DOENÇA DE TAY-SACHS EM CRIANÇA DE RAÇA NEGRA
SÉRGIO ROSEMBERG*; ANTÔNIO B . LEFÈVRE**
A idiotia amaurótica infantil precoce ou doença de Tay-Sachs é enti-dade familiar, de transmissão autossômica recessiva de penetrância comple-ta, devida a u m erro inato do metabolismo dos gangliosidios. Primitivamen-te admitida como doença de incidência exclusiva em populações judaicas (asquenasi), a doença de Tay-Sachs tem sido descrita em diferentes grupos étnicos (judeus safardi, caucasianos, amarelos, latinos, árabes) 5
<1 5
. A t é o presente, f o r a m descritos apenas quatro casos da doença de Tay-Sachs em indivíduos da raça n e g r a4
.8
. F o r d9
afirma ter encontrado caso semelhan-te em criança negra, não nos semelhan-tendo sido possível localizar a publicação insemelhan-te- inte-gral desta observação.
O objetivo deste trabalho é o de acrescentar um quinto caso, cuja publi-cação se justifica pela raridade e pela possível contribuição para um futu-ro estudo genético e demográfico desta doença.
O B S E R V A Ç Ã O
E . P . R . , sexo masculino, negro, com 20 meses de idade, internado em 231-1-1969 (Registro Geral 885924) por apresentar regressão do desenvolvimento psicomotor e crises convulsivas desde o 6.' mês de vida. Antecedentes e anamnése — A gravidez foi perturbada por toxemia nas semanas finais. O parto foi demorado, a termo, em apresentação cefálica. As condições neonatais foram boas, o choro imediato. Peso ao nascer: 3.250 g. O desenvolvimento psicomotor decorreu sem anormalidades nos seis primeiros meses: a criança sustentou a cabeça aos três meses e, aos seis, já sen-tava sem apoio. A mãe refere "bronquites" freqüentes neste período. Por volta dos seis meses, a criança começou a apresentar "repuxamentos" dos membros inferiores, freqüentes e diários, e se "assustava" muito aos estímulos auditivos, ao mesmo tem-po em que foi perdendo a vivacidade, deixando de apanhar os objetos. Progressiva-mente, todas as aquisições do desenvolvimento psicomotor foram sendo perdidas. Aos 14 meses começou a apresentar crises convulsivas generalizadas. Com 16 meses, a criança não mais acompanhava os objetos com os olhos, permanecendo prostrada e completamente desligada do meio. Antecendentes familiais — O propósito é o último de uma série de seis irmãos, frutos de uma união de pais não consanguíneos, prove-nientes de cidades distantes entre si, situadas no Estado de Minas Gerais. Dos seis filhos, quatro estão vivos e livres de doença. O quinto faleceu com a idade de três anos, após uma doença cuja evolução clínica teria sido idêntica, segundo a mãe, à apresentada pelo nosso paciente. N ã o há outros casos semelhantes no restante da
família. Exame físico — Paciente hipotrófico, emagrecido, com panículo adiposo es-casso, desidratado, mucosas descoradas. À ausculta pulmonar, discretos, roncos dis-seminados. Fígado e baço não palpáveis. Exame neurológico — Paciente macrocé-falo (Fig. 1 ) , completamente desligado do meio, sem qualquer forma de contacto,
ape-nas esboçando choro quando manipulado. Movimentação expontânea pobre, reagin-do globalmente aos estímulos reagin-dolorosos. Hipertonia global, espástica, com exaltação dos reflexos profundos. Sinais de libertação piramidal: clono dos pés, sinais de Ros-solimo e Babinski presentes. Abalos clônicos generalizados, intensos e rápidos a qualquer tipo de estímulo: táctil, sonoro, luminoso. Fundoscopia: em ambos os olhos atrofia das papilas e, na região macular, mancha arredondada, vermelho-es-cüra, quase negra, cercada de halo mais claro (Fig. 2 ) * Exames complementares — Os seguintes exames laboratoriais de rotina se mostraram normais: glicemia,
cal-cemia, uréia, creatinina sérica, creatina e creatinina urinárias, fosfatase alcalina, fos-foremia, proteinograma sérico, urina tipo 1 e fezes. A taxa de transaminase glutâ-mico-oxalacética no soro foi de 109 U. Frankl. A transaminase glutâmico-pirúvica foi
normal. Eletrencefalograma — Um EEG feito em 10 de janeiro mostrou espículas e ondas agudas difusas, de projeção principal em áreas posteriores de ambos os hemis-férios. Um segundo e um terceiro EEG, realizados com um mês de intervalo, mos-traram sinais de sofrimento cerebral difuso (ondas contínuas de elevado potencial a 2-3 c/s.). O exame de rotina e a eletroforese do líquido cefalorraqueano resulta-ram normais. Mielogresulta-rama normal, sendo negativa a pesquisa de linfócitos vacuolíza-dos no sangue circulante. O exame radiológico não revelou alterações ósseas especí-ficas, havendo apenas osteoporose difusa do tipo de desuso. A encefalografia gasosa, realizada dez dias após a internação, se mostrou normal, não tendo sido evidenciados sinais de atrofia cerebral.
Evolução — Durante todo o periodo de internação, o paciente permaneceu no
es-tado vegetativo. A s mioclonias foram diminuindo em freqüência e intensidade e, nas semanas finais, haviam desaparecido totalmente. Os reflexos profundos, de exaltados tornaram-se hipoativos para depois se abolirem, enquanto a espasticidade cedeu, dando lugar a hipotonia generalizada. Após quatro meses e meio de internação, du-rante os quais foram administrados cuidados gerais e medicação anticonvulsivantc, o paciente veio a falecer, em conseqüência a processo broncopneumônico, em 9-6-1969.
Anatomia patológica * — Macroscopicamente, cérebro aumentado em seu volume,
atingindo o peso de 1.850 g. Microscopicamente, foi assinalada diminuição da espes-sura do córtex cerebral, com preservação da citoarquitectonia. Diminuição difusa do número de neurônios que apresentavam aspectos variados. Algumas vezes apre-sentavam-se aumentados de volume com o peri-carion mostrando áreas claras em diversas localizações; notadamente em posição periférica, junto à membrana celular, deixando áreas de citoplasma junto ao cariolema em que o colorido é fortemente ba-sofílico. O constituinte citoplasmático é finamente reticulado e, outras vezes, era formado por pequenos grânulos fracamente basófilos. Não raramente os denditros apicais neuronais achavam-se grandemente alargados apresentando, em seu interior, as áreas claras com as mesmas características já descritas (Fig. 3 ) . Estas alterações morfológicas estendiam-se, raras vezes, até ramos de divisão secundária. Em outras ocasiões, os neurônios encontravam-se diminuidos de volume; o peri-carion mostra-va-se uniforme, fracamente eosinófilo, não se encontrando estruturações internas.
Seus núcleos, que ocupavam posição central, eram diminuídos de volume, com croma-tina sob a forma de finos granulos, raramente evidenciando-se a presença de nucléo-los. Difusamente, tanto na substância cinzenta quanto na branca, os astrocitos esta-vam aumentados de número e seu citoplasma era eosinófilo e uniforme. Raramente dois deles dispunham-se lado a lado. Células da oligodendróglia apresentavam cito-plasma aumentado de volume, claro, opticamente vazio e núcleos de disposição cen-tral. Células da micróglia mostravam o citoplasma evidente, claro, opticamente vazio. Estas células dispunham-se difusamente em meio ao parênquima, estando muitas vezes presentes nos espaços perivasculares. O neurópilo apresentava pe-quenas áreas claras, opticamente varias, difusamente distribuídas.
Os cortes histológicos do cerebelo mostravam desaparecimento quase total dos neurônios da camada molecular. As células de Purkinje apresentavam-se grande-mente diminuídas em número, notando-se no citoplasma grandes áreas claras, seme-lhantes às descritas anteriormente (Fig. 3 ) . Muitas vezes, os dendritos destas cé-lulas encontravam-se grandemente aumentados em seu volume. Os grânulos cerebe-lares encontravam-se igualmente diminuidos em seu número. Por outro lado, as células de Bergman encontravam-se numericamente aumentadas, dispondo-se em áreas focais múltiplas, como em paliçada, junto às células de Purkinje restantes. As células da micróglia e da oligodendróglia, assim como a substância branca cerebelar, mostravam aspectos semelhantes aos já descritos. Corando os cortes histológicos pela técnica do ácido per-iódico-Schiff, verificou-se que os neurnios e as células da micró-glia mostravam em seu interior grande número de pequenos grânulos fortemente co-rados. Entretanto, as técnicas de Sudan I V e Scarlach R mostraram-se negativas.
O fígado não mostrou alterações histológicas notáveis e o baço apresentou dis-creta hiperplasia retículo-endotelial.
C O M E N T Á R I O S
O trabalho de Aronson e c o l .4
foi o primeiro a demonstrar que o pa-drão clínico, anatômico e bioquímico da doença de Tay-Sachs é o mesmo quando se consideram populações judias em comparação com as não judias.
Aronson e c o l .1
e Kanof e c o l .1 1
estipularam, p a r a efeito de estudo, três fases na evolução da moléstia, que, seguramente, foram observadas em nosso paciente: a ) na primeira (0-14 meses), ocorrem hiperacusia, deterioração psicomotora progressiva e degeneração macular; b ) na segunda (14-24 me-ses), ocorrem convulsões, persiste a hiperacusia, instala-se a atrofia mus-cular por desuso, e há queda progressiva em existência vegetativa; c ) na terceira (24 meses em diante) a criança permanece imóvel, não reagindo aos estímulos, e apresenta atrofia pronunciada, hipotonia, arreflexia e macroce-falia. Infelizmente, em nosso caso, o perímetro craniano não foi medido no início da internação, mas nas fases finais podia-se notar evidente macroce-falia. O perímetro craniano, anotado cerca de dez dias antes do óbito, foi de 52,5 cm, francamente superior ao valor normal para a idade (49 c m ) .
O aspecto fundoscópico fundamentou o diagnóstico clínico. Se a man-cha macular não apresentava a coloração característica descrita por T a y , sua forma, tamanho e situação e r a m as mesmas. A coloração vermelha escura, quase negra, nos parece semelhante à do caso 2 de D u k e e C l a r k8
. Esta mancha macular é devida à degeneração das células ganglionares da região, o que desnuda a camada pigmentar s u b j a c e n t e7
. Esta camada, nos indivíduos da raça negra, pode assumir tons bastante escuros, côr de cho-colate 1 9
"ver-melho-cereja" poderia se mostrar com tal coloração. Cabe notar, no entan-to, que em um dos casos de Aronson e col. 4
a mancha macular era de colo-ração vermelho-cereja.
A taxa de transaminase glutâmico-oxalacética mostrou-se muito aumen-tada, conforme o esperado nesta entidade, mas o teor da transaminase glu-tâmico-pirúvica permaneceu normal, possivelmente refletindo este fato as flutuações normais destas enzimas na fase da doença em que foram pes-quisadas 6
.
Infelizmente não estamos, em nosso meio, habilitados a dosar a fruto-se-l-fosfato aldolase ( F - l - P A ) , ausente nos pacientes com esta doença bem como nos indivíduos heterozigotos. Este é, segundo Aronson e c o l .3
, o meio bioquímico mais seguro de se chegar com certeza ao diagnóstico desta entidade e o único teste pelo qual pode-se detectar os portadores do gene anormal.
N a s fases iniciais da doença, o pneumencefalograma costuma revelar si-nais de atrofia cortical, os quais comumente desaparecem nas fases mais adiantadas, possivelmente devido ao espessamento do tecido cerebral pelo acúmulo da substância de depósito2
. Muito possivelmente foi o que ocor-reu em nosso caso no qual o exame pneumencefalográfico resultou normal.
T r ê s eletrencefalogramas realizados com um mês de intervalo mostra-r a m u m padmostra-rão evolutivo camostra-ractemostra-rizado pela passagem de sinais da sémostra-rie comicial para u m tipo de sofrimento cerebral difuso. S c h n e c k1 6
notou que, após os dois anos, a alta voltagem e as pontas e polipontas verificadas anteriormente acabam por desaparecer. Provavelmente, nossos achados po-dariam vir a se superpor aos de Schneck se a evolução tivesse sido u m pouco mais longa, pois, se o último traçado ainda mostrava u m elevado po-tencial, os elementos comiciais j á haviam desaparecido.
Geralmente, na doença de Tay-Sachs, a pesquisa de linfócitos vacuoliza-dos no sangue circulante ou de células anormais na medula óssea é nega-tiva, como ocorreu em nosso caso. Alguns autores, como Spiegel-Adolf e c o l .1 7
, referem ter encontrado pequena porcentagem de linfócitos com va-cudos no sangue circulante de pacientes com a doença de Tay-Sachs e em alguns de seus parentes. A percentagem destas células tenderia a aumen-tar com a progressão da doença.
Os aspectos anátomo-patológicos assinalados no caso aqui registrado, caracterizados notadamente por rarefação neuronal difusa, pelo encontro de imagens sugestivas de sobrecarga dos neurônios, que muitas vezes assu-mem forma balonizada, bem como pelo alargamento dos dendritos apicais neuronais, condiz com o quadro usualmente descrito na doença de Tay-Sachs.
Os estudos genéticos mostraram que a doença de Tay-Sachs obedece ao modo de transmissão autossômico recessivo com dominância completa. A freqüência dos genes mutantes * é muito alta nas populações judias e seu número varia de 0,011 a 0,018, conforme o autor considerado 5
» 1 3 >1 5
. Kozinn
e c o l .1 3
e Myrianthopoulos 1 5
, fazendo esses cálculos em populações não ju-dias, chegaram a cifras bem menores, respectivamente, 0,0015 e 0,0013. O fato de que a freqüência do gene anormal ser tão elevado nos judeus, a
ponto de 85 a 90% dos casos descritos ocorrerem neste grupo étnico, não encontrou ainda explicação satisfatória u
. Slome e Ktenidès, citados por Aronson e V o l k6
, mostraram que quanto menor a freqüência de um gene mutante em determinada população, maior deverá ser a taxa de consan-günidade entre os pais dos indivíduos comprometidos, e vice-versa. Assim,
a taxa de consangüinidade nos casos descritos em judeus foi de 18,9%, ao passo que este número se elevou a 50% nos casos ocorridos em outros gru-pos étnicos5
. Dos oito casos descritos em países asiáticos, seis dos pacien-tes eram produtos de uniões consagüíneas, o que leva à expectativa de uma freqüência do gene da ordem de 0,0002, ou seja, 1 caso para 25 milhões de
nascimentos6
. Dos cinco casos descritos na raça negra, em três dos pa-cientes não havia consangüinidade, em um este dado não é fornecido e, um caso, o paciente era o produto de relação incestuosa entre pai e filha.
A v a n ç a r um cálculo genético, mesmo incompleto, com base em número
tão pequeno de dados levaria a erros grosseiros. E m nosso meio não existem estimativas seguras quanto ao número de nascimentos de crianças da raça negra ( a estimativa da pureza da raça negra levaria a outro sério
proble-m a ) e, seguraproble-mente, se outros casos seproble-melhantes ao nosso existeproble-m, o diag-nóstico passou desapercebido. Assim, é impossível a aplicação da fórmula
de H a r d i g - W e i n b e r g para o cálculo da freqüência do gene mutante em uma dada população.
P o r outro lado, o fato de apenas um dos cinco casos publicados ser o produto de pais consanguíneos não deixa de causar certa surpresa, consi-derando-se que a freqüência do gene mutante para a doença em questão na raça negra deve ser extremamente baixa. Deve-se esperar que um número maior de casos venha a ser publicado para se obter uma estimativa
mais segura concernente às implicações genéticas atinentes à incidência da doença de Tay-Sachs em indivíduos da raça negra.
O advento de novas técnicas de pesquisa e, sobretudo, as recentes aqui-sições no domínio da bioquímica, tornaram precários os diagnósticos das assim chamadas doenças dos erros inatos do metabolismo assentados em base puramente clínica e anatômica. O enorme desdobramento de
entida-des tidas como unívocas e autônomas tornaria sua enumeração enfadonha. N o que concerne às neurolipidoses, recentemente foi isolada, com base na identificação da substância de depósito, uma nova entidade que, clínica e anatomicamente, poderia ser confundida com a doença de Tay-Sachs ou com a de H u r l e r 1 0
>1 4
. A doença de Tay-Sachs interessa o metabolismo de
de-terminado tipo de gangliosido ( G M 2 ) e, modernamente, se propõe o nome gangliosidose a GM2 para a designação desta entidade 1 8
.
Infelizmente, em nosso meio, não estamos preparados para levar a cabo tais tipos de investigação. Entretanto, acreditamos que dificilmente nosso
R E S U M O
É r e l a t a d o u m caso de doença de T a y - S a c h s e m criança da raça negra. O encontro desta entidade e m indivíduos não judeus é b a s t a n t e raro, sendo este o quinto caso descrito e m criança negra. Os autores e s t u d a m alguns aspectos genéticos, chegando à conclusão de que o cálculo da freqüência do g e n e m u t a n t e é impossível devido a o pequeno n ú m e r o de casos e a o f a t o de que n ã o há e s t i m a t i v a s seguras quanto à t a x a de nascimento de indi-víduos n e g r o s na população, E m que pese o f a t o de o diagnóstico se assen-t a r e m bases p u r a m e n assen-t e clínicas e anaassen-tômicas, prescindindo os auassen-tores de e x a m e s bioquímicos específicos, os dados apresentados são congruentes c o m os casos clássicos descritos na l i t e r a t u r a .
S U M M A R Y
Tay-Sachs disease in a Negro child
A case of T a y - S a c h s diseases in a N e g r o child is r e p o r t e d . T h e occurren-ce of this disease in non-Jewish individuals is v e r y r a r e and this is the fifth case o f a N e g r o - c h i l d r e p o r t e d in t h e l i t t e r a t u r e . S o m e g e n e t i c a l aspects are studied and the authors conclude t h a t the f r e q u e n c y calculation o f the m u t a n t g e n e is impossible due to the s m a l l n u m b e r o f cases and t o the f a c t t h a t t h e r e is r e l i a b l e i n f o r m a t i o n r e g a r d i n g the r a t e o f b i r t h o f N e g r o in-dividuals in the g e n e r a l population. T h e diagnosis w a s based on ophtal¬ m o l o g i c a l and clinical data. N o specific biochemical tests w e r e p e r f o r m e d but the data obtained a r e c o n g r u e n t w i t h o t h e r cases r e p o r t e d in the l i t t e -r a t u -r e .
R E F E R Ê N C I A S
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