Sa nd ra G o me s Va le nte
EFEITO DA REPO SIÇ ÃO HO RMO NAL NO HIPO C AMPO DE RATAS
ADULTAS C ASTRADAS SUBMETIDAS AO MO DELO EXPERIMENTAL
DE EPILEPSIA INDUZIDO PO R PILO C ARPINA
Te se a p re se nta d a à Unive rsid a d e Fe d e ra l d e Sã o Pa ulo - Esc o la Pa ulista d e Me d ic ina p a ra o b te nç ã o d o Título d e Do uto r e m C iê nc ia s
Sa nd ra G o me s Va le nte
EFEITO DA REPO SIÇ ÃO HO RMO NAL NO HIPO C AMPO DE RATAS
ADULTAS C ASTRADAS SUBMETIDAS AO MO DELO EXPERIMENTAL
DE EPILEPSIA INDUZIDO PO R PILO C ARPINA
Te se a p re se nta d a à Unive rsid a d e Fe d e ra l d e Sã o Pa ulo - Esc o la Pa ulista d e Me d ic ina p a ra o b te nç ã o d o Título d e Do uto r e m C iê nc ia s
O rie nta d o ra : Pro fa . Dra . Dé b o ra Ama d o Sc e rni
Va le nte , Sa nd ra G o me s
Efe ito d a re p o siç ã o ho rmo na l no hip o c a mp o d e ra ta s a d ulta s c a stra d a s sub me tid a s a o mo d e lo e xp e rime nta l d e e p ile p sia ind uzid o p o r p ilo c a rp ina . -- Sã o Pa ulo , 2005.136p
Te se (Do uto ra d o ) - Unive rsid a d e Fe d e ra l d e Sã o Pa ulo . Esc o la Pa ulista d e Me d ic ina .
Título e m ing lê s: Effe c t o f ho rmo na l re p la c e me nt
the ra p y in the hip p o c a mp us o f the c a stra te d a d ult fe ma le ra ts in the p ilo c a rp ine -ind uc e d e p ile p sy.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESC O LA PAULISTA DE MEDIC INA
DEPARTAMENTO DE NEURO LO G IA E NEURO C IRURG IA
Sa nd ra G o me s Va le nte
EFEITO DA REPO SIÇ ÃO HO RMO NAL NO HIPO C AMPO DE RATAS
ADULTAS C ASTRADAS SUBMETIDAS AO MO DELO EXPERIMENTAL
DE EPILEPSIA INDUZIDO PO R PILO C ARPINA
Pre sid e nte d a b a nc a : Pro fa . Dra . Dé bo ra Am a do Sc e rni
BANC A EXAMINADO RA
Pro f. Dra . Isc ia Te re sinha Lo p e s C e nd e s Pro f. Dr. C a rlo s Fe rna nd o Me llo
Pro f. Dr. Luis Eug ê nio Ara újo d e Mo ra e s Me llo Pro f. Dr. Iva ld o Silva
SUPLENTES
Pro fa . Dra . Ma ric ília Silva C o sta Pro f. Dr. Ma rc e lo G io ve d i Funke
Ao s me us p a is Adhe m a r e Shirle y,
p e la p re se nç a c o nsta nte , a p o io e a mo r inc o nd ic io na l e m to d o s o s mo me nto s d a minha vid a .
AG RADEC IMENTO S
Q ue ro a g ra d e c e r e m p rime iro lug a r, a o s me us p a is, Ad he ma r e Shirle y, q ue se mp re e stive ra m p re se nte s e m to d o s o s mo me nto s d a minha vid a c o m e xe mp lo s d e a mo r, d e d ic a ç ã o e re sp e ito a o p ró ximo .
À minha o rie nta d o ra Pro fa . Dra . Dé b o ra Ama d o Sc e rni, p o r te r a p o ia d o e a c re d ita d o no me u p o te nc ia l, mo stra nd o c a d a p a sso a té a c o nq uista d e ma is um tra b a lho .
À Pro fa . Dra . Ma ria d a G ra ç a Na ffa h-Ma zza c o ra tti q ue se mp re e ste ve p re se nte , d a nd o c o nse lho s e c o la b o ra nd o c o m o se u ine stimá ve l sa b e r c ie ntífic o .
Ao Pro f. Dr. Esp e r Ab rã o C a va lhe iro q ue c o m se u e ntusia smo c o nta g ia a to d o s.
Ao Pro f. Dr. Vilne i Ma ttio li Le ite p e la o p o rtunid a d e q ue me d e u d e se g uir na c a rre ira c ie ntífic a , me a c o lhe nd o c a rinho sa me nte c o mo b ió lo g a d e se u la b o ra tó rio , a p ó s o té rmino d e ma is e sta jo rna d a .
À Pro fa . Dra . Ma ria Jo sé d a Silva Fe rna nd e s e Pro fa . Dra . Ma rg a re th Ro se Prie l p e la c o la b o ra ç ã o se mp re q ue ne c e ssá rio .
Ao s Pro fs. Drs. Ric a rd o Ma rio Arid a e Fúlvio Ale xa nd re Sc o rza p e la a miza d e e a c ima d e tud o e xe mp lo s d e vid a .
Ao s me mb ro s d o C o nse lho d o De p a rta me nto d e Ne uro lo g ia e Ne uro c irurg ia , d o q ua l fiz p a rte e c o m q ue m a p re nd i muito p e la se rie d a d e e d e d ic a ç ã o q ue tê m p o r e sta Unive rsid a d e .
À D. Hild a , q ue se mp re e ste ve p re se nte no s mo me nto s d e a le g ria e a fliç ã o , c o la b o ra nd o e m to d o s e le s c o mo p ro fissio na l e a c ima d e tud o c o mo a mig a .
Ao s Pro fs. Drs. Ed mund C ha d a Ba ra c a t e Ma no e l Simõ e s, p e lo a uxílio e c o la b o ra ç ã o .
Ao s func io ná rio s d e sta Disc ip lina q ue se mp re e stive ra m p re se nte s, d isp o sto s a a jud a r.
Ao s a mig o s q ue p a ssa ra m p o r e sta Disc ip lina d e ixa nd o muita sa ud a d e .
Ao s a mig o s q ue se mp re e stive ra m p re se nte s e q ue c o mp a rtilha ra m to d o s o s mo me nto s d e sta fa se d a minha vid a . O b rig a d a p e lo a p o io e a jud a .
Ás func io ná ria s d o la b o ra tó rio d e End o c rino lo g ia , e m e sp e c ia l à Wa lkiria Lo p e s Mira nd a , p o r me re c e b e re m c o m c a rinho e a te nç ã o .
Ao s me us irmã o s Nilto n e Shirle ne , p o r e sta re m se mp re p re se nte s e d isp o sto s a a jud a r.
Ao s me us so b rinho s Le o na rd o , Ed ua rd o e C a ro lina , mo tivo s d e o rg ulho e q ue se mp re e stive ra m a o me u la d o , me fa ze nd o so rrir.
Ao s me us a mig o s Tia g o G urg e l e Silvio C é sa r Pre tti q ue me a uxilia ra m na c o le ta d e ma te ria l e d a d o s.
À minha a mig a Ma rc e la Fe rna nd e s, minha c o mp a nhe ira e m muito s tra b a lho s re a liza d o s e muito s q ue a ind a virã o .
Ao s me us a mig o s Le o na rd o C . Fa ria e Vivia ne B. Ma rq ue s, p o r q ue m te nho g ra nd e c a rinho e c o m q ue m d ivid i muito s mo me nto s d a minha vid a .
Ao s a nima is utiliza d o s ne ste tra b a lho q ue d e ra m sua s vid a s e m tro c a d o me u c o nhe c ime nto . À vo c ê s o me u p ro fund o re sp e ito .
"De repente, do riso fez o pranto E das mãos espalmadas fez-se o espanto
De repente, não mais que de repente Fez-se do triste o que se fez amante
E de sozinho o que se fez contente Fez-se do próximo o distante Fez-se da vida uma aventura errante De repente, não mais que de repente."
ÍNDIC E
De d ic a tó ria ...vii
Ag ra d e c ime nto s...ix
Lista d e fig ura s...xv
Lista d e a b re via tura ... xix
1. INTRO DUÇ ÃO ...2
1.1 – Ep ile p sia ...2
1.2 – sta tus e p ile p tic us......5
1.3 – Mo d e lo s e xp e rime nta is d e e p ile p sia ...8
1.3.1 – Ab ra sa me nto (kind ling )...8
1.3.2 – Ác id o C a ínic o (AK)...10
1.3.3 – Pilo c a rp ina (PILO )...11
1.4 – Ep ile p sia e d isfunç ã o ho rmo na l ...14
1.5 – Ho rmô nio s e ste ró id e s e susc e p tib ilid a d e à s c rise s...17
1.5.1 – Envo lvime nto ho rmo na l a tra vé s d o mo d e lo d e e p ile p sia ind uzid o p o r p ilo c a rp ina ...18
1.6 – Bio ssínte se d o s ho rmô nio s e ste ró id e s...19
1.7 – Me c a nismo s d e a ç ã o d o s ho rmô nio s e ste ró id e s...20
1.8 – Estro g ê nio e siste ma ne rvo so c e ntra l...23
1.8.1 – Re c e p to re s d e e stro g ê nio no siste ma ne rvo so c e ntra l...26
1.9 – Pro g e stá g e no s e SNC ...28
2. O BJETIVO S...32
3. MATERIAIS E MÉTO DO S...34
3.1 – Anima is e g rup o s d e e stud o ...34
3.2 – C a stra ç ã o ...36
3.3 – Estud o c o lp o c ito ló g ic o ...36
3.4 – Ad ministra ç ã o d e p ilo c a rp ina ...37
3.5 – O b se rva ç ã o c o ntínua a tra vé s d e siste ma d e víd e o ...37
3.7 – Aná lise histo ló g ic a d o s c é re b ro s...38
3.7.1 – Mé to d o d e ne o -Timm...39
3.7.2 – Mé to d o d e Nissl...40
3.8 – Imuno histo q uímic a ... .40
3.8.1 – Imuno histo q uímic a “ fre e flo a ting ” ...41
3.9 – Q ua ntific a ç ã o c e lula r...42
3.9.1 – Q ua ntific a ç ã o c e lula r e m c o rte s c o ra d o s c o m a té c nic a d e Nissl...42
3.9.2 – Q ua ntific a ç ã o c e lula r e m c o rte s c o ra d o s c o m a té c nic a d e imuno histo q uímic a ...44
3.10 – Q ua ntific a ç ã o d e fib ra s...44
3.11 – Aná lise e sta tístic a ...46
4. RESULTADO S...49
4.1 – C o nfirma ç ã o d e a tro fia g e nita l a p ó s a c a stra ç ã o ...49
4.2 – Aná lise c o mp o rta me nta l a p ó s a d ministra ç ã o d e p ilo c a rp ina ...50
4.3 – Fre q üê nc ia d e c rise s...51
4.4 – Aná lise d a c o lo ra ç ã o d e ne o -Timm...53
4.5 – Aná lise d a c o lo ra ç ã o d e Nissl...57
4.5.1 – Q ua ntific a ç ã o c e lula r p e la té c nic a d e Nissl...61
4.6 – Aná lise d a imuno histo q uímic a p a ra p a rva lb umina ...63
4.6.1 – Q ua ntific a ç ã o d a s c é lula s ma rc a d a s c o m p a rva lb umina ...69
4.6.1.1 - Q ua ntific a ç ã o c e lula r na c a ma d a mo le c ula r...72
4.6.1.2 – Q ua ntific a ç ã o c e lula r na c a ma d a g ra nula r...74
4.6.1.3 – Q ua ntific a ç ã o c e lula r no hilo d o g iro d e nta d o .76 4.6.2 – Q ua ntific a ç ã o d e fib ra s re a tiva s à p a rva lb umina p e la té c nic a d e imuno histo q uímic a ...78
5. DISC USSÃO ...81
6. RESUMO ...96
7. SUMMARY...98
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 - Me c a nismo s d e a ç ã o e o s e fe ito s d o s e ste ró id e s se xua is na e xc ita b ilid a d e ne uro na l...23
TABELA 2 - Re p re se nta ç ã o sumá ria d o s p ro c e d ime nto s e fe tua d o s d ura nte o e stud o , e m to d o s o s g rup o s...47
TABELA 3 - Aná lise d a c o lo ra ç ã o d e ne o -Timm, a tra vé s d a e sc a la sub je tiva p ro p o sta p o r Ho lme s e c o ls., (1999)...57
TABELA 4 - Re p re se nta ç ã o d a imuno ma rc a ç ã o d a s c é lula s c o ra d a s p e la p a rva lb umina ...69
TABELA 5 - Re p re se nta ç ã o d a imuno ma rc a ç ã o d a s fib ra s c o ra d a s p e la p a rva lb umina ...70
TABELA 6 - Aná lise c o mp a ra tiva d a imuno ma rc a ç ã o d a s c é lula s c o ra d a s p e la p a rva lb umina no s a nima is d o s g rup o s e xp e rime nta is, c o m re la ç ã o a o s a nima is d o g rup o c o ntro le e stro ...71
TABELA 8 - De nsid a d e d e c é lula s imuno ma rc a d a s p e la p a rva lb umina na c a ma d a mo le c ula r d o g iro d e nta d o , e ntre o s a nima is d o s g rup o s c o ntro le ...73
TABELA 9 - De nsid a d e d e c é lula s imuno ma rc a d a s p e la p a rva lb umina na c a ma d a g ra nula r d o g iro d e nta d o , e ntre o s a nima is d o s g rup o s c o ntro le ...75
TABELA 10 - De nsid a d e d e c é lula s imuno ma rc a d a s p e la p a rva lb umina no hilo d o g iro d e nta d o , e ntre o s a nima is d o s g rup o s c o ntro le ...77
LISTA DE FIG URAS
FIG URA 1 - Re p re se nta ç ã o e sq ue má tic a d a re g iã o C A1 d o hip o c a mp o q ue fo i d ivid id o e m trê s p o rç õ e s d e no mina d a s C A1a , C A1b e C A1c . Fo i utiliza d a p a ra a q ua ntific a ç ã o c e lula r p e la té c nic a d e Nissl a p o rç ã o C A1b ...43
FIG URA 2 - Re p re se nta ç ã o e sq ue má tic a d a re g iã o C A3 d o hip o c a mp o o nd e fo i re a liza d a a q ua ntific a ç ã o c e lula r p e la té c nic a d e Nissl...43
FIG URA 3 - Re p re se nta ç ã o e sq ue má tic a d a re g iã o d o g iro d e nta d o q ue fo i utiliza d a p a ra a q ua ntific a ç ã o d a s c é lula s imuno ma rc a d a s p o r p a rva lb umina ...44
FIG URA 4 - Re p re se nta ç ã o e sq ue má tic a d a re g iã o d o g iro d e nta d o q ue fo i utiliza d a p a ra a q ua ntific a ç ã o d a s fib ra s imuno ma rc a d a s p o r p a rva lb umina . ...45
FIG URA 5 - G rá fic o re p re se nta nd o a mé d ia d a fre q üê nc ia se ma na l d e c rise s no s a nima is q ue re c e b e ra m p ilo c a rp ina ...53
FIG URA 6 - Fo to mic ro g ra fia d e c o rte c o ro na l d e hip o c a mp o , c o ra d o p e la té c nic a d e ne o -Timm...55
FIG URA 8 - Fo to mic ro g ra fia d e c o rte c o ro na l d e hip o c a mp o , na re g iã o d o g iro d e nta d o , c o ra d o p e la té c nic a d e Nissl...59
FIG URA 9 - Fo to mic ro g ra fia d e c o rte c o ro na l d e hip o c a mp o , na re g iã o d o g iro d e nta d o , c o ra d o p e la té c nic a d e Nissl...60
FIG URA 10 - De nsid a d e c e lula r e m C A1 e C A3, e m c o rte s c o ra d o s p e la té c nic a d e Nissl...62/ 63
FIG URA 11 - Fo to mic ro g ra fia d e imuno ma rc a ç ã o p a ra p a rva lb umina na fo rma ç ã o hip o c a mp a l...64
FIG URA 12 - Fo to mic ro g ra fia d e imuno ma rc a ç ã o p a ra p a rva lb umina na re g iã o C A1 d o hip o c a mp o ...66
FIG URA 13 - Fo to mic ro g ra fia d e imuno ma rc a ç ã o p a ra p a rva lb umina na re g iã o C A3 d o hip o c a mp o ...67
FIG URA 14 - Fo to mic ro g ra fia d e imuno ma rc a ç ã o p a ra p a rva lb umina no hilo d o g iro d e nta d o ...68
FIG URA 15 - De nsid a d e d e c é lula s imuno ma rc a d a s p e la p a rva lb umina na c a ma d a mo le c ula r d o g iro d e nta d o , e ntre o s g rup o s tra ta d o s...73
FIG URA 17 - De nsid a d e d e c é lula s imuno ma rc a d a s p e la p a rva lb umina no hilo d o g iro d e nta d o , e ntre o s g rup o s tra ta d o s...77
LISTA DE ABREVIATURAS
ABC – C o mp le xo Avid ina -Bio tina Ac h - Ac e tilc o lina
AC TH – Ho rmô nio Ad re no c o rtic o tró fic o
BDNF – Fa to r Ne uro tró fic o De riva d o d o C é re b ro c DNA – Ác id o d e so xirrib o nuc lé ic o c o mp le me nta r C A – C o rno d e Amo n (co rnus Ammo nis)
C A1 – Re g iã o 1 d o C o rno d e Amo n C A3 – Re g iã o 3 d o C o rno d e Amo n C l- - Ío n C lo re to
c m - c e ntíme tro
DAB - Dia mino b e nzid ina
ELT – Ep ile p sia d o Lo b o Te mp o ra l
ER – Re c e p to r d o Estro g ê nio d e Me mb ra na ER α - Re c e p to r a lfa d o Estro g ê nio
ER β - Re c e p to r b e ta d o Estro g ê nio g - g ra ma
G ABA – Ác id o G a ma Amino -Butíric o
G ABAA – Ác id o G a ma Amino -Butíric o tip o A G AD – Ác id o G lutâ mic o -De sc a rb o xila se G AP-43 – Pro te ína d e C re sc ime nto Axo na l G LU - G luta ma to
G nRH - Ho rmô nio Lib e ra d o r d e G o na d o tro fina h - ho ra s
HC l – Ác id o C lo ríd ric o
HRE – Ele me nto d e Re sp o sta Ho rmô nio -Esp e c ífic o Ig G – Imuno g lo b ulina G
IHQ - Imuno histo q uímic a
i.p – intra p e rito ne a l KA – Ác id o C a ínic o Kg - kilo g ra ma
LH – Ho rmô nio Lute iniza nte M - Mo la r
mg – milig ra ma ml - mililitro s mm – milíme tro s
mm2 – milíme tro s q ua d ra d o s NMDA – N-me til-D-a sp a rta to PBS – Ta mp ã o Fo sfa to Sa lina p H – Po te nc ia l Hid ro g e niô nic o PILO – Pilo c a rp ina
PtyP – Pro te ína Fo sfo rilá ve l no Re síd uo d e Tiro sina PTZ - Pe ntile no te tra zo l
PV - Pa rva lb umina
RNA – Ác id o Rib o nuc lé ic o
RNA m – Ác id o Rib o nuc lé ic o Me nsa g e iro s.c – sub -c utâ ne o
SE – sta tus e p ile p tic us
SNC – Siste ma Ne rvo so C e ntra l
°C – g ra us C e lsius
μg – mic ro g ra ma
μm – mic rô me tro
RESUMO
1- INTRO DUÇ ÃO
1.1 - EPILEPSIA
O c o nc e ito d e p o sse ssã o , "se r to ma d o sub ita me nte ", é o c e ntro d a a sso c ia ç ã o histó ric a e ntre re lig iã o e e p ile p sia . As c ultura s d a Antig üid a d e a c re d ita va m q ue o s d istúrb io s me nta is e sta va m a sso c ia d o s a inte rfe rê nc ia s so b re na tura is e na G ré c ia a ntig a e ra m c ha ma d a s d e "d o e nç a sa g ra d a " (C ARRAZANA e c o ls., 1999). Na q ue la é p o c a a c re d ita va -se q ue o s p o rta d o re s d e e p ile p sia p o ssuía m c a ra c te rístic a s e sp iritua is p ró p ria s, se nd o p a ssíve is d e c o munic a ç ã o d ire ta c o m o s d e use s (SAVER & RABIN, 1997). O tra ta me nto d a va ê nfa se á me d id a s d ie té tic a s, a lé m d e b a nho s d e ime rsã o e a lg uns ritua is. Ap e sa r d e ste a sp e c to e mine nte me nte e sp iritua l, Hip ó c ra te s já a c re d ita va e m a lte ra ç õ e s o rg â nic a s, q ue ma is ta rd e fo ra m a sso c ia d a s à e p ile p sia . O c o nc e ito d e c é re b ro , c o rp o e me nte a ind a nã o ha via a ting id o o e stá g io d e d ivisã o p ra g má tic a , q ue c a ra c te rizo u o s tra b a lho s d e G a le no e Ve sá lio .
Do p o nto d e vista se mio ló g ic o , Hip ó c ra te s fe z o b se rva ç õ e s q ua nto à na ture za d o s "a ta q ue s", d ivid ind o -o s e m d o is g rup o s: a q ue le s c o m p e rd a d e c o nsc iê nc ia ime d ia ta e a q ue le s p re c e d id o s p o r a ura s. Sua id é ia d e fisio p a to lo g ia p a rtia d a inte ra ç ã o e ntre c o rp o e na ture za , influê nc ia d a s e sta ç õ e s e d o s ve nto s, a lé m d o re g ime a lime nta r. Em se us tra b a lho s e ra c o nte sta d a a hip ó te se d e uma d o e nç a c a usa d a p e lo s d e use s (HIPPO C RATES a p ud, 1952).
hip o c a mp o se ria m d e c o rre nte s d e d istúrb io s c irc ula tó rio s o u me ta b ó lic o s lo c a is, re la c io na d o s à s c rise s (C ENDES & KO BAYASHI, 2000), e o a sp e c to ma c ro sc ó p ic o d e e nd ure c ime nto e re d uç ã o vo lumé tric a d a s e strutura s me sia is d o lo b o te mp o ra l e m p a c ie nte s p o rta d o re s d e e p ile p sia fo i d e sc rito p e la p rime ira ve z p o r Bo uc he t & C a za uvie ilh (1825).
Ep ile p sia nã o é uma d o e nç a e sp e c ífic a o u uma únic a sínd ro me . C o mp re e nd e uma a mp la c a te g o ria d e sinto ma s c o mp le xo s, d e c o rre nte s d e funç õ e s c e re b ra is a lte ra d a s q ue p o d e m se r se c und á ria s a um g ra nd e núme ro d e p ro c e sso s p a to ló g ic o s (G UERREIRO e c o ls., 2000).
Sa b e -se q ue a e p ile p sia te m múltip la s e tio lo g ia s. Entre a s sua s c a usa s p o d e mo s c ita r o s tumo re s, se q üe la s d e infe c ç õ e s, a no rma lid a d e s d o d e se nvo lvime nto c o rtic a l, a lte ra ç õ e s g e né tic a s e d istúrb io s d e g e ne ra tivo s. Ad mite -se e p ile p sia c o mo um g rup o d e d o e nç a s q ue tê m e m c o mum c rise s e p ilé p tic a s q ue re c o rre m na a usê nc ia d e c o nd iç ã o tó xic o -me ta b ó lic a o u fe b ril.
A c la ssific a ç ã o d a s c rise s b a se ia -se simp le sme nte na s c a ra c te rístic a s se mio ló g ic a s d o s e ve nto s, o s q ua is d e ixa m d e a p re se nta r q ua lq ue r c o no ta ç ã o a na tô mic a o u fisio p a to ló g ic a (LÜDER e c o ls., 1998). Eng e l (2001), d e a c o rd o c o m a no va p ro p o siç ã o d o ILAE (C la ssific a ç ã o Inte rna c io na l d a s C rise s Ep ilé p tic a s) d e ste me smo a no , mo stra q ue a c la ssific a ç ã o p a ssa a se r uma lista d o s d ife re nte s tip o s d e c rise s q ue sã o a g o ra c o nsid e ra d a s e ntid a d e s d ia g nó stic a s.
As c rise s e p ilé p tic a s p o d e m se r d ivid id a s e m trê s sub g rup o s, c o nsid e ra nd o : (1) c rise s iso la d a s o u a uto -limita d a s (c rise s g e ne ra liza d a s o u c rise s fo c a is), (2) c rise s c o ntínua s, c o nfig ura nd o o sta tus e p ile p tic us
re fle xa s o nd e o s fa to re s p re c ip ita nte s p o d e m d e se nc a d e a r c rise s fo c a is o u g e ne ra liza d a s.
C rise s e p ilé p tic a s sã o e ve nto s c línic o s q ue re fle te m d isfunç ã o te mp o rá ria d e um c o njunto d e ne urô nio s d e p a rte d o c é re b ro (c rise s fo c a is) o u d e á re a s ma is e xte nsa s e nvo lve nd o simulta ne a me nte o s d o is he misfé rio s c e re b ra is (c rise s g e ne ra liza d a s). O s sinto ma s d e uma c rise d e p e nd e m d a s p a rte s d o c é re b ro e nvo lvid a s na d isfunç ã o (G UERREIRO e c o ls., 2000).
A c rise e p ilé p tic a é c a usa d a p o r d e sc a rg a s e lé tric a s a no rma is e xc e ssiva s e tra nsitó ria s d a s c é lula s ne rvo sa s, re sulta nte s d e c o rre nte s e lé tric a s q ue sã o fruto d a mo vime nta ç ã o iô nic a a tra vé s d a me mb ra na c e lula r. C rise s e p ilé p tic a s sã o sinto ma s c o muns d e d o e nç a s ne uro ló g ic a s a g ud a s o u se c und á ria s à s d o e nç a s c línic a s c o mo hip o g lic e mia , hip o c a lc e mia , e ntre o utra s, e ne ste c a so , nã o sã o c o nsid e ra d a s e p ile p sia (G UERREIRO e c o ls., 2000).
A fo rma ma is c o mum d e sínd ro me e p ilé p tic a é a e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l (ELT), q ue a ting e c e rc a d e 40% d e to d o s o s c a so s d e e p ile p sia (HAUSER & KURLAND, 1975). A ELT ve m se nd o re c o nhe c id a c o mo uma sínd ro me e sp e c ífic a , d e vid o à sua a lta p re va lê nc ia e à fre q üe nte re fra ta rie d a d e a o tra ta me nto me d ic a me nto so (ENG EL, 1989).
O p a d rã o histo ló g ic o ma is fre q üe nte me nte o b se rva d o e m te c id o s d e p a c ie nte s c o m e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l é a c ha ma d a e sc le ro se d o C o rno d e Amo n (c o rnus Ammo nis, C A), c a ra c te riza d a p o r a c e ntua d a
p e rd a d e ne urô nio s p ira mid a is d o hip o c a mp o , a c o mp a nha d a d e g lio se (WO LF & WIESTLER, 1993).
O a ume nto d a susc e p tib ilid a d e d o te c id o ne rvo so à s c rise s e p ilé p tic a s te m sid o re la c io na d o a uma a no rma lid a d e no siste ma d e ne uro tra nsmissã o d o SNC , a tra vé s d e um a ume nto na tra nsmissã o e xc ita tó ria , o u p o r uma d iminuiç ã o na tra nsmissã o inib itó ria , o u p o r a mb o s o s me c a nismo s (MELDRUM, 1984).
Estud o s ne uro p a to ló g ic o s, re a liza d o s e m p a c ie nte s c o m e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l me sia l, a sso c ia d a à e sc le ro se hip o c a mp a l, tê m d e mo nstra d o a p re se nç a d e um b ro ta me nto a xo na l e xub e ra nte d e c irc uito s e xc ita tó rio s e d e uma a lte ra ç ã o na e xp re ssã o d e re c e p to re s g luta ma té rg ic o s (BABB e c o ls., 1989; BABB e c o ls., 1991; BLUMC KE e c o ls., 1995; BLUMC KE e c o ls., 1996; MATHERN e c o ls., 1996; MATHERN e c o ls., 1999).
1.2 - STA TUS EPILEPTIC US
As p rime ira s d e sc riç õ e s d e sta tus e p ile p tic us fo ra m fe ita s,
p ro va ve lme nte , e m e sc ritura s Ba b ilô nic a s e d a ta m d e 600 - 700a C , e m p la c a s d e no mina d a s "SAKIKKU", q ue e ra a d e sc riç ã o d e to d a s a s d o e nç a s d ia g no stic a d a s na é p o c a (LO WENSTEIN, 1999). A fra se é ta t de ma l, a a nte c e sso ra d o te rmo mo d e rno sta tus e p ile p tic us, e ra utiliza d a
p a ra d e no mina r o s p a c ie nte s p o rta d o re s d e e p ile p sia q ue fic a va m inte rna d o s no s ho sp ita is d e Pa ris e a p e na s e m 1868, Tro usse a u inc luiu a s d e sc riç õ e s d e sta tus e p ile p tic us c o mo p a rte d a lite ra tura so b re e p ile p sia
(SHO RVO N, 1994).
De siré Bo urne ville (1876) p ub lic o u um a rtig o e m q ue d e sc re via a s c a ra c te rístic a s q ue re tra ta va m o sta tus e p ile p tic us c o m d e sc riç õ e s
c línic a s d e ta lha d a s. Muita s o utra s d e sc riç õ e s surg ira m, c ulmina nd o e m uma d e sc riç ã o c línic a e p a to ló g ic a d o sta tus e p ile p tic us p o r C la rk &
Pro ut (1903/ 04), e q ue 40 a no s ma is ta rd e fo i usa d a p o r Wilso n, q ue p o stulo u q ue o sta tus e p ile p tic us é uma c rise e m q ue "o so no p ó
s-c o nvulsivo d e um a ta q ue é ra p id a me nte inte rro mp id o p e lo d e se nvo lvime nto d e um p ró ximo " (WILSO N, 1940).
A d e finiç ã o o fic ia l d o sta tus e p ile p tic us fo i p ro d uto d a re uniã o d o
"Te nth Ma rse ille s C o llo q uium" e m 1962 e fo i a d a p ta d a e m 1964 p e lo me smo g rup o . Se g und o a C la ssific a ç ã o Inte rna c io na l d a s C rise s Ep ilé p tic a s (ILAE), d o me smo a no , fic o u p o stula d o q ue : sta tus e p ile p tic us
Atua lme nte , sta tus e p ile p tic us é d e finid o c o mo uma c o nd iç ã o
c a ra c te riza d a p o r c rise s d e lo ng a d ura ç ã o . É um imp o rta nte p ro b le ma c línic o (LO WENSTEIN, 1999) e a p e sa r d e d é c a d a s d e p e sq uisa s c línic a s e e xp e rime nta is, te m-se o b tid o p o uc o s p ro g re sso s no se ntid o d e p re ve nir o iníc io d o sta tus e p ile p tic us, a ssim c o mo na a d e q ua ç ã o d o tra ta me nto ,
q ue ne m se mp re é b e m suc e d id o , le va nd o e ste q ua d ro a se r a sso c ia d o a s a lta s ta xa s d e mo rta lid a d e e mo rb id a d e (DELO RENZO e c o ls., 1987, DELO RENZO e c o ls., 1992).
Pa ra c o nhe c e r me lho r a s a lte ra ç õ e s c a usa d a s p o r e sta c o nd iç ã o , muito s mo d e lo s e xp e rime nta is e nvo lve nd o a a d ministra ç ã o d e sub stâ nc ia s c o nvulsiva nte s tê m d e mo nstra d o q ue o p a d rã o d e le sã o c e re b ra l se a sse me lha à q ue le e nc o ntra d o e m huma no s. Po r isso , o s mo d e lo s d e sta tus e p ile p tic us e m a nima is sã o g ra nd e s a va nç o s p a ra o
e nte nd ime nto e p re ve nç ã o d a s se q üe la s ne uro p a to ló g ic a s a sso c ia d a s à s c rise s p ro lo ng a d a s (G RUENTHAL, 1998).
Dura nte o sta tus e p ile p tic us o c o rre m d ive rsa s mud a nç a s na
Existe o utra hip ó te se q ue a sso c ia a hip e re xc ita b ilid a d e , na e p ile p sia , c o m a re o rg a niza ç ã o hip o c a mp a l. Assim, o s a xô nio s d a s c é lula s g ra nula re s d o g iro d e nta d o e mitiria m p ro je ç õ e s p a ra o p ró p rio c a mp o d e d e nd rito s, fa ze nd o a ssim um c irc uito e xc ita tó rio re ve rb e ra nte . Ta nto e m a nima is e p ilé p tic o s, q ua nto e m p a c ie nte s p o rta d o re s d e e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l a sso c ia d a à e sc le ro se hip o c a mp a l, e xiste a p re se nç a d e um b ro ta me nto a xo na l e xub e ra nte d e c irc uito s e xc ita tó rio s, d e no mina d o d e b ro ta me nto sup ra g ra nula r d e fib ra s musg o sa s. Este re a rra njo se ria e ntã o , o re sulta d o d a e limina ç ã o d a s sina p se s d e c o rre nte s d a mo rte d a s c é lula s musg o sa s d a re g iã o d o hilo , q ue se ria m sub stituíd a s p o r a xô nio s d a s c é lula s g ra nula re s, q ue p o r se re m ric a s e m zinc o p o d e m se r visua liza d a s p e lo mé to d o d e Timm. (TAUC K & NADLER, 1985).
No e nta nto , a hip ó te se d o b ro ta me nto sup ra g ra nula r d a s fib ra s musg o sa s ve m se nd o c o nte sta d a . Lo ng o & Me llo (1997; 1998) d isc o rd a m q ue o b ro ta me nto se ja o g e ra d o r d e c rise s, uma ve z q ue e le s inib ira m o d e se nvo lvime nto d o b ro ta me nto d a s fib ra s musg o sa s c o m a a d ministra ç ã o d e c ic lo he ximid a (inib id o r d e sínte se p ro té ic a ) se m inib ir o a p a re c ime nto d a s c rise s e p ilé p tic a s. Ma is re c e nte me nte , Willia ms e c o ls., (2002), d e mo nstra ra m q ue nã o há o b lo q ue io d o b ro ta me nto sup ra g ra nula r d a s fib ra s musg o sa s, ne m a re missã o d a s c rise s e p ilé p tic a s e m a nima is c uja sínte se p ro té ic a te nha sid o inib id a p e la c ic lo he ximid a , to rna nd o e sse a ssunto b a sta nte p o lê mic o .
1.3 - MO DELO S EXPERIMENTAIS DE EPILEPSIA
O s mo d e lo s e xp e rime nta is d e e p ile p sia tê m c o ntrib uíd o p a ra um me lho r e nte nd ime nto d a fisio p a to lo g ia d e sta sínd ro me . De sta ma ne ira , a q ue le s mo d e lo s q ue re p ro d uze m a e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l (ELT) huma na sã o c o nsid e ra d o s muito úte is. Pe sq uisa s re a liza d a s ne sse s mo d e lo s d e ELT fo rne c e m d ive rso s d a d o s c o mp o rta me nta is e e le tro e nc e fa lo g rá fic o s, a ssim c o mo a p o nta m a p re se nç a d e le sõ e s hip o c a mp a is, c o mp a tíve is c o m a e sc le ro se me sia l o b se rva d a e m huma no s (AVANZINI & FARIELLO , 1997; ENG EL, 1996; LO THMAN e c o ls., 1995; ISO KAWA, 1997).
Alg uns d o s mo d e lo s e xp e rime nta is d e e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l ma is utiliza d o s sã o o d o a b ra sa me nto , d o á c id o c a ínic o e d a p ilo c a rp ina .
1.3.1 - ABRASAMENTO (Kindling )
a c ha d o s e m a nima is, p a ra o se r huma no . O s p a râ me tro s d e e stimula ç ã o fo ra m d e finid o s p o r G O DDARD e c o ls., (1969) e o b te nç ã o d o a b ra sa me nto va ria d e a c o rd o c o m a s e strutura s e stimula d a s e c o m a e sp é c ie a nima l.
A e vo luç ã o d o p ro c e sso d e a b ra sa me nto se g ue um p a d rã o c a ra c te rístic o b e m d e finid o e te m sid o e stud a d o p o r d ife re nte s p e sq uisa d o re s (RAC INE, 1978 ; RAC INE e c o ls., 1975). Anima is sub me tid o s a o a b ra sa me nto p o d e m d e se nvo lve r c o nvulsõ e s c lô nic a s c o m q ue d a s, q ue d ura m vá rio s se g und o s. Em o utro s, p o d e m a p a re c e r c rise s e sp o ntâ ne a s, ma s e sse a sp e c to é muito d isc utid o , c o nsid e ra nd o -se q ue e ssa s c rise s d e sa p a re c e m a p ó s p e río d o s lo ng o s se m e stimula ç ã o e lé tric a (Mc NAMARA e c o ls., 1993). Estud o s re a liza d o s e m a nima is q ue fo ra m sub me tid o s a o a b ra sa me nto e vid e nc ia ra m a lte ra ç õ e s e le tro fisio ló g ic a s va ria d a s ta is c o mo , a lte ra ç õ e s d e c irc uito s inib itó rio s (C HAUDIEU e c o ls.,1987; TUFF e c o ls.,1983), a lte ra ç õ e s na e xp re ssã o e funç ã o d o s re c e p to re s d o tip o NMDA (G ILBERT, 1988; JO NES, 1989), re sp o sta s siná p tic a s a no rma is (YAMADA, 1991) e a lte ra ç õ e s no s me c a nismo s e xtra c e lula re s d e ta mp o na me nto d e ío ns p o tá ssio e xtra c e lula r (G EULA e c o ls., 1988; HEINEMANN e c o ls.,1990).
As a lte ra ç õ e s e strutura is e func io na is p e rsiste m p o r um lo ng o p e río d o e sã o c o mp a tíve is c o m a e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l (ELT). Po ré m, e ssa s a lte ra ç õ e s nã o sã o tã o e vid e nte s c o mo a s o b se rva d a s e m o utro s mo d e lo s d e ELT (SUTULA, 1990).
1.3.2 - ÁC IDO C AÍNIC O (AK)
Shino za ki e c o ls., (1970), e stud a nd o o s e fe ito s fisio ló g ic o s d e c e rto s a nti-he lmíntic o s, d e mo nstra ra m o e fe ito ne uro tó xic o d e um a ná lo g o d o ne uro tra nsmisso r g luta ma to (G LU) no siste ma ne rvo so c e ntra l (SNC ) d e ma mífe ro s, p rinc ip a lme nte no hip o c a mp o (O LNEY e c o ls., 1979; C O YLE e c o ls., 1980; FISHER e c o ls., 1989). O á c id o c a ínic o (KA - e m ja p o nê s – o fa nta sma d o ma r), fo i iso la d o d a a lg a Dig e ne a simp le x (TAKEMO TO ,
1978). Po ste rio me nte SHINO ZAKI & KO NISHI (1970), d e sc re ve ra m o á c id o c a ínic o c o mo uma p o te nte ne uro to xina , d e a ç ã o e xc ita tó ria muito p o te nte , p ro d uzind o d e sc a rg a s ne uro na is p ro lo ng a d a s, q ue c ulmina m e m sta tus e p ile p tic us (SE) e é c a p a z d e le sa r c o rp o s c e lula re s e d e nd rito s.
Ap e sa r d a inje ç ã o nã o le sa r a s fib ra s d e p a ssa g e m, p o d e -se o b se rva r q ue sã o le sa d o s c o rp o s c e lula re s d e núc le o s c e re b ra is d ista nte s d o lo c a l d a inje ç ã o , q ue p o d e se r e xp lic a d a p e la inte nsa a tivid a d e e p ilé p tic a (BEN-ARI e c o ls., 1980). Esta c o nc lusã o p a rte d o p rinc íp io d e q ue a a d ministra ç ã o d e d ro g a s a ntic o nvulsiva nte s re d uz o u e limina a s c rise s, e vita nd o le sõ e s à d istâ nc ia , se m a fe ta r a s le sõ e s lo c a is (BEN-ARI e c o ls., 1979; BEN-ARI e c o ls., 1980).
Na d le r e c o ls. (1978) o b se rva ra m q ue a inje ç ã o intra ve ntic ula r d e á c id o c a ínic o p ro d uz c rise s c o mp o rta me nta is, a c o mp a nha d a s d e le sã o c e re b ra l, q ue se a sse me lha à e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l e m huma no s. O
sta tus e p ile p tic us é se g uid o p o r um p e río d o sile nc io so , o nd e a únic a
O d a no ne uro na l ind uzid o p e la a p lic a ç ã o sistê mic a (BEN ARI e c o ls., 1981; SPERK e c o ls., 1983) o u lo c a l (BEN ARI, 1978; C AVALHEIRO e c o ls., 1983) d e á c id o c a ínic o é me d ia d o p o r me c a nismo s e xc ito tó xic o s ind uzid o s p o r a tiva ç ã o d e d e te rmina d o s re c e p to re s d o s a mino á c id o s e xc ita tó rio s (C O YLE, 1987). Esta a ç ã o e xc ita tó ria ta mb é m fo i ve rific a d a p o r LUC AS & NEWHO USE (1976). Emb o ra o mo d e lo d o á c id o c a ínic o te nha sid o a mp la me nte utiliza d o no s último s a no s, se nd o c o nsid e ra d o um b o m mo d e lo d e e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l, a p re se nta limita ç õ e s p o is p o d e o c o rre r re missã o d a s c rise s e sp o ntâ ne a s.
1.3.3 - PILO C ARPINA (PILO )
De ntre o s mo d e lo s d e e p ile p sia , o mo d e lo d a p ilo c a rp ina te m sid o a mp la me nte usa d o e m funç ã o d a fa c ilid a d e té c nic a e , p rinc ip a lme nte , p e la s se me lha nç a s fisio p a to ló g ic a s e nc o ntra d a s c o m a e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l huma na .
TURSKI e c o ls., (1983), d e mo nstra ra m q ue a p ilo c a rp ina , um a lc a ló id e d e o rig e m ve g e ta l e xtra íd o d a s fo lha s d o Pilo c a rp us p e nna tifo lius e d o Pilo c a rp us ja b o ra ndi, a g e so b re re c e p to re s
musc a rínic o s c o liné rg ic o s e é um p o te nte a g e nte c o nvulsiva nte , q ue a p ó s inje ç ã o intra -a mig d a lia na o u sistê mic a , e m a lta s d o se s, p ro vo c a le sõ e s p o r to d o o p ro se nc é fa lo . Po ste rio rme nte , a tra vé s d e inje ç ã o sistê mic a , fo i o b se rva d o q ue a p ilo c a rp ina re sulta e m uma sé rie d e a lte ra ç õ e s c o mp o rta me nta is (TURSKI e c o ls., 1986).
A inje ç ã o sistê mic a d e a lta s d o se s d e p ilo c a rp ina (300 a 380mg / kg ) p ro d uz a lte ra ç õ e s c o mp o rta me nta is e e le tro g rá fic a s, ind ic a tiva s d e a tivid a d e e p ilé p tic a d ura d o ura , ta nto e m ra to s ma c ho s (TURSKI e c o ls., 1983; LEITE e c o ls., 1990) q ua nto e m fê me a s no rma is (AMADO e c o ls., 1998) e c a stra d a s (VALENTE e c o ls., 2002) e e m c a mund o ng o s (TURSKI e c o ls., 1984; C AVALHEIRO e c o ls., 1996).
Ime d ia ta me nte a p ó s a a d ministra ç ã o d e ste a g o nista c o liné rg ic o , o s a nima is a p re se nta m a uto ma tismo s fa c ia is a sso c ia d o s à sa liva ç ã o mo d e ra d a , a c ine sia e tre mo re s g e ne ra liza d o s, q ue p ro g rid e m p a ra c rise s mo to ra s límb ic a s, o nd e o s a nima is a p re se nta m sa liva ç ã o inte nsa , c lo nia d a s p a ta s d ia nte ira s e fina lme nte q ue d a , p o d e nd o e m a lg uns c a so s c he g a r a c rise s tô nic a s. Esta s c rise s límb ic a s c ulmina m e m sta tus e p ile p tic us d ura d o uro e a o fina l d e ste p e río d o , o s a nima is to rna m-se
irre sp o nsivo s a o s e stímulo s a mb ie nta is. Este s e p isó d io s c a ra c te riza m a fa se a g ud a d o mo d e lo (TURSKI e c o ls., 1983).
c o mp o rta me nta is e e le tro g rá fic a s. Já no p e río d o c rô nic o , q ue se inic ia a p a rtir d a p rime ira c rise e sp o ntâ ne a , se ma nté m d ura nte to d a a vid a d o a nima l (LEITE e c o ls., 1990). As c rise s d a fa se c rô nic a se inic ia m c o m a uto ma tismo s fa c ia is e sã o se g uid a s d e c lo nia d o s me mb ro s a nte rio re s, e le va ç ã o d o c o rp o c o m a p o io na s p a ta s p o ste rio re s e p e rd a d e e q uilíb rio , se g uid o p o r c rise c lô nic a g e ne ra liza d a , c o m d ura ç ã o a p ro xima d a d e 40 a 60 se g und o s (LEITE e c o ls., 1990; C AVALHEIRO e c o ls., 1991).
TURSKI e c o ls. (1983b ) o b se rva ra m q ue o s a nima is q ue a p re se nta ra m sta tus e p ile p tic us a p ó s o tra ta me nto c o m p ilo c a rp ina ,
a p re se nta ra m um p a d rã o d e le sã o c e re b ra l d ifusa , p ro vo c a d o p e la s c rise s. Esta s le sõ e s re sulta m e m a lte ra ç õ e s ne uro p a to ló g ic a s p e rma ne nte s, d e te c tá ve is no c ó rte x o lfa tó rio , c o mp le xo a mig d a ló id e , tá la mo , sub stâ nc ia ne g ra , fo rma ç ã o hip o c a mp a l e ne o c ó rte x. De ntre e sta s e strutura s, o hip o c a mp o é a re g iã o c e re b ra l ma is se nsíve l a o s e fe ito s ne uro p a to ló g ic o s, d e se nc a d e a d o s p e la a ç ã o e p ile p tifo rme , re sulta nte d a a tiva ç ã o c o liné rg ic a (TURSKI e c o ls., 1986). Fo i o b se rva d a inte nsa d e g e ne ra ç ã o ne uro na l na s c é lula s p ira mid a is d o hip o c a mp o , p rinc ip a lme nte e m C A1 e C A3 (TURSKI e c o ls., 1983b ). Ap ó s o p e río d o sile nc io so , o s a nima is e ntra m na fa se c rô nic a , e a p re se nta m e xte nsa d e g e ne ra ç ã o ne uro na l e inte nsa p ro life ra ç ã o g lia l. O c o rre o b ro ta me nto d e a xô nio s d a s c é lula s g ra nula re s (fib ra s musg o sa s) d a c a ma d a g ra nula r p a ra o s ne urô nio s d a c a ma d a mo le c ula r inte rna d o g iro d e nta d o , o q ua l é c ha ma d o d o b ro ta me nto sup ra g ra nula r (MELLO e c o ls., 1993), fo rma nd o c irc uito s re ve rb e ra nte s.
a uto re s d e mo nstra ra m q ue e ra ne c e ssá rio um p e río d o d e 30 minuto s d e SE p a ra q ue ho uve sse o d e se nvo lvime nto d e c rise s re c o rre nte s, na fa se c rô nic a . O b se rva ra m a ind a q ue a inte nsid a d e d a re o rg a niza ç ã o siná p tic a a p re se nta va re la ç ã o d ire ta c o m a fre q üê nc ia d e c rise s e sp o ntâ ne a s e , sug e rira m q ue a p e rd a ne uro na l na re g iã o d o hilo d o g iro d e nta d o p o d e ria se r o fa to r d e se nc a d e a nte d o p ro c e sso d e re o rg a niza ç ã o siná p tic a d a s fib ra s musg o sa s.
Alte ra ç õ e s ne uro q uímic a s p ud e ra m se r ta mb é m o b se rva d a s d ura nte a s fa se s d o mo d e lo . A ta xa d e utiliza ç ã o d e no ra d re na lina e sta va a ume nta d a e nq ua nto q ue a d e d o p a mina e sta va d iminuíd a na s trê s fa se s d o mo d e lo (C AVALHEIRO e c o ls., 1992; C AVALHEIRO e c o ls.,1994). O s níve is hip o c a mp a is d e g luta ma to e sta va m re d uzid o s d ura nte a fa se a g ud a sug e rind o a ume nto d a lib e ra ç ã o d e ste ne uro tra nsmisso r. O b se rvo u-se a ume nto na c o nc e ntra ç ã o hip o c a mp a l d e d ife re nte s p ro sta g la nd ina s (NAFFAH-MAZZAC O RATTI e c o ls.,1995) sug e rind o a ume nto d e p ro d uç ã o d o á c id o a ra q uid ô nic o e c o nse q üe nte a lte ra ç ã o na tra nsd uç ã o d o sina l d e me mb ra na . A a ç ã o d o g luta ma to so b re o re c e p to r NMDA ta mb é m p ro mo ve a p ro d uç ã o d e G AP-43, q ue e stá re la c io na d a c o m o b ro ta me nto sup ra g ra nula r d a s fib ra s musg o sa s, q ue mo d ific a rá a p la stic id a d e hip o c a mp a l (NAFFAH-MAZZAC O RATTI e c o ls., 1999).
1.4 - EPILEPSIA E DISFUNÇ ÃO HO RMO NAL
A inc id ê nc ia d e p o rta d o re s d e e p ile p sia na p o p ula ç ã o g e ra l é b a sta nte e le va d a , ma s c o m inc id ê nc ia b a sta nte va riá ve l no s d ife re nte s p a íse s (YAC UBIAN, 1999). C o nsid e ra nd o a p o p ula ç ã o g e ra l d e p o rta d o re s d e e p ile p sia , d e sta c a -se o c o nting e nte fe minino , p o r e ste a p re se nta r p a rtic ula rid a d e s ine re nte s a o se xo , ta is c o mo o ritmo ho rmo na l c íc lic o e a g e sta ç ã o (AMADO , 1996). Vá rio s e stud o s tê m ind ic a d o uma g ra nd e influê nc ia d o s ho rmô nio s se xua is no s fe nô me no s e p ilé p tic o s (DIAMANTO PO ULO S e c o l., 1986; HERZO G e c o l., 1986; RO SC IZEWSKA e c o l., 1986; WO O LEY e c o ls. 1992). Em mulhe re s c o m e p ile p sia sã o c o muns a s d isfunç õ e s re p ro d utiva s e d istúrb io s e nd ó c rino s. Fe rtilid a d e re d uzid a (WEBBER e c o ls., 1986), d iminuiç ã o d o d e se jo se xua l (MO RRELL, 1991) e d a re sp o sta se xua l (MO RRELL, 1994) ta mb é m fo ra m d e sc rita s. Este s d istúrb io s sã o p a rtic ula rme nte c o muns e m mulhe re s c o m e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l (HERZO G , 1989; HERZO G , 1995). Se g und o Mo rre l (1991), a inc id ê nc ia d e d isfunç õ e s se xua is, o c o rre e ntre 14 - 66% d o s p o rta d o re s d e e p ile p sia e na me no p a usa , c e rc a d e 20% d a s mulhe re s a p re se nta m sua p rime ira c rise (MO RREL, 1999).
a lte ra ç õ e s na p ro p o rç ã o d e p ro g e ste ro na (RO SC IZEWSKA e c o ls., 1985), e le va nta m a hip ó te se d e q ue o d é fic it lúte o p o d e ria se r re sp o nsa b iliza d o p e lo d e c ré sc imo na se c re ç ã o d a p ro g e ste ro na . So ma -se a e sse s d a d o s, a o c o rrê nc ia d e um ma io r núme ro d e c ic lo s a no vula tó rio s, d e te c ta d o s p e la a ná lise d o p a d rã o c ito -ho rmo na l d o s e sfre g a ç o s va g ina is (RO SC IZEWSKA e c o ls., 1986; AMADO e c o ls., 1998). Esse c o njunto d e o b se rva ç õ e s p o d e ria re sp o nd e r p e lo me no r índ ic e d e fe rtilid a d e , e nc o ntra d o na s mulhe re s p o rta d o ra s d e e p ile p sia (G RUDZINSKA e c o ls., 1979; C UMMING S e c o ls., 1995).
Alé m d isso , d isfunç õ e s e nd ó c rina s e re p ro d utiva s, c a ra c te riza d a s p o r c ic lo s a no vula tó rio s sã o c o muns e m mulhe re s c o m e p ile p sia , e m e sp e c ia l a sínd ro me d o o vá rio p o lic ístic o e a me no rré ia hip o ta lâ mic a (HERZO G e c o ls., 1986). Emb o ra o s c ic lo s a no vula tó rio s nã o te nha m sid o re la c io na d o s c o m a fre q üê nc ia d e c rise s, e le s fo ra m ma is o b se rva d o s e m mulhe re s c o m e p ile p sia d o lo b o te mp o ra l d o q ue e m mulhe re s c o m e p ile p sia g e ne ra liza d a p rimá ria (HERZO G e c o ls., 1986).
Muita s inve stig a ç õ e s sug e re m q ue o s ho rmô nio s, p a rtic ula rme nte o s e ste ró id e s se xua is, influe nc ia m a p ro b a b ilid a d e d a e xp re ssã o d e c rise s. A lite ra tura so b re o e fe ito d o s ho rmô nio s na e xp re ssã o d e c rise s te m sid o re vista , c o m p a rtic ula r a te nç ã o à s a lte ra ç õ e s e sta b e le c id a s na fisio p a to lo g ia d a s e p ile p sia s, d e se nc a d e a d a s p o r e ve nto s e nd ó c rino s ta is c o mo o c ic lo o vula tó rio e me nstrua l, g e sta ç ã o e me no p a usa (MO RRELL, 1992).
Sa b e -se q ue o e stra d io l a ume nta a d e nsid a d e d o s e sp inho s d e nd rític o s e d e sina p se s e xc ita tó ria s no s ne urô nio s p ira mid a is d a re g iã o C A1 hip o c a mp a l (WO O LLEY & Mc EWEN, 1993; WO O LLEY & Mc EWEN, 1994), e nq ua nto q ue a p ro g e ste ro na d iminui a d e nsid a d e d e e sp inho s d e nd rític o s na re g iã o C A1 d o hip o c a mp o e d e sina p se s e xc ita tó ria s (WO O LLEY & Mc EWEN, 1993). O u se ja , e ste ró id e s o va ria no s p o d e m a lte ra r a susc e p tib ilid a d e à a tivid a d e e p ilé p tic a . O e stra d io l d iminui o limia r p a ra c rise s c o nvulsiva s, e nq ua nto e ste e fe ito é re ve rtid o p e la p ro g e ste ro na (BAC KSTRO M e c o ls., 1984; BUTERBAUG H, 1987a , BUTERBAUG H, 1987b , BUTERBAUG H, 1989; HERZO G , 1991).
Dura nte a d é c a d a p a ssa d a , c o m o a va nç o d a ne uro c iê nc ia , fo i p o ssíve l re la c io na r q ua is o s c a minho s le va m o e stro g ê nio a inte rfe rir na s funç õ e s c o g nitiva s d a s mulhe re s (SHERWIN, 1996).
p re ve nid o a tra vé s d e te ra p ia d e re p o siç ã o ho rmo na l c o m e stra d io l (SILVA e c o ls., 2003).
Wo o lle y e c o ls (1990) d e sc re ve m q ue a d e nsid a d e d e e sp inho s d e nd rític o s e o núme ro d e sina p se s e m C A1 flutua m d ura nte o c ic lo e stra l no rma l. Em uma ta rd e d e p ro e stro a d e nsid a d e d e e sp inho s d e nd rític o s e stá a ume nta d a s e m 30% c o m re la ç ã o a uma ta rd e d e e stro , 24 ho ra s ma is ta rd e .
1.5 – HO RMÔ NIO S ESTERÓ IDES E SUSC EPTIBILIDADE ÀS C RISES
Já sa b e mo s q ue o s ho rmô nio s, p a rtic ula rme nte o s ho rmô nio s e ste ró id e s se xua is, influe nc ia m a p ro b a b ilid a d e d e o c o rrê nc ia d e c rise s (BEYENBURG e c o ls., 2001).
Do p o nto d e vista c línic o , o d e se nvo lvime nto d e c e rta s sínd ro me s e p ilé p tic a s, c o mo c rise s d e a usê nc ia o u e p ile p sia mio c lô nic a juve nil tê m c o rre sp o nd ê nc ia c o m a lte ra ç õ e s no b a la nç o ho rmo na l d ura nte a p ub e rd a d e (BEYENBURG e c o ls., 2001).
MO RREL (1992, 1999) e HERZO G (1999 b , c ) d e sc re ve ra m q ue , e m mulhe re s, a fre q üê nc ia d e c rise s so fre influê nc ia s d ura nte vá rio s p e río d o s d e sua vid a c o mo : p ub e rd a d e , c ic lo me nstrua l (p e río d o p ré -me nstrua l e p ré o vula tó rio ), g e sta ç ã o , p e rime no p a usa e me no p a usa , ma s o s me c a nismo s p e lo s q ua is o s ho rmô nio s mo d ula m a vulne ra b ilid a d e p a ra a s c rise s a ind a nã o e stã o b e m e sc la re c id o s.
e xp e rime nta is, q ue o e stro g ê nio te m e fe ito p ró -c o nvulsiva nte (LO G O THETIS & HARNER, 1960; STITT & KINNARD, 1968). HERZO G e c o ls. (1997) o b se rva ra m q ue e m mulhe re s há um a ume nto d a s c rise s no p e río d o p e rime nstrua l, a firma nd o a hip ó te se d e q ue a d iminuiç ã o fisio ló g ic a d a p ro g e ste ro na e se us me ta b ó lito s e xe rc e m e fe ito s c o nvulsivo s e q ue a s c rise s c a ta me nia is p o d e m se r a trib uíd a s à s p ro p rie d a d e s d o s e ste ró id e s (REDDY & RO G AWSKI, 2000).
Ho je e m d ia já se sa b e q ue a lte ra ç õ e s na s c o nc e ntra ç õ e s d o s e ste ró id e s p o d e m se r re sp o nsá ve is p o r a lte ra ç õ e s d e humo r, e nxa q ue c a e a ume nto d a vulne ra b ilid a d e à s c rise s (BEYENBURG e c o ls., 2001).
1.5.1 – ENVO LVIMENTO HO RMO NAL ATRAVÉS DO MO DELO DE EPILEPSIA
INDUZIDO PO R PILO C ARPINA
a p re se nta m d iminuiç ã o na fre q üê nc ia d e c rise s d ura nte a g e sta ç ã o e la c ta ç ã o . VALENTE e c o ls (2002) sug e rira m q ue o s ho rmô nio s re p ro d utivo s fe minino s p o d e m te r um e fe ito p ro te to r no SNC , p o is a c a stra ç ã o fa c ilita o p ro c e sso e p ile p to g ê nic o . Alé m d isso , e m fê me a s e p ilé p tic a s, q ue fo ra m c a stra d a s, há re d uç ã o na fre q üê nc ia d e c rise s, q ua nd o a s me sma s re c e b e m re p o siç ã o ho rmo na l d e e stro g ê nio s c o njug a d o s e q üino . Mo rfo lo g ic a me nte , a p re se nta m um q ua d ro d e me lho ra ta nto na d iminuiç ã o d a p e rd a c e lula r c o mo no g ra u d e b ro ta me nto d e fib ra s musg o sa s (PEREIRA Jr, 2001). O utro a c ha d o imp o rta nte é o d e q ue via s intra c e lula re s, re la c io na d a s c o m a fo sfo tiro sina (PtyP) p o d e m se r mo d ula d a s p o r ho rmô nio s se xua is no c é re b ro d e fê me a s d ura nte o sta tus e p ile p tic us. Essa s a lte ra ç õ e s ta mb é m p o d e m a c o nte c e r na s d ife re nte s
fa se s d o c ic lo e stra l d e fê me a s no rma is, sug e rind o q ue o s ho rmô nio s se xua is sã o muito imp o rta nte s na p la stic id a d e siná p tic a (SARTO RELLI, 2001). To d o s e ste s d a d o s sug e re m q ue o s ho rmô nio s se xua is fe minino s tê m g ra nd e influê nc ia , ta nto no d e se nvo lvime nto d o mo d e lo q ua nto no p e río d o c rô nic o d o me smo . Entre ta nto , muito s e sc la re c ime nto s sã o a ind a ne c e ssá rio s p a ra a c o mp re e nsã o d e ste e nvo lvime nto .
1.6 - BIO SSÍNTESE DO S HO RMÔ NIO S ESTERÓ IDES
O s ho rmô nio s e ste ró id e s sã o sinte tiza d o s a p a rtir d o c o le ste ro l p o r uma sé rie d e e nzima s, q ue a g e m d e a c o rd o c o m a sínte se d ire ta d e um o u vá rio s e ste ró id e s e m uma c é lula . O c o le ste ro l é um e ste ró id e q ue mo d ula a fluid e z d a me mb ra na d o s e uc a rio nte s, é tra nsp o rta d o p o r líq uid o s o rg â nic o s na fo rma d e p a rtíc ula s lip o p ro té ic a s e é p re c urso r d a s c inc o p rinc ip a is c la sse s d e ho rmô nio s e ste ró id e s.
A p ro g e ste ro na é sinte tiza d a a p a rtir d a p re g ne no lo na . Em se g uid a sã o sinte tiza d o s c o rtiso l, c o rtic o ste ro na e a ld o ste ro na .
A sínte se d e a nd ro g ê nio s c o me ç a à p a rtir d a p ro g e ste ro na , q ue é c liva d a e fo rma a nd ro ste ne d io na , q ue p o r sua ve z d á o rig e m a te sto ste ro na . O s e stro g ê nio s sã o sinte tiza d o s a p a rtir d o s a nd ro g ê nio s, se nd o q ue a e stro na d e riva d a a nd ro ste ne d io na e o e stra d io l é fo rma d o a p a rtir d a te sto ste ro na .
1.7 - MEC ANISMO S DE AÇ ÃO DO S HO RMÔ NIO S ESTERÓ IDES
O s ho rmô nio s sã o c la ssic a me nte d e finid o s c o mo me nsa g e iro s q uímic o s q ue : (1) sã o se c re ta d o s no fluxo sa ng üíne o p o r g lâ nd ula s e nd ó c rina s, (2) p e rc o rre m o c o rp o a tra vé s d o siste ma c irc ula tó rio , (3) se lig a m a o s re c e p to re s e m c é lula s a lvo e sp e c ífic a s, lo c a liza d a s a a lg uma d istâ nc ia d o se u sítio d e se c re ç ã o , e (4) e xe rc e m funç õ e s fisio ló g ic a s re g ula tó ria s so b re e ssa s c é lula s a lvo .
Se g und o Me lc a ng i & Pa nzic a (2001), o siste ma ne rvo so (c e ntra l e p e rifé ric o ) te m sid o c la ssic a me nte c o nsid e ra d o a lvo p a ra o s ho rmô nio s e ste ró id e s p ro d uzid o s p e la s g lâ nd ula s e ste ro id o g ê nic a s, p o is muita s d a s funç õ e s c e re b ra is p a re c e m se r d e p e nd e nte s d a a ç ã o d e ste s ho rmô nio s. Dura nte d é c a d a s, e ste me c a nismo e nd ó c rino c lá ssic o te m sid o a mp lific a d o p e lo c o nc e ito d e q ue muito s e ste ró id e s p o d e m se r sinte tiza d o s no siste ma ne rvo so . No e nta nto , é d ifíc il d isc rimina r o s e fe ito s d o s e ste ró id e s, sua sínte se e a a tiva ç ã o e nzimá tic a d o s me ta b ó lito s d o s e ste ró id e s c irc ula nte s. Muito s p e sq uisa d o re s tê m c o nc e ntra d o a te nç ã o p a ra o p a p e l d o s e ste ró id e s ne uro a tivo s a sso c ia d o s à s d isfunç õ e s c o mo e stre sse , e nve lhe c ime nto e ne uro d e g e ne ra ç ã o . Po r o utro la d o , o p o te nc ia l te ra p ê utic o d o s e ste ró id e s ne uro a tivo s c o mo a g e nte s ne uro p ro te to re s te m sid o a va lia d o no siste ma ne rvo so c e ntra l e p e rifé ric o .
O s e ste ró id e s re g ula m imp o rta nte s funç õ e s ne uro na is inc luind o a o rg a niza ç ã o d o s c irc uito s ne ura is d ura nte o d e se nvo lvime nto e a re g ula ç ã o d a o rg a niza ç ã o d a s sina p se s no a d ulto . O s ho rmô nio s e ste ró id e s p o d e m p ro mo ve r a so b re vivê nc ia e d ife re nc ia ç ã o d o s c o rp o s c e lula re s e c é lula s d a g lia , re g ula nd o a sina p to g ê ne se , p re ve nind o a e limina ç ã o d e sina p se s, ind uzind o o c re sc ime nto a xo na l e d e nd rític o , e te m p a rtic ip a ç ã o d ura nte a re g e ne ra ç ã o d o siste ma ne rvo so (ARNO LD, 1990; JO NES, 1994; SC HUMAC HER, 1996). O s re c e p to re s d o s ho rmô nio s e ste ró id e s sã o me mb ro s d e uma g ra nd e fa mília d e fa to re s d e tra nsc riç ã o nuc le a r, a tiva d o s p o r lig a nte s, q ue inc lue m o s a nd ro g ê nio s, e stro g ê nio s, g lic o c o rtic ó id e s, e re c e p to re s d e p ro g e ste ro na . A lig a ç ã o d o e ste ró id e re sulta na d isso c ia ç ã o d e “ he a t-sho k p ro te in” (p ro te ína s q ue re sp o nde m a o c a lo r – p ro te ína s de e stre sse), d ime riza ç ã o d o re c e p to r e lig a ç ã o d o
e ste ró id e s p o d e se r re g ula d a p o r ne uro tro fina s, ta is c o mo o BDNF (Fa to r Ne uro tró fic o De riva d o d o C é re b ro ), e q ue o s e ste ró id e s ta mb é m p o d e m re g ula r a e xp re ssã o d e fa to re s tró fic o s e d e se us re c e p to re s (TO RAN-ALLERAND, 1996; HUSSIEN e c o ls., 1997).
O me c a nismo d e a ç ã o d o s e ste ró id e s a c o nte c e p e la mo d ula ç ã o d a a tivid a d e d e uma va rie d a d e d e re c e p to re s d e ne uro tra nsmisso re s, c o mo d o tip o G ABAA, q ue p o d e m se r mo d ula d o s p o sitiva o u ne g a tiva me nte (C O VEY e c o ls., 2001), a ume nta nd o o u d iminuind o a d ura ç ã o e a fre q üê nc ia d a a b e rtura d o s c a na is (MELLO N e c o ls., 2001) o u NMDA (N-me til-D-a sp a rta to ), a g ind o e m d ife re nte s re g iõ e s d o re c e p to r e a ume nta nd o o c á lc io intra c e lula r o u a ind a e m c a na is iô nic o s d e sup e rfíc ie , re g ula nd o a a b e rtura d o s c a na is d e c á lc io , e c o mo c o nse q üê nc ia , a ume nta nd o a sua c o nc e ntra ç ã o intra c e lula r (MAJEWSKA, 1992; MELLO N, 1994; LAMBERT e c o ls., 1995; JO ELS, 1997; RUPPREC HT & HO LSBO ER, 1999a , b ).
O c é re b ro nã o é so me nte a lvo p a ra a a ç ã o d o s ne uro e ste ró id e s, e le p o d e ta mb é m se r re sp o nsá ve l p e la ind uç ã o d a sínte se d e e ste ró id e s a p a rtir d o c o le ste ro l (MELLO N e c o ls., 2001).
No c é re b ro d o s ve rte b ra d o s, a s c é lula s d a g lia sã o o s ma io re s sítio s d e fo rma ç ã o e me ta b o lismo d o s ne uro e ste ró id e s (BAULIEU, 1998) e re c e nte me nte , fo i d e mo nstra d o q ue o s ne urô nio s ta mb é m p o d e m sinte tiza r o s e ste ró id e s ne uro a tivo s (TSUTSUI e c o ls., 2000).
ESTRADIO L PRO G ESTERO NA Sítio s e spe c ífic o s
do s re c e pto re s
Prima ria me nte hip o ta lâ mic o e límb ic o
Prima ria me nte hip o ta lâ mic o e límb ic o
Me ta bó lito s a tivo s no SNC
C a te c o le stro g ê nio s* Alo p re g ne no lo na
Mo dula ç ã o do s re c e pto re s de
m e m bra na
G ABA, NMDA, c a ina to e se ro to nina
G ABA, NMDA, nic o tínic o s, a c e tilc o lina , g lic ina , se ro to nina , c a ina to , o xito c ina
e sig ma 1
Efe ito s na e xc ita bilida de
ne uro na l
-inib iç ã o d a sínte se d e G ABA -d iminui o núme ro d e sub unid a d e s d o s re c e p to re s G ABAA
-ind uz a fo rma ç ã o d e e sp inho s d e nd ritic o s
-re d uz o limia r e le tro c o nvulsivo -c ria no vo s fo c o s e p ilé p tic o s q ua nd o a p lic a d o to p ic a me nte
-a ume nta a se ve rid a d e e d ura ç ã o d a s c rise s ind uzid a s q uimic a me nte -a tiva fo c o s e p ilé p tic o s p ré -e xiste nte
-a ume nta a sínte se d e G ABA
-a ume nta o núme ro d e sub unid a d e s d o re c e p to r G ABAA
-inib e c rise s ind uzid a s p o r
a b ra sa me nto , le sã o fo c a l e re tira d a d o á lc o o l
-ind uz se d a ç ã o e a ne ste sia
Ta be la 1 - Me c a nismo s d e a ç ã o e o s e fe ito s d o s e ste ró id e s se xua is na e xc ita b ilid a d e ne uro na l (mo d ific a d o p o r HERZO G , 1999b ; RUPPREC HT & HO LSBO ER, 1999a; MO RREL, 1999)
1.8 - ESTRO G ÊNIO E SISTEMA NERVO SO C ENTRAL
O e stro g ê nio d iminui o limia r p a ra a s c rise s, p o is p o te nc ia liza o g luta ma to e b lo q ue ia a ne uro tra nsmissã o G ABAé rg ic a (SMITH e c o ls., 1988; SMITH 1989; MURPHY e c o ls., 1998; WO O LLEY & SC HWARTZKRO IN, 1998; WO O LLEY, 1999). Em ne urô nio s hip o c a mp a is, p o te nc ia liza a re sp o sta p ó s siná p tic a g luta ma té rg ic a (WO O LLEY, 1999), a lé m d e a g ir no s ne urô nio s d o siste ma límb ic o (WO O LLEY, 2000).
Estud o s c línic o s tê m d e sc rito um fre q üe nte d e c ré sc imo na e fic á c ia c o g nitiva , inc luind o a me mó ria , e m mulhe re s c lima té ric a s (HALBREIC H, 1997). A a d ministra ç ã o d e e stro g ê nio me lho ra a s funç õ e s c o g nitiva s (C ALDWELL & WATSO N, 1952; HAC KMAN & G ALBRAITH, 1977; C AMPBELL & WHITEHEAD, 1977; FEDO R-FREYBERG H, 1977) p o r e xe rc e r um e fe ito p o sitivo e sp e c ia lme nte na a q uisiç ã o d e me mó ria . Isso fo i o b se rva d o p e la d iminuiç ã o d o te mp o p a ra re a liza ç ã o d e a lg uns te ste s, q ue um g rup o d e mulhe re s, q ue re c e b ia m re p o siç ã o ho rmo na l, e ra sub me tid o (HAC KMAN & G ALBRAITH, 1977; FEDO R-FREYBERG H, 1977; SHERWIN, 1988; SHERWIN & PHILLIPS, 1990; PHILLIPS & SHERWIN, 1992). Um re c e nte e stud o mo stra q ue o s e stro g ê nio s p a re c e m se r muito a tivo s no c ó rte x p ré -fro nta l, influe nc ia nd o funç õ e s q ue sã o d e p e nd e nte s d e sta á re a d o c é re b ro . Em p a rtic ula r, fo i d e mo nstra d o q ue , a s mulhe re s q ue fa ze m re p o siç ã o ho rmo na l c o m e stro g ê nio , tê m a c a p a c id a d e d e re a liza r c o m ma is fa c ilid a d e o s te ste s d e me mó ria ve rb a l e e sp a c ia l d o q ue a s q ue nã o usa m (DUFF & HAMPSO M, 2000).
re p o siç ã o ho rmo na l c o m e stro g ê nio p o d e a ume nta r o sta tus func io na l
d e ste s ne urô nio s, a ssim c o mo re d uzir o s d é fic its c o g nitivo s a sso c ia d o s c o m a d iminuiç ã o c o liné rg ic a musc a rínic a . Em huma no s, p o d e m a tra sa r o d e c línio na s funç õ e s b a sa is c o liné rg ic a s a sso c ia d a a o e nve lhe c ime nto e d o e nç a d e Alzhe ime r e p o r me io d isso , re d uzir o risc o e a se ve rid a d e d a d e mê nc ia , re la c io na d a a o Alzhe ime r e m mulhe re s na p ó s-me no p a usa (G IBBS & AG G ARWAL, 1998).
Existe m nume ro so s re la to s d o s e fe ito s p o sitivo s d o e stro g ê nio no humo r e c o mp o rta me nto d e mulhe re s na p ó s-me no p a usa . O e stro g ê nio p a re c e a fe ta r vá rio s siste ma s c e re b ra is p o r d e te rmina r mud a nç a s na c o nc e ntra ç ã o lo c a l d e ne uro tra nsmisso re s (G ENAZZANI e c o ls., 2002). O e stro g ê nio mo d ula o s siste ma s d o p a miné rg ic o s e no ra d re né rg ic o s no hip o tá la mo e re g iõ e s e xtra hip o ta lâ mic a s d o c é re b ro , c o ntro la nd o mo vime nto e c o mp o rta me nto , ta nto e m a nima is c o mo e m huma no s (G ENAZZANI e c o ls., 2002). Evid ê nc ia s d e q ue o e stro g ê nio mo d ula o siste ma c a te c o la miné rg ic o surg e d o fa to d e q ue , e m ra ta s, o a ume nto no s níve is d e e stro g ê nio na fa se p ro e stro d o c ic lo e stra l d e te rmina um a ume nto no “ turno ve r” d a no re p ine frina e d o p a mina (ETG EN & KARKANIAS, 1994; ALO NSO -SO LEIS e c o ls., 1996).
A ma io ria d o s e stud o s mo stra q ue mulhe re s c o m d e p re ssã o c lima té ric a p o d e m se b e ne fic ia r d a te ra p ia d e re p o siç ã o ho rmo na l c o m e stro g ê nio s c o njug a d o s (G ENAZZANI e c o ls., 1989; DITKO FF e c o ls., 1991; DALY e c o ls., 1993; LIMO UZIN-LAMO THE e c o ls., 1994)
ha b ilid a d e d o e stro g ê nio e m a lte ra r a fre q üê nc ia d a s c o rre nte s G ABAé rg ic a s p ó s-siná p tic a s inib itó ria s (MURPHY e c o ls., 1998a ), o utro s e xp e rime nto s tê m mo stra d o q ue ra ta s c a stra d a s e q ue re c e b e m sub se q üe nte me nte re p o siç ã o d e e stro g ê nio p o d e m a lte ra r a s sub unid a d e s d o s re c e p to re s G ABA, limita nd o sua ta xa d e sínte se (WEILAND, 1992; HERBISO N e c o ls., 1995; HERBISO N & FÉNELO N, 1995; Mc -C ARTHY e c o ls., 1995). No e nta nto , o c re sc e nte núme ro d e no vo s e stud o s d á sup o rte a o p a p e l d o e stro g ê nio na mo d ula ç ã o d o s siste ma s G ABAé rg ic o s no hip o tá la mo , tro nc o e nc e fá lic o e hip o c a mp o , ma s p o uc o s e stud o s tê m e xa mina d o a a sso c ia ç ã o e ntre a e xp re ssã o d e re c e p to re s d e e stro g ê nio e o s fe nó tip o s G ABAé rg ic o s e m o utra s re g iõ e s d o c é re b ro . C o m a id e ntific a ç ã o , e m 1996, d o re c e p to r b e ta d o e stro g ê nio (ER-β) e a sub se q üe nte lo c a liza ç ã o d e ste s re c e p to re s no c ó rte x, a míg d a la , tro nc o e nc e fá lic o e re g iõ e s hip o c a mp a is, e nvo lvid o s c o m a me mó ria e p ro c e sso s a lta me nte c o g nitivo s, a ne c e ssid a d e d e id e ntific a r o s fe nó tip o s d e ste s re c e p to re s d e e stro g ê nio q ue a s c é lula s c a rre g a m, to rno u-se ne c e ssá ria (KUIPER e c o ls., 1996; SHUG HRUE e c o ls., 1997; SHUG HRUE & MERC HENTHALER, 2001).
1.8.1 - REC EPTO RES DE ESTRO G ÊNIO NO SISTEMA NERVO SO C ENTRAL
se g und o c DNA d o re c e p to r d e e stro g ê nio (ER-β) fo i c lo na d o e se q üe nc ia d o (KUIPER e c o ls., 1996; MO SSELMAN e c o ls., 1996). Exp re ssã o d o RNAm d o s re c e p to re s d e e stro g ê nio α e β e m te c id o d e ra to re ve la m um a mp lo g ra u d e so b re p o siç õ e s na d istrib uiç ã o d e ste s d o is g e ne s (KUIPER e c o ls., 1997). Alé m d isso , a hib rid iza ç ã o in situ re ve la uma
a b und a nte e xp re ssã o d e RNAm d o ER-β no hip o tá la mo (SHUG HRUE e c o ls., 1996). Muita s d e sta s re g iõ e s hip o ta lâ mic a s ta mb é m c o nté m RNAm d o ER-α (C INTRA e c o ls., 1986; SIMERLY e c o ls., 1990). Ap e sa r d a p re se nç a d o RNAm sug e rir q ue o ER-β é p ro d uzid o p o r ne urô nio s ne sta s á re a s, isto é e sse nc ia l p a ra d e te rmina r o nd e e q ua nd o a p ro te ína ER-β é e xp re ssa (LI e c o ls., 1997).
Da nd o sup o rte à s e vid ê nc ia s d a mo d ula ç ã o d a s funç õ e s G ABAé rg ic a s p e lo e stro g ê nio , Blurto n-Jo ne s & Tuszynski (2002) te sta ra m a hip ó te se d e q ue o s
ER-β no c ó rte x, a míg d a la , tro nc o e nc e fá lic o e fo rma ç ã o hip o c a mp a l sã o e xp re sso s no s inte rne urô nio s G ABAé rg ic o s. Estud o s a nte rio re s id e ntific a ra m re c e p to re s a lfa d o e stro g ê nio (ER-α) no s inte rne urô nio s G ABAé rg ic o s d o hip o tá la mo d e ro e d o re s e p rima ta s (FLÜG G E e c o ls., 1986; THIND & G O LDSMITH, 1997). Ma is re c e nte me nte , Ha rt e c o ls., (2001), p o r me io d e imuno rre a tivid a d e d e te rmina ra m a c o -lo c a liza ç ã o d o s ER-α
e G AD no hip o c a mp o d o rsa l d e ro e d o re s a d ulto s. No e nta nto , p o uc o s e stud o s tê m e xa mina d o a re la ç ã o e ntre o s siste ma s G ABAé rg ic o s e a e xp re ssã o d e ER-β. Po rta nto , Blurto n-Jo ne s & Tuszynski (2002), e xa mina ra m a c o -lo c a liza ç ã o d o s ER-β c o m a p ro te ína lig a nte d e c á lc io a sso c ia d a a o G ABA, a p a rva lb umina (PV).
1987; FREUND & ANTAL, 1988; HENDRY e c o ls., 1989; REN, 1991; KEMPPAINEN & PITKÄNEN, 2000; WO UTERLO O D e c o ls., 2000). Este s e stud o s tê m d e mo nstra d o q ue c e rc a d e 94 - 100% d o s ne urô nio s q ue e xp re ssa m PV ne sta s re g iõ e s, c o -e xp re ssa m G ABA. C é lio (1986) mo stro u q ue no c ó rte x c e re b ra l, 70% d o s ne urô nio s G ABAé rg ic o s e xp re ssa m PV, sug e rind o q ue a s c é lula s imuno rre a tiva s a PV re p re se nta m uma g ra nd e p a rte d o s ne urô nio s c o rtic a is G ABAé rg ic o s.
Blurto n-Jo ne s & Tuszynski (2002), utiliza ra m a PV p a ra ma rc a r o s ne urô nio s G ABAé rg ic o s d e a lg uma s re g iõ e s. Ma s é imp o rta nte no ta r, p o ré m, q ue a p e sa r d a c o -lo c a liza ç ã o c o m PV e m a lg uma s re g iõ e s p o d e r sug e rir o fe nó tip o G ABAé rg ic o , a fa lta d e ssa c o -lo c a liza ç ã o nã o sig nific a q ue nã o há o fe nó tip o G ABAé rg ic o . O utra s sub p o p ula ç õ e s d e c é lula s G ABAé rg ic a s tê m sid o id e ntific a d a s, ma s nã o p e la e xp re ssã o d e PV, ma s d e c a lb ind ina o u c a lre tinina , d ua s o utra s p ro te ína s lig a nte s d e c á lc io (BAIMBRIDG E & MILLER, 1982; KEMPPAINEN & PITKÄNEN, 2000; WO UTERLO O D e c o ls., 2000).
1.9 - PRO G ESTÁG ENO S E SNC
um p o te nte mo d ula d o r a lo sté ric o p o sitivo d o c o mp le xo re c e p to r G ABAA (LEPHART, 1993).
A d e sc o b e rta d e q ue a fa c ilita ç ã o o u inib iç ã o d a ne uro tra nsmissã o me d ia d a p e lo G ABA re sulta e m e fe ito s c o ntrá rio s (c o mo a ntic o nvulsiva nte vs c o nvulsiva nte , re sp e c tiva me nte ), d e te rmina um imp o rta nte "insig ht" so b re a fisio lo g ia e fa rma c o lo g ia d a tra nsmissã o G ABAé rg ic a c e ntra l. A c a ra c te riza ç ã o d e sítio s d e a lta a finid a d e d o s mo d ula d o re s a lo sté ric o s p o sitivo s e ne g a tivo s d o s re c e p to re s G ABAA sug e re m q ue e ste s c a na is p e rme á ve is a o C l-, c o ntrib ue m d ire ta me nte nã o a p e na s na fa rma c o lo g ia , ma s ta mb é m na fisio p a to lo g ia d e uma va rie d a d e d e d o e nç a s ne uro ló g ic a s e p siq uiá tric a s, q ue sã o a sso c ia d a s à s mud a nç a s no e sta d o e mo c io na l, p a d rã o d e so no o u e xc ita b ilid a d e ne uro na l (FO LLESA e c o ls., 2001).
O me c a nismo mo le c ula r b á sic o d a inte ra ç ã o d a a lo p re g ne no lo na e o utro s e ste ró id e s ne uro a tivo s sinté tic o s c o m o c o mp le xo re c e p to r G ABAA e c o nse q üe nte inte nsific a ç ã o d a s c o rre nte s d e C l- ind uzid a s p e lo G ABA te m sid o c a ra c te riza d o (MAJEWSKA e c o ls., 1986; LAMBERT e c o ls., 1995; RUPPREC HT e c o ls., 1999; BIG G IO e c o ls., 2000). Po r isso , a p ro p rie d a d e a ntic o nvulsiva nte d a p ro g e ste ro na é a trib uíd a a o s se us me ta b ó lito s (BILTRAN e c o ls., 1993; FREEMAN e c o ls., 1993; BILTRAN e c o ls., 1995; PIC AZO & FERNANDEZ-G UASTI, 1995; KO KATE e c o ls., 1999; REDDY & RO G AWSKI, 2000).
