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Genética da artrite reumatoide: é necessário um novo impulso em populações latino-americanas.

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w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

de

revisão

Genética

da

artrite

reumatoide:

é

necessário

um

novo

impulso

em

populac¸ões

latino-americanas

Patricia

Castro-Santos

a

e

Roberto

Díaz-Pe ˜na

a,b,∗

aFacultaddeCienciasdelaSalud,UniversidadAutónomadeChile,Talca,Chile

bDepartamentodeImunologia,HospitalUniversitarioCentraldeAsturias,Oviedo,Espanha

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem27dejaneirode2015 Aceitoem30deagostode2015

On-lineem9deoutubrode2015

Palavras-chave:

Artritereumatoide HLA

Estudodeassociac¸ãogenômica ampla

Susceptibilidadegenética

Polimorfismodenucleotídeoúnico

r

e

s

u

m

o

A artrite reumatoide (AR)é uma doenc¸a reumática inflamatória autoimune queafeta váriosórgãosetecidos,predominantementeasarticulac¸õessinoviais.Comomuitasoutras doenc¸asautoimunes,aARéumadoenc¸acomplexa,emquevariantesgenéticas,fatores ambientaiseeventosaleatóriosinteragemedesencadeiamviaspatológicas.Aimplicac¸ão genéticanaARéevidenteeavanc¸osrecentestêmexpandidonossoconhecimentosobre osfatoresgenéticosquecontribuemparaadoenc¸a.Houveum incrementoexponencial na quantidadedegenes associadosà doenc¸adescritos,principalmentepor estudosde associac¸ãogenômicaampla(GWAS)queenvolveramconsórciosinternacionaiscom gran-desgruposdepacientes.Noentanto,hápoucosestudosempopulac¸õeslatino-americanas. EsteartigodescreveoqueéconhecidosobreagenéticanaAR,oquevemaseguirecomo issovaidesenvolverumaabordagemmaispersonalizadaparaotratamentodadoenc¸a.Os pacienteslatino-americanoscomARnãopodemserexcluídosdesseobjetivofinalepode sernecessáriaumamaiorcolaborac¸ãocomosconsórciosinternacionaisparaseobterum melhorconhecimentodoperfilgenéticodospacientesprovenientesdessaregião.

©2015ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Genetics

of

rheumatoid

arthritis:

a

new

boost

is

needed

in

Latin

American

populations

Keywords:

Rheumatoidarthritis HLA

Genomewideassociationstudies Geneticsusceptibility

Singlenucleotidepolymorphism

a

b

s

t

r

a

c

t

RheumatoidArthritis(RA)isanautoimmuneinflammatoryrheumaticdiseasewhichaffects severalorgansandtissue,predominantlythesynovialjoints.Likemanyotherautoimmune diseases,RAisacomplexdisease,wheregeneticvariants,environmentalfactorsand ran-domeventsinteracttotriggerpathologicalpathways.GeneticimplicationinRAisevident, andrecentadvanceshaveexpandedourknowledgeaboutthegeneticfactorsthatcontribute toRA.Anexponentialincrementinthenumberofgenesassociatedwiththediseasehas

Autorparacorrespondência.

E-mail:rdiazp@uautonoma.cl(R.Díaz-Pe ˜na).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2015.08.009

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emerging,andhowthiswilldevelopamorepersonalizedapproachforthetreatmentofthe disease.LatinAmericanRApatientscannotbeexcludedfromthisfinalaim,andahigher collaborationwiththeinternationalconsortiamaybeneededforabetterknowledgeofthe geneticprofileofpatientsfromthisorigin.

©2015ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Artrite

reumatoide

A artrite reumatoide (AR) é uma doenc¸a reumática infla-matória autoimune que afeta muitos tecidos e órgãos, principalmenteasarticulac¸õessinoviais.Essadoenc¸alevaà destruic¸ãoprogressivadacartilagemarticulareàanquilose dasarticulac¸ões.1Subsequentemente,aformac¸ãodepannus

podelevaràdestruic¸ãodacartilagemsubjacenteeaerosões ósseas.Odiagnósticoda ARébaseadoemcritériosclínicos eexameslaboratoriais.2Osanticorposantiproteínas

citruli-nadas(ACPA)mostramaltaespecificidadeparaaAR.Oteste de ACPA tornou-seum componentesubstancialdos atuais critériosde classificac¸ãopara aARdoAmerican Collegeof Rheumatology(ACR)-EuropeanLeagueAgainstRheumatism (Eular).3 Alémdisso,tem sidodescritoqueosACPA podem

atuarnapatogênesedadoenc¸a.4

AARafetaaproximadamente1%dapopulac¸ãomundial.5

Nosúltimosanos,forampublicadosdiversosestudos epide-miológicossobreaARquemostraramvariac¸õesnaincidência eprevalênciadadoenc¸aentreaspopulac¸ões.Amaiorparte dosestudos foi feita empaíses desenvolvidosdo norte da EuropaedaAméricadoNorteeestimouprevalênciasentre 0,5e1,1%.5Outrosestudosfeitosprincipalmenteempaíses

dosuldaEuroparelataramumaprevalênciamenor,emtorno de0,3a0,7%.6-8Asmenoresprevalênciasforamrelatadasem

áreasdaÁfricaedaÁsiaeasmaioresempopulac¸ões ameri-canasnativas.5Naverdade,aprevalênciada ARé10vezes

maiorentrecanadensesouamericanos nativos doqueem europeus(3%e0,3%,respectivamente).9,10 Emboraadoenc¸a

possaocorreremqualqueridade,aARafetaasmulheresmais frequentementedoqueoshomenseédiagnosticada princi-palmenteentreos40e60anos,emboraomecanismopeloqual ogêneroinfluencianasusceptibilidadeàARaindanãoseja claro.OutrascaracterísticasdaARsãoaheterogeneidade:os pacientesnãoconstituemumapopulac¸ãohomogêneaeforam identificadosalgunssubgruposclínicosdeAR,comoadoenc¸a ACPA-soropositivaversusACPA-soronegativa,erosivaversus nãoerosiva,decursoprogressivoversuscursoleve.11-13

Genética

e

patogênese

da

artrite

reumatoide

Comomuitasdoenc¸asautoimunes,aetiologiadaARé mul-tifatorial.Asusceptibilidadegenéticaéevidenteemestudos comagrupamentosfamiliaresegêmeosmonozigóticos,com 50%doriscodeARatribuíveisafatoresgenéticos. Estimou--se que a herdabilidade da AR é de cerca de 60%.4 Além

disso,aprogressãodadoenc¸a,odesfechoeofenótipodaAR têm sidoassociadosafatoresgenéticos.11,14,15 Dessemodo,

é necessário compreender abasegenética da ARa fim de desenvolverumaabordagemmaispersonalizadaparao tra-tamento da doenc¸a. Os fatores de risco genéticos da AR podem serclassificados emdois grupos: 1) genes do com-plexo principal de histocompatibilidade (MHC) e2) regiões não MHC. Curiosamente, os genes HLA e alguns não HLA têmsidoassociadosaodesenvolvimentodeanticorposcontra proteínas citrulinadas,o quediferenciouasduasentidades com características distintivas,a ARcom sorologias ACPA--positiva eACPA-negativa.16 Curiosamente,foram descritos

vários polimorfismos genéticos associados a fatores ambi-entaisempacientescomAR,principalmenteotabagismo.17

O tabagismo e, possivelmente, outros fatores ambientais podem desencadear a produc¸ão de ACPA e o desenvolvi-mentodeARACPA-soropositiva(fig.1).11,16Emboraaetiologia

da AR ainda não tenha sido elucidada, os seus sintomas sedesenvolvemgradualmenteemdiferentesfases.18Nesse

desenvolvimento da doenc¸a, foi descrita uma “fase pré--clínica”, emque váriosmarcadores imunológicos, como o ACPAouofatorreumatoide(FR),àsvezestornam-sepositivos anosantesdoaparecimentodesintomasclínicos.Emresumo, aARsedesenvolveemindivíduosgeneticamente predispos-tossubmetidos aumobscuroconjuntodeeventosde vida, especialmenteotabagismo(fig.1).

RegiãoHLA

O mapa genômico doMHC humano (HLA) se estende por 7,6Mbecontémaproximadamente421locidegenesemuma regiãocontíguanocromossomo6.19OslocideHLAclássicos,

quedesempenhamumpapelcentralnosistemaimune,são chamados de-A, -Be-C (classeI)e-DRB1, -DQB1e-DPB1 (classeII).Emparticular,osgenesdeHLAdeclasseIeclasseII

codificamparaproteínasqueseligamaantígenospeptídicos pequenos, carregam-nosnasuperfíciecelulareos apresen-tam, assim,ao sistemaimunológico. Por conseguinte, essa regiãogenômicaécrucialparaaresistênciaesusceptibilidade doorganismoafatorespatogênicos.

Jásepassaram35anosdesdequefoipublicadoquearegião HLAcontribuiparaasusceptibilidadeàAR,especificamente oaleloHLA-DR4,20masomecanismoexatoquedeterminaa

(3)

Célula apresentadora de antígeno

(HLA-DR)

Linfócito T

Linfócito B

ACPA-positivo

Resposta imune

Risco genético e epigenético

Autoimunidade e inflamação assintomática

Sintomas de autoimunidade e inflamação (indetectáveis ao

exame físico)

Sinovite não diferenciada

AR clássica

Evolução da autoimunidade crônica e inflamação

Perpetuação da inflamação

AR “pré-clínica”

Evolução da AR

Linfócito T Linfócito B

Receptores Fc

Macrófagos sinoviais

Figura1–ModelohipotéticoparaoiníciodaARentreindivíduosACPA-positivos.Emumafasedeinduc¸ão,fatores

ambientaispodemcontribuirparaestimularaimunidadeinata.Aapoptose,anecroseouambasemalgumascélulas

poderiamcausaracitrulinizac¸ãoemcertasproteínasnospulmões(emrazãodoaumentonaatividadedeenzimas

peptidilargininadeiminase,PAD).AlgumasdessasproteínasmodificadasseligamespecificamenteamoléculasdeHLA-DR

nascélulasdendríticasoumacrófagoseresultamemtítuloselevadosdeACPA.Acitrulinizac¸ãodeproteínasnas

articulac¸õesemdecorrênciadeinfecc¸ões,trauma,exercícioetc.poderialevaràformac¸ãodeumcomplexoimuneentre

proteínasmodificadaseoACPA,queaindaseligamareceptoresFcnasuperfíciedemacrófagossinoviais,econtribuir

paraaperpetuac¸ãodainflamac¸ão.

daAR.21Apresenc¸adeECsugerequeosalelosHLAqueo

con-têmseligamaomesmoantígeno,postulamaapresentac¸ão deautopeptídeosartritogênicosouomimetismomolecular com antígenosestranhos22,23 e/ou moldamo repertório de

linfócitosT-antígeno.24OsalelosHLA-DRB1comECestão

for-temente associados à ARACPA-positivo. Enquanto isso,os alelosHLA-DRB1comECcontribuemcom18%paraa heredi-tariedadedaARACPA-positiva,aopassoquecontribuemcom somente2,4%comahereditariedadedaARACPA-negativa.25

Arelac¸ãoentreamoléculaHLA-DRB1comECeosACPAna patogênesedaARtemsidoexplicadapelaligac¸ãodopeptídeo citrulinadocomobolsodemoléculasDRB1quecontêmo epí-topocompartilhadoeaconsequenteativac¸ãodelinfócitosT CD4+eapolarizac¸ãoparacélulasTh17,umasubpopulac¸ão Th envolvida principalmente em processos autoimunes.16

Os alelos HLA-DRB1com EC estão presentes em64 a 70% dospacientescom AReem55% dosseusparentes de pri-meirograu; essafrequênciaésignificativamentesuperior à

observadaempopulac¸ões-controle (35,8%).26,27 Em

pacien-tes com AR ACPA-positivos, 80% têm pelo menos um EC, enquanto 49% dos pacientes com AR ACPA-negativos têm EC. Essa interac¸ão entre os fatores de risco genéticos e a presenc¸adeautoanticorposaumentaoriscodeparentesde primeirograudepacientescomARdesenvolveremAR.27,28

AhipótesedosECpermanececontroversa,porquesugere aexistênciadeumpeptídeoautoantigênicoqueaindanãofoi identificado.Diversasoutrasdoenc¸as,comoadiabetetipoI,a artritepsoriática,olúpus,aleucemialinfoidecrônicade iní-cioprecoce eoutras condic¸ões,eessa29promiscuidadesão

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Hipótese do “epítopo compartilhado”

do HLA

1987 2003-2005

PTPN22 CTLA4

PADI4

STAT4 TNFAIP3 TRAF1/C5

IL2/IL21

CD40 IL2RA IL2RB TNFRSF14

PRKCQ AFF3

REL TAGAP

CD28 TRAF6 PTPRC CD2/CD58

CCR6 IRF5 SPREAD2 ANKRD55 IL6ST GIN1

TYK2 IL6R RUNX1

GATA3 IRF8 ARID5B

IRAK1 PTPN2 B3GNT2

2008-2011 2012 2013

ENOX1 NNA25 e associações entre a RA moderada

e loci previamente relatados PTPN22,STAT4,IRF5, CCL21,SPREED2,IL2RA

2007

Genes candidatos e genotipagem de SNP

Estudos GWAS

Estudos GWAS e metanálises Alta densidade de genotipagem de SNP

e metanálises

Alta densidade de genotipagem de SNP

Figura2–CronologiadadescobertadeváriosgenesassociadosàAR.

Associac¸õesgenéticasnãoHLA

Apatogênese da ARtem umabasepoligênica. Acredita-se que cerca de 50% do risco da AR sejam genéticos e um terc¸odesserisco pertenc¸aaolocusHLA.4 Assim,avariac¸ão

genéticapode ser explicada por alelos de risco na AR em

locus não HLA. Houveum aumento exponencial na quan-tidade de genes associados à AR nos últimos anos, como mostraafigura2. Especificamente,além dolocusHLA-DRB, maisde 46 locide risco de ARnão HLAsurgiu a partirde estudosdeassociac¸ãogenômicaampla(GWAS)e subsequen-tesmetanálisesdeconjuntosdedadosdeGWAS,33,34 todos

eles emindivíduos de ascendência europeia. Descreveu-se outrametanálisedeGWASnapopulac¸ãojaponesa,que iden-tificou nove loci novos associados à AR.35 O estudocitado

forneceuevidênciasdesobreposic¸ãosignificativanosriscos genéticosdeARentreaspopulac¸õesjaponesaeeuropeiae contribuiuparaumamaiorcompreensãodaetiologiadaAR. OsGWASsãoconsideradosumadasprincipaisferramentas paradeterminarasligac¸õesgenéticascomumadoenc¸a.As pesquisas científicasatuais têm feito muitasdessas análi-ses.Cada umdessesestudosgenotipapelo menos100mil polimorfismos de nucleotídeo único (SNP), tem uma visão imparcialdetodoogenomae,portanto,temumamaior proba-bilidadededetectarumaassociac¸ãocomummarcador gené-ticoedefornecerpotênciasuficienteaosestudos.Afigura2

capturaasprincipaisregiõesdeassociac¸õescomaARquesão estatisticamentesignificativas.Umestudorecentedescobriu 42 novos loci de risco para a AR em um nível de signifi-cância genômica amplo e elevou o total para 101.36 Este

trabalhogenotipoucercade10milhõesdeSNPemmaisde 100milindivíduosdeascendênciaeuropeiaeasiática,29.880 pacientescomARe73.758controles.Emresumo,os pesqui-sadoresforamcapazesdeestabelecer98genesquepoderiam potencialmentecontribuirparaosurgimento daAR.Muitos dessesgenestambématuamemoutrasdoenc¸as,incluindo distúrbiosdeimunodeficiênciaprimáriahumanosecânceres desangue.Elesdescobrirammuitosgenesquesesobrepõem e contribuem para condic¸ões que já são alvo de fárma-cosexistentes,masquenãoeramconhecidasquandoesses medicamentosforamdesenvolvidos.Esteestudofornece evi-dênciasdequeagenéticadasdoenc¸aspoderiacontribuirpara

uma maior compreensão biológica e para a descoberta de medicamentos.

Situac¸ão

em

populac¸ões

latino-americanas

Oestudodagenéticaempopulac¸õeslatino-americanasnão é umassunto trivial.Aexpressão devariantesgenéticasé modificadapordiversosfatoresambientaiseaimportância da origem étnica na genética é controversa.37 Os

latino--americanostêmsidoerroneamentedesignados“hispânicos” e considerados homogêneos. Na verdade, as origens e os destinos das populac¸ões não indígenas têm dependido do momentoedasrazõesparaamigrac¸ãoeograudemistura variaentreospaísesdaAméricaLatinadeacordocomo prin-cipalcomponentedeascendênciadapopulac¸ão.38

Existem desafios importantes para encontrar genes de susceptibilidadeàARnessaspopulac¸ões.Acomunidade his-pânicaéumapopulac¸ãomistaeasdiferenc¸asdefrequências alélicas entre grupos étnicos podeminterferir nos estudos deassociac¸ãoelevararesultadosfalso-positivos.Assim,nos GWAS,estudosdegenescandidatos ereplicac¸ãodeGWAS, asdiferenc¸asencontradasnasfrequênciasalélicaspodemser originadasmaispelasdiferenc¸asnaestruturadaspopulac¸ões doquepelofenótipodadoenc¸a.Noentanto,existem aborda-gensparasuperaroproblemadaestruturadapopulac¸ão,como usarmarcadoresinformativosdeancestralidade(AIMS),39ou

incluirotestedeassociac¸ãoestruturado(Structure)eaanálise decomponentesprincipaisparaajustarasestratificac¸õesda populac¸ãonosestudos.40,41

(5)

emamericanos nativos, americanos de ascendência mexi-cana,populac¸ãocolombiana, populac¸ãochilena, populac¸ão peruana,populac¸ãobrasileiraepopulac¸ãomexicanamestic¸a com uma maior proporc¸ão de ascendência europeia.42-48

Umametanálisefeitaempopulac¸õeslatino-americanas esti-moua relevânciados alelosHLA-DRB1 nasusceptibilidade àAR, confirmouumaassociac¸ão significativaentrea ARe o gene HLA-DRB1 e revalidou a hipótese do epítopo com-partilhado em populac¸ões latino-americanas.49 Um estudo

recenteexaminouolocidesusceptibilidadeparaaARentre indivíduosdaAméricaLatinacomumaancestralidade gené-ticaameríndiaeeuropeiamista.50Essesestudosgenotiparam

196.524 marcadores, cobriram o loci anteriormente associ-ado avárias doenc¸asautoimunes,em1.475pacientes com AR e 1.213 controles. Foi observada uma forte associac¸ão genética da AR com a região do MHC, com três efei-tos independentes, provavelmente decorrente da origem diversadasamostras.Nomesmoestudo,50foram

encontra-dasassociac¸õescomaARpreviamenterelatadasemGWAS (populac¸õeseuropeiaseasiáticas),mascomvalores signifi-cativos moderados(incluindoos genes STAT4,IRF5, IL2RA, SPRED2,CCL21 e PTPN22). Além disso, foram identificadas duasnovasassociac¸õesputativasnogeneENOX1do cromos-somo13enogeneNNA25docromossomo12.Osresultados desse estudo de associac¸ão em grande escala forneceram novas perspectivas para abase genéticada ARem indiví-duoslatino-americanos.Váriosdessesachadosprecisamser reproduzidosefornecemumimpulsoparaestudosfuturos. Alémdisso,fornecemconclusõesinteressantessobrea com-plexidadeobservadadasassociac¸õesdaARcomaregiãoHLA, provavelmentecomoconsequênciadadiversidadedeorigem. Asanálisesgenéticasfeitas nosúltimosanosrevelaram uma nova imagem para a patogênese da AR e nos tor-naram conscientes da heterogeneidade entre indivíduos e populac¸ões.

Apesquisa genômica avanc¸a rapidamente com a geno-tipagemdosSNP e como conseguinte sequenciamentodo genoma, duas técnicas que melhoram a nossa compreen-sãoda etiopatogenia da AR. O objetivofinal nos próximos anoséidentificarvariantesgenéticasenvolvidasnas diferen-tesmanifestac¸õesclínicasecaracterísticasassociadasàARe, dessemodo,predizeraevoluc¸ãodadoenc¸ae,porfim, estabe-lecernovostratamentosparaaARcombasenoprognóstico doindivíduoepossibilitarodesenvolvimentodetratamentos personalizadosparaaAR.Outrosaspectos,comoaepigenética eafarmacogenética,51,52exigempesquisasmais

aprofunda-dasafimdedeterminarqualquerpapelquepossamter na AR.Emrelac¸ãoaesseúltimoponto,oobjetivofinalda farma-cogenéticanareumatologiaédefinirsubgruposdepacientes geneticamentedistintos,quetenhamrespostasdiferenciadas àsváriasterapiasusadasnotratamentodedoenc¸as reumá-ticas.Um vasto ecrescente corpo da literatura descreve a farmacogenéticadosmedicamentosusadosnotratamentoda AR.52–54Noentanto,nãoexistemdadossobrea

farmacogené-ticadaARempopulac¸õeslatino-americanas.

Podemocorrer variac¸õesnafrequênciade determinados genótiposentreosgruposétnicos;emdecorrênciadisso, estu-dosdeassociac¸ãogenéticafeitosnaAmérica Latinadevem terumpotente “controlepopulacional”.Agrandee diversi-ficadapopulac¸ãodaAméricaLatinaéumrecursopoderoso

para elucidarabasegenética detrac¸oscomplexos como a AR.55

Conclusões

Estudosmulticêntricostêmsemostradoaltamenterelevantes nacompreensãodefatoresderiscogenéticoemdoenc¸as com-plexas.Portanto,énecessárioumesforc¸oadicionalnabusca porpredisposic¸õesgenéticasdesconhecidaseparaesclarecer asdiferenc¸asnasfunc¸õesentreosgruposétnicos,incluindo populac¸ões latino-americanas. As pesquisas naárea genô-micatêmavanc¸adomuitorapidamentecomagenotipagem dosSNPeGWASeavanc¸arãoaindamaiscomasnovas téc-nicasmacic¸asdesequenciamento.Dessemodo,ummelhor conhecimento sobreabase genéticada ARempopulac¸ões latino-americanassemdúvidacontribuiriaparaumamelhor compreensãodapatologiadessadoenc¸a.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Agradecimentos

EstetrabalhofoiapoiadopelaFondecyt,bolsan◦11130198.

r

e

f

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i

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s

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