Síndrome metabólica em crianças e adolescentes com fenilcetonúria.

(1)

www.jped.com.br

ARTIGO

ORIGINAL

Metabolic

syndrome

in

children

and

adolescents

with

phenylketonuria

夽

,

夽夽

Viviane

C. Kanufre

a,b,c,∗

_,

_Rosângelis

_D.L.

_Soares

a,b,c

_,

_Michelle

_Rosa

_A.

_Alves

a,c,d

_,

Marcos

J.B.

Aguiar

a,b,c

_,

_Ana

_Lúcia

_P.

_Starling

a,b,c

_e

_Rocksane

_C.

_Norton

a,b,c

a_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

b_Hospital_das_Clínicas,_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

c_Núcleo_de_Ac_¸ões_e_Pesquisa_em_Apoio_Diagnóstico_(Nupad),_Universidade_Federal_de_Minas_Gerais_(UFMG),

BeloHorizonte,MG,Brasil

d_Pontifícia_Universidade_Católica_de_Minas_Gerais,_Belo_Horizonte,_MG,_Brasil

Recebidoem13dejaneirode2014;aceitoem5dejunhode2014

KEYWORDS Phenylketonuria; Metabolicsyndrome; Childrenand adolescents; Overweight; Diet

Abstract

Objective: Thisstudyaimedtoidentifymarkersofmetabolicsyndrome(MS)inpatientswith phenylketonuria(PKU).

Methods: Thiswasacross-sectionalstudyconsistingof58PKUpatients(agesof4-15years): 29patientswithexcessweight,and29withnormalweight.Thebiochemicalvariablesassessed werephenylalanine(phe),totalcholesterol,HDL-c,triglycerides,glucose,andbasalinsulin. ThepatientshadHomeostasisModelAssessment(HOMA)andwaistcircumferenceassessed.

Results: Nointer-groupdifferencewasfoundforphe.Overweightpatientshadhigherlevels oftriglycerides,basalinsulin,andHOMA,butlowerconcentrationsofHDL-cholesterol,when compared totheeutrophicpatients. Totalcholesterol/HDL-c was significantlyhigherinthe overweight group. A positive correlationbetween basal insulin leveland HOMA with waist circumferencewasfoundonlyintheoverweightgroup.

Conclusion: Theresults ofthisstudy suggestthatpatients withPKUand excessweightare potentiallyvulnerabletothedevelopmentofmetabolicsyndrome.Therefore,itisnecessary toconductclinicalandlaboratorymonitoring,aimingtopreventmetabolicchanges,aswellas excessiveweightgainanditsconsequences,particularlycardiovascularrisk.

DOIserefereaoartigo:http://dx.doi.org/10.1016/j.jped.2014.06.006

夽 _Como_citar_este_artigo: _Kanufre_VC,_Soares _RD,_Alves_MR, _Aguiar_MJ,_Starling _AL, _Norton_RC. _Metabolic _syndrome _in_children_and

adolescentswithphenylketonuria.JPediatr(RioJ).2015;91:98---103.

夽夽_Estudo_vinculado_ao_Núcleo_de_Ac_¸ões_e_Pesquisa_em_Apoio_Diagnóstico_(Nupad),_Hospital_das_Clínicas,_Universidade_Federal_de_Minas

Gerais(UFMG),BeloHorizonte,MG,Brasil. ∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:[email protected](V.C.Kanufre).

(2)

PALAVRAS-CHAVE Fenilcetonúria; Síndromemetabólica; Crianc¸ase

adolescentes; Excessodepeso; Dieta

Síndromemetabólicaemcrianc¸aseadolescentescomfenilcetonúria

Resumo

Objetivo: DeterminarmarcadoresbioquímicosdasíndromemetabólicaempacientescomPKU.

Métodos: ForamavaliadosdoisgruposdepacientescomPKU,dequatroa15anos,comexcesso depeso(29)eeutróficos(29).Asvariáveisbioquímicasavaliadasforamfenilalanina(phe), coles-teroltotal,HDL-c,triglicérides,glicoseeinsulinabasal.FoideterminadooHomaemensurada acircunferênciadacintura.

Resultados: Asconcentraçõesdephe,decolesteroltotaledeglicoseforamequivalentesentre osgrupos.Ospacientescomexcessodepesoapresentarammaioresconcentraçõesde triglicé-rides,deinsulinabasal,maioresvaloresdadeterminaçãodoHoma,menoresconcentraçõesde HDLcolesterolevaloresmaiselevadosdarelaçãodocolesteroltotal/HDL-c.Houvecorrelação positiva entreadosagemde insulinabasale doHoma comacircunferênciada cinturanos pacientesdogrupocomexcessodepeso.

Conclusões: Osresultados desteestudo sugeremquepacientescomPKUeexcessodepeso sãopotencialmente vulneráveis ao desenvolvimentodasíndrome metabólica.Há,portanto, necessidadedeacompanhamentoclínico-laboratorialqueprevinaasalterac¸õesmetabólicas,o ganhoexcessivodepesoeassuasconsequências,emespecialoriscocardiovascular.

Introduc

¸ão

A fenilcetonúria (PKU), erro inato do metabolismo de aminoácidos caracterizado pela perda ou diminuição da atividade da enzima fenilalanina hidroxilase, tem como consequênciaaelevação dasconcentraçõessanguíneasde fenilalaninaedeseusmetabólitos.Daíresultamlesões neu-rológicasqueculminamemretardomentalirreversível.1,2_O controledadoençaéfeitopelaprescriçãodedietaisentaem proteínasdeorigemanimalerestritaemproteínasvegetais. Em razão da qualidade da alimentação, alguns estudio-sostêmrelacionadoafenilcetonúriaàtendênciadeganho excessivodepesoeàsíndromemetabólica(SM).3---6_Por_outro lado,oexcessodepeso e asalteraçõesmetabólicasaele associadastêmsidorelacionadosariscocardiovascular ele-vado,oquetemalertadopesquisadoresem todoomundo paraaimportânciadaidentificaçãoprecoceedaprevenção dedanosentreaspopulaçõesderisco.7---11

Pelas particularidades da alimentação, os fenilcetonú-ricos podem ser considerados como grupo vulnerável a alteraçõesmetabólicas e ao excesso de peso. A restrição proteicafavorece---eatémesmoestimula---oconsumode alimentosricosemcarboidratos(especialmenteossimples) eemlipídios,emparticular,eaumentaoriscodeganhode peso.

Asíndromemetabólicaestariapresentenessapopulação em decorrência tanto da própria doença quanto da alimentação.Adetecçãodeparâmetrosque identificama presençadaSMpodepreveniroaparecimentonesses paci-entesdeoutrasdoenças,como, porexemplo,adiabetee asdoençascardiovasculares.AInternationalDiabetes Fede-ration (IDF) consideraque a medida dacircunferência da cintura(CC),associadaàsdeterminaçõesdasconcentrações do HDL colesterol(HDLc), dos triglicérides (TG) e da gli-cose,constituiparâmetroparaaidentificaçãodasíndrome metabólica.EssaseriadefinidapormedidasdaCCacimado

percentil90 associadasa, pelomenos, dois dos seguintes achados:concentrac¸õeselevadasdeTG,reduc¸ãodoHDLc, aumentosdapressãoarterialedaglicemiadejejum.11

O estudo em tela buscou determinar alguns marcado-res daSM nos pacientes com fenilcetonúria atendidos no Serviço Especial de Genética do Hospital das Clínicas da UniversidadeFederaldeMinasGerais(SEG-HC-UFMG),com vistas a identificar riscos e a promover melhor controle clínico-laboratorialeàadoçãodeprotocolosespeciaispara prevençãodedanoscardiovasculares.

Metodologia

Foidesenvolvidoumestudodesériedecasosqueenvolveu 58crianc¸aseadolescentesdequatroa15anoscom fenil-cetonúria.Acoletadedadosfoifeitaentreoutubro/2008e novembro/2009.Ospacientesforamselecionados, agenda-dosesubmetidosasavaliac¸õesclínicaselaboratoriais.

OestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticaemPesquisa daUniversidadeFederal de Minas Gerais(COEP-UFMG). O termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) foi assinado por um dos pais, responsável legal e/ou pelos fenilcetonúricosmaioresdeseisanos,apósosdevidos escla-recimentos.

Os grupos foram definidos de acordo com o Índice de MassaCorporal (IMC)calculado de acordocom afórmula: IMC=peso (Kg) / altura2 _(m). _O _valor _obtido _foi _avaliado

medianteo usodascurvas decrescimentodaOrganizac¸ão MundialdeSaúde(OMS)paracrianc¸asatécincoanos(2006) edecincoa19anos(2007),considerando-secomopontosde corteparasobrepesoeobesidadeIMC>85ep>97, respec-tivamente.Osgruposforamassimconstituídos:29pacientes eutróficose29comexcessodepeso.

(3)

Tabela1 Caracterizac¸ãodosdoisgruposdepacientescomfenilcetonúria,entrequatroe15anos,participantesdoestudo

Variáveis Gruposdoestudo

Excessodepeso(n=29) Eutróficos(n=29) p

Idade(anos) 9,3(±3,1) 9(±2,4) 0,66a

Peso(Kg) 35,8(±24,0) 28,0(±10,6) 0,01b

Altura(cm) 134,7(±20,2) 132,1(±13,3) 0,67a

Sexon(%)

Feminino 18(62,1) 10(34,5) 0,04c

Masculino 11(37,9) 19(65,5)

Estágiopuberaln(%)

Pré-púbere 17(58,6) 21(72,4) 0,27c

Púbere 12(42,8) 8(28,5)

a_Teste_t_de_Student_(média ±DP). b _Teste_de_Mann-Whitney_[mediana₍

±Q3-Q1)]. c _Teste_qui-quadrado_de_Pearson_{assintótico.}

Parafeituradosexameslaboratoriais,ospacientesforam submetidosa10horasdejejumquenãopodiaultrapassar 14horas.Foramdeterminadasasconcentrac¸õesséricasde fenilalanina(phe-jejum), colesteroltotal,HDL-c, triglicé-rides,glicoseeinsulinabasal.Oslípidese aglicoseforam analisadospormétodoenzimático,pormeiodatécnicade química seca. A resistência à insulina foi calculada pelo modelomatemático deMatthews etal.12 _As _dosagens_dos lipídiosforamavaliadasdeacordocomaIDiretrizde ateros-clerosenainfânciaeadolescência.13_A_média_de_fenilalanina (phe-controle)foideterminadapelamédiaaritméticadas12 últimasdosagensefoiconsideradainadequadaquando supe-rioraovalormáximodereferênciaparaafaixaetária.14_As dosagensdefenilalaninaforamobtidaspor ultramicrofluo-rimetria,pelométodoUMTESTPKU.15

Os resultados obtidos foram armazenados, tabulados em planilha de dados eletrônicos e analisados por meio do programa estatístico SPSS versão 15.0. A distribuição da amostra foi verificada por meio do teste de Shapiro--Wilk.Paraasvariáveiscomdistribuiçãonormal,foiusado otestetde Studente paraaquelassemdistribuição nor-mal foi usado o teste não paramétrico deMann-Whitney. A análise de associação foi feita com uso do teste qui--quadradodePearsoneaanálisedecorrelaçãopelotestede Spearman.

Resultados

Ascaracterísticasantropométricaseadistribuic¸ãoporsexo e por estágio puberal de cada grupo estão descritos na tabela1.

Osgrupossecomportamdamesmamaneiraemrelação aocontroledephesanguínea.Nãohouvediferença signifi-cativa(p=1)nasmédiasdephedoindivíduo,50%deexames estavam adequados nos dois grupos. E nos níveis de phe coletados em jejum(p=0,14), 58,6% de exames estavam adequadosnogrupoexcessodepesoe41,4%noseutróficos. Ospacientesdogrupoexcessodepesoapresentaram mai-oresconcentraçõesdetriglicéridesedeinsulinabasal,mas menoresconcentraçõesdeHDLcolesterol,quando compa-radoscomospacienteseutróficos(tabela2).

O perfil lipídico dos pacientes, quando analisado de acordocomoestágiopuberal,evidencioudosagensde tri-glicéridesmaiselevadasedeHDL-cmaisbaixasnogrupode pacientespré-púberes ecom excesso depeso. Nãoforam encontradasdiferenc¸as,comsignificânciaestatística,entre osdoisgruposdepacientesnapuberdade(tabela3).

Ogrupoexcessodepesoapresentouvalores significativa-mentemaiselevadosdarelaçãodocolesteroltotal/HDL-c, das concentrações sanguíneas de insulina basal e da determinaçãodoHoma(tabela4).

Tabela2 NíveissanguíneosdecolesteroltotaleHDL-c,triglicérides,glicemiaeinsulinabasaldepacientescomfenilcetonúria comexcessodepesoeeutróficos

Variáveis Gruposdoestudo

Excessodepeso(n=29) Eutróficos(n=29) p

Colesterol(mg/dL)

Total 136,2(±22,2) 130,7(±20,2) 0,32a

HDL-c 34(±7,5) 37(±8) 0b

Triglicérides(mg/dL) 109(±43) 74(±40,5) 0b

Glicemia(mg/dL) 73,8(±6,4) 76,3(±6,3) 0,13a

Insulinabasal(uUI/mL) 8,4(±8,95) 3,8(±5,15) 0,02b

a_Teste_t_de_Student_(média ±DP). b _Teste_de_Mann-Whitney_[mediana₍

(4)

Tabela3 Comparac¸ãoentreamédiaouamedianadosníveisséricosdetriglicérides,colesteroltotaleHDL-cem fenilcetonú-ricoseutróficosecomexcessodepeso,deacordocomestágiopuberal

Estágiopuberal Variável Estadonutricional Valores

mg/Dl

p

Pré-púbere(n=38) Trig Excessodepeso

Eutrófico

33,7±6,4 40,1±8,1

0a

CT Excessodepeso

Eutrófico

140,1±23,5 131,1±22,9

0,24b

HDL-c Excessodepeso Eutrófico

33,7±6,4 40,1±8,1

0,01b

Púbere (n=20) Trig Excessodepeso

Eutrófico

105,5±57,7 83±53,7

0,4a

CT Excessodepeso

Eutrófico

131±36,2 132±4,7

0,9a

HDL-c Excessodepeso Eutrófico

36,5±10,7 37±4

0,52a

Trig,triglicérides;CT,colesteroltotal. a _Teste_de_Mann-Whitney_[mediana₍

±Q3-Q1)]. b _Teste_t_de_Student_(média

±DP).

Tabela4 Comparac¸ãoentrearelac¸ãocolesteroltotal/HDL-c,osníveissanguíneosdeinsulinabasaledeHomaempacientes fenilcetonúricoscomexcessodepesoeeutróficos

Grupos pa

Excessodepeso Eutróficos

Colesteroltotal/HDL-c 4(±0,84) 3,33(±0,81) 0

Insulina(uUI/mL) 8,40(±8,95) 3,8(±5,15) 0,01

Homa 1,64(±1,59) 0,70(±1,10) 0,03

a _Teste_de_Mann-Whitney_[mediana₍_±_Q3-Q1)].

Houve correlac¸ão positivaentrea dosagem deinsulina basal (p=0) e o Homa (p=0,08) com a circunferência da cintura,apenasnospacientesdogrupocomexcessodepeso.

Discussão

O excesso de peso é, na atualidade, problema de saúde públicaemgrandepartedomundo.NoBrasil,adespeitode programasdeprevenc¸ãoempreendidosporgestorese pro-fissionaisdesaúde,astaxasdeprevalênciatêmaumentado emtodasasfaixasetárias.16

O interesse pelo tema obesidade em fenilcetonúricos resultoudaobservaçãorotineiradoatendimentoclínicoaos pacientesnoSEG-HC/UFMG,confirmadaporavaliações fei-tasem2007e2009.Pormeiodeinvestigaçõestransversais, foramidentificadastaxasdeprevalênciadesobrepesoede obesidadeemelevação,quesaltaramde16,8%e8,8%, res-pectivamente,em2007para19,8%e9,6%em2009.

A ocorrência de excesso de peso em uma população de fenilcetonúricos, cuja dieta é periodicamente acom-panhada por nutricionistas, tem uma de suas possíveis justificativas no caráter restritivo e monótono do cardá-pio, especialmentepara crianças maiores e adolescentes, quegozamdeautonomiaparaasescolhasalimentares.As transgressõesdietéticasocasionam,deumlado,variações

noscontroles laboratoriaisda doençaa partir dessafaixa etária e, de outro, anormalidades metabólicas que, no médio prazo, podem se traduzir em ganho excessivo de peso e risco cardiovascular aumentado. Estudos diversos confirmamessasdificuldadesdecontroleempacientesque adquiremautonomia.17---20 _Era_de _se_esperar _que, _também nesteestudo, o grupo de pacientes com excesso de peso apresentassemaioresconcentraçõesdephenosangue---por transgressãodietética---assimcomorelatadoporMcburnie etal.,3_que_poderia_justificar_o_excesso_de_peso_nestes paci-entes.Entretanto, verificou-seque a maioria dos exames médios de phe sanguínea estava elevada nos dois grupos departicipantes e na variávelphe-jejum ogrupo excesso depeso apresentou maiornúmero deexames adequados. Belanger-Quintanetal.5 _e _Rocha_et_al.20 _sugeriram _que _o excessodepeso dosfenilcetonúricosestavarelacionado à gravidadedadoença.Comonopresenteestudoamaioriados indivíduosparticipantesnosdoisgrupostemaformagrave dadoença,nãofoipossívelrelacionaroexcessodepesocom agravidade.Portanto,parecequeoexcessodepeso detec-tadonessespacientesnãoestárelacionadonecessariamente atransgressãoalimentarouagravidadedadoença.

(5)

(e suas consequências). Assim, como demonstrado por Freedman et al.,25 _os _pacientes _com _excesso _de _peso, avaliados nesse estudo, apresentaram correlação positiva entre as medidas da CC e as concentrações de insulina basale determinações doHoma. As baixasconcentrações decolesterolencontradas podemserexplicadas por fato-res genéticos, pela inibição da biossíntese de colesterol eainda pelouso dedietavegetariana exclusiva.10,26---29 _Os fenilcetonúricoscom excessode peso, alémdaobesidade centralexpressapelaCC,apresentaramconcentrações san-guíneas elevadas de triglicérides e reduzidas de HDL-c. Isso sugere a existência da síndrome metabólica.11 Bai-xasconcentraçõesdeHDL-cealtasconcentraçõesdeLDL, mesmoisoladas,têmsidoconsideradasboaspreditorasde riscocardiovascular.29,30

SegundoBurrowsetal.,8_crianc_¸as_e_adolescentes_têm_um riscotriplicadodedesenvolverSMquandoainsulinabasaleo Homasão>percentil75.Nesseestudo,maiorpercentualde pacientescomvaloreselevadosdeinsulinabasaleHomafoi identificadoentreaquelescomexcessodepesoe púberes (31% x14%). As características alimentares dos fenilceto-núricos associadas àsmudanc¸as fisiológicas da puberdade podemexplicaressesachados,quedevemseconstituirem fatores de alerta para o diagnóstico de síndrome meta-bólica. A OMS (Organizac¸ão Mundial da Saúde)31 _e _o _Egir (GrupoEuropeu para oEstudo daResistênciaà Insulina)32 consideram a resistência à insulina como um dos marca-doresda SM. Nos pacientes com fenilcetonúria e excesso depeso foramencontrados,também,valores elevadosde Homa.

Assim como Rochaet al.,20 _nossos _resultados demons-tram que os pacientes com PKU e excesso de peso se comportamdamesma maneira que pessoas obesas sema doençagenética.Entretanto,fenilcetonúricoscomexcesso de peso podem ser mais suscetíveis à síndrome metabó-lica(SM) em razão defatores inerentesa doença.Assim, cabe uma revisão do protocolo de atendimento desses pacientes,caracterizadapelaintroduçãodeprocedimentos simples, factíveis em qualquer atendimento ambulato-rial.Orientaçõesgeraisdevemenfatizaranecessidadede manutenção da alimentação isenta em fenilalanina, com controledoconsumoexageradodeaçúcar,e,ainda,a impor-tânciadaincorporaçãodaatividadefísicanavidacotidiana, daformamaisadequadaacadaindivíduo.Ocontroleclínico deveincluiramedidaregulardacircunferênciadacintura e,quandonecessário,omonitoramentodasconcentrações sanguíneas de colesterol, triglicérides, glicose e insulina basal.

Os pacientes com excesso de peso apresentaram mai-ores concentrações sanguíneos de triglicérides e insulina basal, maiores valores da relação colesterol total/ HDL--c e de Homa e menores concentrações de HDL-c. Os resultadosdesteestudosugeremquepacientescom fenil-cetonúriaeexcessodepesosãopotencialmentevulneráveis aodesenvolvimentodasíndromemetabólica.Há,portanto, necessidade de acompanhamento clínico-laboratorial que previna as alterações metabólicas, o ganho excessivo de peso e as suas consequências, em especial o risco cardi-ovascular.Além disso, orientações alimentares específicas devem ser enfatizadas nas consultas de rotina, especial-menteparaospacientesquetêmexcessodepeso,nointuito deprevenirinadequaçõesmetabólicas.

Financiamento

Fundac¸ãodeAmparoàPesquisadoEstadodeMinasGerais (Fapemig).

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Referências

1.AcostaPB, YaniccelliS. TheRossmetabolic formula system, nutritionsupportprotocols.4th _ed._Columbus:_Ross

Laborato-ries;2001.Libraryofcongress.

2.ScriverCR,KaufmanS.Hyperphenylalaninemia:phenylalanine hydroxylasedeficiency.In:ScriverCR,SlyWS,ChildsB,Beaudet AL,ValleD,KinzlerKW,editors.Themetabolicandmolecular basisofinheriteddisease.8th_ed._New_York:_McGraw-Hill;_2001.

p.1667---724.

3.McBurnieMA,KronmalRA,SchuettVE,KochR,AzengCG. Phy-sicalgrowthofchildrentreatedforphenylketonuria.AnnHum Biol.1991;18:357---68.

4.ScaglioniS,Verduci E,Fiori L,Lammardo AM,RossiS, Rada-elliG, et al. Bodymass indexrebound and overweightat 8 yearsofageinhyperphenylalaninaemicchildren.ActaPaediatr. 2004;93:1596---600.

5.Belanger-QuintanaA,Martínez-PardoM.Physicaldevelopment inpatientswithphenylketonuriaondietarytreatment:a retros-pectivestudy.MolGenetMetab.2011;104:480---4.

6.Burrage LC, McConnell J, Haesler R, O’Riordan MA, Sut-ton VR, Kerr DS, et al. High prevalence of overweight and obesity in females with phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2012;107:43---8.

7.McCarthyHD,JarrettKU,CrawleyHF.Thedevelopmentofwaist circumferencepercentilesinBritishchildrenaged5.0-16.9y. EurJClinNutr.2001;55:902---7.

8.BurrowsAR,LeivaBL,WeistaubG,CeballosSX,GattasZV,Lera ML,etal.Síndromemetabólicoenni˜nosyadolescentes: aso-ciaciónconsensibilidadinsulínicayconmagnitudydistribución delaobesidad.RevMedChil.2007;135:174---81.

9.Daniels SR, Greer FR. Committee on nutrition Lipid scre-ening and cardiovascular health in childhood. Pediatrics. 2008;122:198---208.

10.Williams RA, Mamotte CD, Burnett JR. Phenylketonuria: an inbornerrorofphenylalaninemetabolism.ClinBiochemRev. 2008;29:31---40.

11.ZimmetP,AlbertiKG,KaufmanF,TajimaN,SilinkM,Arslanian S,etal.Themetabolicsyndromeinchildrenandadolescents ---anIDFconsensusreport.PediatrDiabetes.2007;8:299---306.

12.MatthewsDR,HoskerJP,RudenskiAS,NaylorBA,TreacherDF, TurnerRC. Homeostasis modelassessment:insulin resistance andB-cellfunctionfromfastingplasmaglucoseandinsulin con-centrationsinman.Diabetologia.1985;28:412---91.

13.SociedadeBrasileiradeCardiologia.Diretrizdeprevenc¸ãoda aterosclerosenainfânciaenaadolescência.ArqBras,Cardiol. 2005;85:3---36.

14.WappnerR,ChoS,KronmalRA,SchuettV,SeashoreMR. Mana-gement of phenylketonuria for optimal outcome: a review ofguidelinesfor phenylketonuriamanagementand reportof surveysofparents,patients, andclinicdirectors. Pediatrics. 1999;104:e68.

(6)

16.MinistériodaSaúde. InstitutoBrasileiro de Geografiae Esta-tística(IBGE).PesquisadeOrc¸amentos Familiares2008-2009. Antropometriaeestadonutricionaldecrianc¸as,adolescentes eadultosnoBrasil.RiodeJaneiro:InstitutoBrasileirode Geo-grafiaeEstatística;2010[acessadoem10deoutubrode2010]. Disponível em: http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/ populacao/condicaodevida/pof/20082009/POFpublicacao.pdf 17.Blau N, Van Sponsen F, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet.

2010;3:1417---27.

18.MacDonaldA,Gokmen-OzelH,vanRijnM,BurgardP.Thereality ofdietarycomplianceinthemanagementofphenylketonuria. JInheritMetabDis.2010;33:665---70.

19.WalterJH,WhiteFJ,HallSK,MacDonaldA,RylanceG,Boneh A,etal.Howpracticalarerecommendationsfordietarycontrol inphenylketonuria?Lancet.2002;360:55---7.

20.RochaJC,vanSpronsenFJ,AlmeidaMF,SoaresG,QuelhasD, RamosE,etal.Dietarytreatmentinphenylketonuriadoesnot leadto increasedriskofobesityormetabolicsyndrome.Mol GenetMetab.2012;107:659---63.

21.DemirkolM,Gi˙zewskaM,GiovanniniM,WalterJ.Follow-upof phenylketonuriapatients.MolGenetMetab.2011;104:S31---9. 22.MacDonaldA,RochaJC,vanRijnM,FeilletF.Nutritionin

phenyl-ketonuria.MolGenetMetab.2011;104:S10---8.

23.TrefzF,MaillotF,MotzfeldtK,SchwarzM.Adultphenylketonuria outcomeandmanagement.MolGenetMetab.2011;104:S26---30. 24.AlvesMR,StarlingAL,KanufreVC,SoaresRD,NortonRdeC, AguiarMJ,etal.Seleniumintakeandnutritionalstatusof chil-drenwithphenylketonuriainMinasGerais,Brazil.JPediatr(Rio J).2012;88:396---400.

25.FreedmanDS,SerdulaMK,SrinivasanSR,BerensonGS.Relation ofcircumferenceandskinfoldthicknessestolipidandinsulin concentrationinchildrenandadolescentstheBogalusaHeart Study.AmJClinNutr.1999;69:308---17.

26.ArtuchR, ColoméC,VilasecaMA,SierraC,CambraFJ, Lam-bruschini N, et al. Plasma phenylalanine is associated with decreasedserumubiquine-10concentrationsin phenylketonu-ria.JInheritMetabDis.2001;24:359---66.

27.ColoméC,ArtuchR,LambruschiniN,CambraFJ,CampistolJ, VilasecaM.Istherearelationshipbetweenplasma phenylala-nineandcholesterolinphenilketonuricpatientsunderdietary treatment?ClinBiochem.2001;34:373---6.

28.Schulpis KH, Scarpalezou A. Triglicerides, cholesterol, HDL, LDLandVLDLcholesterolinserumofphenylketonuricchildren underdietarycontrol.ClinPediatr(Phila).1989;28:466---9. 29.BarterP,GottoAM,LaRosaJC,MaroniJ,SzarekMG,Kastelein

JP, et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL choles-terol, and cardiovascular events. N Engl J Med. 2007;357: 1301---10.

30.DenHollanderNC,MulderDJ,GraaffR,ThorpeSR,BaynesJW, SmitGP,etal.Advancedglycationendproductsandtheabsence ofprematureatherosclerosisinglycogenstoragediseaseIa.J InheritMetabDis.2007;30:916---23.

31.WorldHealthOrganization.Definition,diagnosisand classifica-tionofdiabetesmellitusanditscomplications.ReportofaWHO consultation.Geneve:WHO;1999.