, i n t e r c a l a d o s p o r p e r í o d o s d e a t i v i d a d e e l é t r i c a n o r m a l , até q u e s u b i t a m e n t e s u r g i a o t r a ç a d o c a r a c t e r í s t i c o d e e s t a d o d e m a l e p i l é p t i c o . O s a n i m a i s t r a t a d o s c o m f e n o b a r b i -tal o u c o m b a r b e x a c l o n e a p r e s e n t a v a m a p e n a s a u m e n t o n o t e m p o d e latência e na d u r a ç ã o d o s c o m p l e x o s p o n t a - o n d a , r e t a r d a n d o a i n s t a l a ç ã o d o e s t a d o d e m a l e p i l é p t i c o e l e v a n d o o l i m i a r c o n v u l s i v o . O e s t u d o e l e t r e n c e f a l o g r á f i c o c o m p a r a t i v o e n t r e o s g r u p o s 4 e 5 r e v e l o u q u e o f e n o b a r b i t a l , até 60 m i n u t o s a p ó s a a d m i n i s t r a ç ã o , n ã o p r o d u z i u n e n h u m a a l t e r a ç ã o s i g n i f i c a t i v a n o E E G d e c o n t r o l e . A p ó s este t e m p o a p a r e c i a p r o g r e s s i v a d e p r e s s ã o d a a t i v i d a d e e l é t r i c a e a o f i m d e 2 h o r a s a a t i v i d a d e elétrica c o r t i -cal d o r a t o a p r e s e n t a v a - s e b a s t a n t e d e p r i m i d a , e s p e c i a l m e n t e n a d e r i v a ç ã o t r a n s f r o n t a l , q u e se a p r e s e n t o u i s o e l é t r i c a e m 8 0 % d o s c a s o s .

Pressão arterial — No grupo padrão — d u r a n t e a i n f u s ã o v e n o s a d e c a r d i a z o l ,

d e f a l ê n c i a c a r d í a c a , p a r a d a cardíaca" o u m e s m o e d e m a a g u d o d e p u l m ã o e m o r t e ( T a -b e l a 2 ) . N o m o m e n t o d a c o n v u l s ã o a p r e s s ã o arterial m é d i a d o g r u p o p a d r ã o e r a 3 1 , 5 % s u p e r i o r a o i n í c i o d a i n f u s ã o .

zyxwvutsrqponmlkjihgfedcbaZYXWVUTSRQPONMLKJIHGFEDCBA

t r a t a d o s c o m b a r b e x a c l o n e p o r v i a e n d o v e n o s a o b s e r v a m o s , d u r a n t e a i n f u s ã o d e c a r -d i a z o l , u m a h i p e r t e n s ã o arterial q u e p e r s i s t i a a t é q u a n -d o i n t e r r o m p í a m o s a infusão.

A h i p e r t e n s ã o a t i n g i a n e s t e m o m e n t o 1 9 % d o v a l o r inicial, e n q u a n t o q u e n o g r u p o n o q u a l a a d m i n i s t r a ç ã o d a s u b s t â n c i a a n t i c o n v u l s i v a n t e f o i f e i t a p o r v i a intraperitonial, e s t a h i p e r t e n s ã o f o i d e 15,8%. E m s e g u i d a à i n t e r r u p ç ã o d a i n f u s ã o v e n o s a , e s t a h i p e r -t e n s ã o d i m i n u í a , s e m q u e vol-tasse, n a m a i o r i a d a s v e z e s , a a -t i n g i r o s v a l o r e s d a p r e s s ã o arterial m é d i a o b s e r v a d o s a n t e s d a a d m i n i s t r a ç ã o d o b a r b e x a c l o n e . N o s g r u p o s 4 e 5, a p r e s s ã o arterial m é d i a s ó se e l e v o u d u r a n t e a a d m i n i s t r a ç ã o d e c a r d i a z o l e m 2 4 % n o g r u p o 4 e 5 6 % n o g r u p o 5.

Variação do limiar convulsivo ao cardiazol — t a n t o o b a r b e x a c l o n e q u a n t o o f e n o b a r

C O M E N T Á R I O S

O fenobarbital, classicamente utilizado no tratamento crônico da epilepsia,

apesar da proteção oferecida, produzia depressão motora e da vigilância

indese-jável no paciente crônico. Pesquisadores já tinham procurado contornar este

efeito colateral, não sendo nova a associação do fenobarbital com estimulantes

do sistema nervoso, como a cafeína, a efedrina, a anfetamina e a

metanfeta-mina

. O barbexaclone despertou nosso interesse por sua molécula ser

cons-truída pelo ácido feniletilbarbitúrico associado a um estimulante central, o

L-l-ciclohexil-e-metilaminopropano. O estudo de sua farmacologia

comprovou

sua eficácia como agente anticonvulsivo, evidenciando não só sua rápida

distri-buição ao tecido cerebral

, maior que a do fenobarbital

, como também a

uniformidade de sua ação, por várias horas, permitindo longa proteção à

con-vulsão, sem o inconveniente da sonolência provocada pelo fenobarbital

»

.

Nossos resultados, obtidos em experiências agudas, demonstraram ter o

barbexaclone poderosa ação anticonvulsiva, semelhante à do fenobarbital,

quando estas duas substâncias eram administradas em doses semelhantes. O

barbexaclone, entretanto, determinou menor depressão motora quando foi

inje-tado por via intraperitonial em camundongos, que o fenobrabital. O

trata-mento prévio dos ratos com barbexaclone não determinou alterações

eletrence-falográficas significativas em relação ao padrão. A pequena depressão

obser-vada foi mais nítida na região frontal que na parietal, não sendo obserobser-vada

nas estruturas profundas, evidenciando a ação eminentemente cortical do

barbe-xaclone, semelhante ao fenobarbital

Durante a infusão venosa do cardiazol observamos, nos animais

previa-mente tratados com barbexaclone, numerosos surtos de complexos ponta-onda

corticais, que evoluíram para o traçado convulsivo tipo grande mal. Esta

repe-tição de surtos provavelmente determinada por uma ação cortical do

barbexa-clone, repercutiu sobre o limiar convulsivo, provocando sua elevação. A

admi-nistração venosa do barbexaclone causou súbita hipertensão arterial que iniciava

no começo da infusão e cessava imediatamente quando a interrompíamos,

vol-tando a pressão arterial aos níveis anteriores à infusão do barbexaclone.

Não sendo a via endovenosa indicada clinicamente, e sim a via oral, não

nos detivemos no estudo da origem desta hipertensão. Na administração oral

este fato não foi observado, tendo mesmo o barbexaclone protegido o rato

contra a hipertensão observada durante a infusão do cardiazol.

Não houve diferença significativa (p < 0,01) entre os limiares convulsivos

dos dois grupos estudados, desde que este limiar fosse calculado duas horas

após a administração dos dois agentes anticonvulsives, este fato não foi

obser-vado, possivelmente podendo ser atribuído à melhor absorção do barbexaclone

e melhor distribuição cerebral que o fenobarbital

. O barbexaclone, ao fim de

limiar convulsivo do cardiazol de 5 0 % foram comparadas. A potência

anticon-vulsiva do barbexaclone, em comparação com a do fenobarbital, é de 1,4.

Considerando-se que 100 mg de barbexaclone contêm somente 59,93 mg de ácido

feniletilbarbitúrico, podemos dizer que em doses iguais o barbexaclone é mais

potente que o fenobarbital na proteção de fenômeno convulsivo.

Podemos concluir que: 1) o barbexaclone deprime menos que o fenobarbital

a atividade motora do camundongo, administrado pela mesma via (IP); 2) o

barbexaclone deprime menos a atividade elétrica cerebral do rato que o

feno-barbital; 3) o barbexaclone eleva significativamente o limiar convulsivo do

cardiazol; 4) tendo em vista sua composição molecular, na mesma dose, o

barbexaclone é um agente anticonvulsivo mais potente que o fenobarbital; 5) a

relação entre a potência anticonvulsiva do barbexaclone e do fenobarbital é

de 1,4; 6) o barbexaclone não deve ser administrado por via endovenosa.

R E S U M O

Realizamos estudo comparativo entre a ação do barbexaclone e do

fenobar-bital sobre o padrão eletrencefalográfico, sobre o limiar convulsivo em ratos

submetidos à infusão venosa contínua de cardiazol à razão de 4 m g / k g / m i n e

sobre a atividade motora do camundongo. Observamos que o barbexaclone

deprimiu menos a atividade motora que o fenobarbital. O barbexaclone não

alterou o padrão eletrencefalográfico do rato, e sua atividade anticonvulsi¬

va foi constatada pela elevação do limiar convulsivo de 66,0 ± 8,3 m g / k g

para 111,2 ± 12,75 m g / k g , elevação esta equivalente àquela produzida por

3,0 m g / k g de fenobarbital. Como a relação entre as doses anticonvulsivantes

é de 1:1,4 e em 100 mg de barbexaclone há apenas 60 mg de ácido

feniletilbar-bitúrico, concluimos que o barbexaclone produz efeito anticonvulsivo equivalente

ao do fenobarbital, com menor alteração da atividade motora.

S U M M A R Y

The effect of barbexaclone on the eletroencephalogram , on the m otor activ ity

and on experim ental conv ulsions.

W e made a comparative study between the action of barbexaclone and

phenobarbital on the electroencephalographic pattern, on the convulsive threshold

in rats submitted to continous venous infusion of 4 m g / k g / m i n of cardiazol

R E F E R Ê N C I A S

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