HOLOPROSENCEFALIA
Análise do seu espect ro m orfológico em
doze casos de aut ópsia
Lúcia de Noronha
1, Ramon Coral Ghanem
2, Fabíola M edeiros
3,
José Knopf holz
2, Tiago August o M agalhães
2, Gilbert o Ant unes Sampaio
4,
M aria José Serapião
5, Luiz Fernando Bleggi Torres
6RESUM O - O termo holoprosencefalia (HPC) é usado para o complexo de deformidades hemisféricas causadas por falha no desenvolviment o da vesícula prosencefálica. Est e est udo t em como objet ivo relat ar o espect ro m orf ológico de 12 casos de HPC, classif icá-los e com pará-los com a lit erat ura pert inent e. Avaliadas 5837 necrópsias realizadas ent re 1960 e 1995, 12 apresent avam HPC. Dados com o sexo, idade, e presenças de out ras malformações associadas foram avaliados e comparados com as demais malformações e com o t ot al de necrópsias. A maioria dos casos era de masculinos (66,66%) e neomort os (75%). A forma de HPC mais frequentemente encontrada foi a lobar (58,3%) e a alteração facial mais frequente foi a ciclopia (25%). Houve tendência estatística de que a HPC possa, dentro das malformações do sistema nervo central (SNC), acometer mais o sexo masculino e de que a neomortalidade seja maior na HPC do que nas outras malformações do SNC.
PALAVRAS-CHAVE: holoprosencefalia, malformações cerebrais, necrópsia.
Holoprosencephaly: morphological aspects of tw elve cases of autopsy
ABSTRACT - The t erm holoprosencephaly (HPC) is used t o indicat e t he group of hem ispheric def orm it ies caused by a failure in the development of the prosencephalic vesicle. The purpose of this study is to explain t he morphologic spect er of t w elve cases of HPC, qualify t hem, and compare t hem t o t he lit erat ure. It w as evaluated 5837 pediatrics necropsies, and there w ere 12 cases of HPC. Data like gender, age and the presence of anot her associat ed m alf orm at ions w ere evaluat ed and com pared t o anot her m alf orm at ions and t o t he t ot al num ber of necropsies. The m ajorit y of t he cases w as m ale (66.66%), and st illborns (75%). The m ost frequent ly t ype of HPC found w as t he lobar t ype (58.3%), and t he most frequent ly t ype of facial alt erat ion w as t he ciclopy (25%). There is a st at ist ic t endency t o HPC affect t he male sex, in comparison w it h ot her neurologic malformations. Besides, the stillborns are more frequently observed in HPC than in other neurologic m alf orm at ions.
KEY WORDS: holoprosencephaly, aut opsy, nervous syst em malformat ions.
Unidade de Pat ologia Pediát rica e Perinat al (UPPP) do Serviço de Anat omia Pat ológica (SAP) do Hospit al de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR) e Laborat ório de Pat ologia Experiment al da Pont ifícia Universidade Cat ólica do Paraná (PUC-PR), Curit iba PR, Brasil: 1Professora Assist ent e da PUC-PR, M est re em Pat ologia; 2Acadêmico de M edicina da PUC-PR; 3Acadêmica de M edicina da
UFPR; 4Prof essor Assist ent e do Depart am ent o de Pat ologia M édica da UFPR; 5Prof essora Convidada do Depart am ent o de Pat ologia
M édica da UFPR; 6 Professor Adjunt o da PUC-PR.
Recebido 16 M arço 2001, recebido na forma final 1 Agost o 2001. Aceit o 6 Agost o 2001.
Dr. Lúcia de Noronha Centro de Ciências Biológicas e da Saúde Disciplina de Patologia, PUCPR Rua Imaculada Conceição 1155 -80215-901 Curit iba PR - Brasil.
O t erm o holoprosencef alia (HPC) é usado para o com plexo de def orm idades hem isf éricas causadas por falha no desenvolviment o da vesícula prosence-fálica. A vesícula prosencefálica é a part e mais cranial do t ubo neural. Ela se divide sagit alment e dando ori-gem, bilateralmente, em torno da quinta semana de gest ação às vesículas t elencefálicas que formarão os dois hem isf érios cerebrais. Tam bém se divide t rans-versalm ent e originando o t elencéf alo e diencéf alo,
e horizont alm ent e originando os bulbos olf at órios e vesículas ópt icas1. Conforme o grau de severidade
dessas várias f alhas, a HPC pode sof rer as seguint es gradações: alobar, sem ilobar, lobar e arrinencef alia isolada2,3. Agenesia dos bulbos e dos t ract os olf at
ó-rios são achados frequent ement e associados à holo-prosencef alia1,4,5, mas podem ocorrer como
anor-malidades faciais, assim como, ciclopia, cebocefalia, et mocefalia, fenda facial mediana e hipo ou hipert e-lorism o ocular5-8.
A incidência da HPC é variável, est im a-se um va-lor ent re 1/160004,9 e 1/5300010 nascidos vivos. É 200
vezes m ais f requent e em crianças de m ães diabét i-cas5,6. É geralment e esporádica, ent ret ant o, est á
fre-quent ement e associada a aberrações dos cromosso-mos 13 e 18 e t riploidias1,3,4,7. Por out ro lado, a
ocor-rência de holoprosencefalia em condições autossômi-cas recessivas e ligadas ao sexo est á bem est abele-cida1,3,4,7. O prognóst ico varia de acordo com o t ipo
de malformação4,5. Em alguns raros casos menos
se-veros, com cérebros bem desenvolvidos, pode-se espe-rar uma expect at iva de vida próxima do normal11.
At ualment e, vários est udos t êm procurado idt if icar as alidt erações genéidt icas e ouidt ros f aidt ores en-volvidos na gênese dessa malformação; ent ret ant o, a het erogenicidade et iológica vem dificult ando essa invest igação. A invest igação ult rassonográfica de fe-t os, realizada sisfe-t em afe-t icam enfe-t e ou na presença de oligo/poli-hidrâmnios ou ret ardo no cresciment o in-t ra-uin-t erino podem levar ao diagnosin-t ico pré-nain-t al das holoprosencefalias3,4,12.
Est e est udo t em com o objet ivo relat ar o espec-t ro m orf ológico de 12 casos de holoprosencef alia, classif icá-los e com pará-los com a lit erat ura pert i-nent e.
M ÉTODO
Realizaram -se, ent re os anos de 1960 e 1995, 5837 necrópsias perinat ais e pediát ricas, t endo sido verif icados 1202 casos (20,59%) de malformações em geral. As 157 m alf orm ações do sist em a nervoso cent ral (SNC) represen-t aram 13,06% das m alf orm ações geraise est iveram pre-sent es em 2,69% do t ot al de necrópsias est udadas13. As necrópsias f oram avaliadas e parâm et ros com o sexo, ida-de, e presença de out ras m alf orm ações associadas f oram com pilados em planilha. A presença de síndrom e especí-f ica ou sim ples associação ao acaso especí-f oram pesquisadas nos casos selecionados e as HPC f oram classif icadas con-f orm e os crit érios de DeM yer e Zem an2,3 (Tabelas 1 e 2).
Os caso s f o ram su b d ivid id o s em g ru p o s et ário s: nat im ort os (NM = óbit o int ra-ut erino), neom ort os (NE= óbit o at é 28 dias), lact ent es (L= óbit o at é 11 m eses), pré-escolares (PE= óbit o at é os 6 anos) e pré-escolares (E= óbit o at é os 14 anos)14. A idade ou t em po de vida f oi anot ada em horas, dias, m eses ou anos conf orm e o grupo et ário, send o q ue os nat im ort os ap resent am som ent e id ad e gest acional dada em sem anas já que o seu t em po de vida é igual a zero. As idades gest acionais dos nat im ort os e neom ort os f oram calculadas baseadas em dados ecográ-f icos e m edidas ant ropom ét ricas.
Para análise est at íst ica, os dados dest e est udo f oram divididos em quat ro níveis: 1)t ot al de necrópsias (n= 5837); 2)t ot al d e m alf orm ações gerais (n= 1202); 3)t ot al d e m alf orm ações do SNC (n= 157); 4)t ot al de casos de HPC (n= 12). Ut ilizou-se o t est e do qui-quadrado com nível de significância de 5% para se verificar se dados como sexo e
Tabela 1. Classificação quanto a forma de apresentação das holoprosencefalias segundo De Meyer.
Form a M orfologia cerebral
Alobar Forma mais severa;
Não há divisão ent re os hemisférios cerebrais (holosfério); Cavidade vent ricular única (monovent rículo);
Circunvoluções cerebrais aberrant es (paquigiria); Ausência do corpo caloso e sept o pelúcido; Fusão dos núcleos t alâmicos;
Ausência dos bulbos olfat órios.
Sem ilobar Forma int ermediária;
Fissura int erhemisférica irregular ou incomplet a; Pont e córt icomedular cont ínua at ravés da linha média;
M onovent rículo freqüent ement e dividido em dois cornos t emporais post eriores. Bulbos e t rat os olfat órios podem est ar bem desenvolvidos.
Lobar Forma bem diferenciada;
Dois hemisférios bem desenvolvidos;
Ausência do corpo caloso e est rut uras da linha média;
M onovent rículo pode salient ar-se na região int erhemisférica at ravés de uma formação císt ica cobert a por uma fina camada meningoependimária.
Arrinencef alia Forma menos severa;
m ort alidade em det erm inada f aixa et ária se m ant inham proporcionais ao longo dos níveis cit ados ou sof riam al-gum a alt eração quando se t rat ava de HPC.
RESULTADOS
A prevalência de HPC ent re t odos os casos de necrópsias pediát ricas e perinat ais dest e est udo (n = 5837) f oi 0,21% e a prevalência de casos de HPC ent re t odas as m alf orm ações (n = 1202) f oi aproxi-madament e 1,00%. Se considerarmos apenas os ca-sos de m alf orm ações do SNC (n = 157) est a preva-lência f oi 7,64%.
Dent re os 12 casos est udados, 8 (66,66%) eram do sexo m asculino, 3 (25%) do sexo f em inino e um caso (8,33%) de hermafrodit ismo verdadeiro (int er-sexo). Na Tabela 3, not a-se predom inância discret a do sexo m asculino em t rês níveis est udados, com predomínio do sexo feminino ent re as malformações do SNC. Com parados am bos os sexos no t ot al de necrópsias com o t ot al de m alf orm ações em geral encont rou-se p= 0,508. Quando com parados os 1199 casos de m alf orm ações em geral com os 156 casos de m alf orm ações do SNC encont rou-se p=
0,047. Relacionando-se os casos de m alf orm ações do SNC com os casos de HPC obt eve-se p= 0,158.
Com relação aos grupos et ários, observou-se em t odos os grupos est udados um a prevalência de NE. Esta prevalência acentua-se significativamente quan-do se leva em cont a a densidade (número de casos / int ervalo de t em po), com o é dem onst rado na Tabe-la 4. Quando se verif ica a f aixa et ária dos casos de HPC percebe-se que há m aioria de neom ort os, não havendo nat imort os, pré-escolares e escolares. Den-t re os 9 neomorDen-t os, 7 eram de Den-t ermo com Den-t empo de vida m édio de 205,85 m inut os e 2 eram pré-t erm o com t em po de vida de 360,5 m inut os (p= 0,324).
Na análise est at íst ica observou-se uma quant ida-de menor ida-de óbit os int ra-ut erinos nas malformações do SNC quando com paradas às m alf orm ações em geral (p= 0,00321). Quant o aos casos de HPC com -parados com as malformações do SNC em geral hou-ve núm ero nulo de óbit os int ra-út ero (p= 0,1613). Dest a f orm a, há t endência est at íst ica de que a neo-m ort alidade seja neo-m aior na HPC do que nas out ras m alf orm ações do SNC (p= 0,1207).
Quanto à forma de apresentação, a mais
frequen-Tabela 2. Classificação das anomalias faciais associadas às holoprosencefalias segundo De Meyer e Zemam.
Grupo M orfologia facial
Anomalia grau I (Ciclopia) Fusão das orbit as com presença de apenas um globo ocular ou dois globos oculares muit os próximos ent re si
Anomalia grau II (Et mocefalia) Probócit o separa dois olhos hipot elóricos Ausência do nariz
M icroof t alm ia
Anomalia grau III (Cebocefalia) Hipot elorism o
Nariz achat ado, de abert ura única Lábio leporino
Anomalia grau IV Hipot elorism o
Falsa fenda labio-palat ina mediana Nariz achat ado
Anomalia grau V Hipot elorism o
Fenda labial-maxilar bilat eral Nariz achat ado
Tabela 3. Comparação quanto ao sexo entre os casos de HPC, total de necrópsias, total de malfor-mações e total de malformalfor-mações do SNC.
Sexo Tot al de necrópsias Tot al de malformações M alformações do SNC HPC
M asculino 3129 (53,67%) 655 (54,63%) 71 (45,51%) 8 (72,72%) Fem inino 2701 (46,33%) 544 (45,37%) 85 (54,49%) 3 (27,27)
Tot al 5830* 1199* 156* 11*
t e f oi a f orm a lobar, present e em 58,3%(n= 7) dos casos. As formas semilobar e alobar estiveram ambas presentes em 16,7% (n= 2) dos casos. Houve um caso de arrinencef alia isolada (8,3%).
As alt erações f aciais est ão dem onst radas na Fi-gura 1. Quanto às malformações associadas observa-m os que 25% dos casos apresent araobserva-m anorobserva-m alida-des que em conjunt o represent avam uma síndrome específica ou cromossomopat ia, a HPC fazendo par-t e do especpar-t ro despar-t e f enópar-t ipo. Havia dois casos de t rissom ia do 13 (16,7%) e um caso t rissom ia do 18 (8,3%). Out ras m alf orm ações congênit as de diver-sos órgãos ou sist em as f oram encont radas associa-das com as HPC porém sem caract erizar um fenót ipo sindrôm ico, parecendo se t rat ar de puro acaso ou f orm as f rust ras de alt erações crom ossom iais. Est as m alf orm ações são dem onst radas na Tabela 5.
As Figuras 2, 3 e 4 ilust ram nossos achados.
Tabela 4. Comparação quanto a faixa etária entre os casos de HPC, total de necrópsias, total de malformações e total de malformações do SNC.
GE IT Tot al de necrópsias Tot al de malformações M alformações do SNC Total de HPC
N % D N % D N % D N % D
NM 280 1931 33,10 6,8964 192 15,9 0,6857 54 3 0,1930 0 0 0,0000
NE 28 2067 35,43 73,8214 534 44,4 19,0714 69 47,5 2,4643 9 75 0,1071
L 337 940 16,1 2,7893 281 23,33 0,8338 27 27,62 0,0827 3 25 0,0090
PE 2190 571 9,78 0,2607 127 10,54 0,0579 05 11,25 0,0010 0 0 0,000
E 2920 328 5,61 0,1123 70 5,81 0,0239 02 5,11 0,0021 0 0 0,0000
T 5755 5837 100 1,0142 1204 100 0,0209 157 100 0,0291 12 100 0,0022
GE, grupo et ário; IT, t empo de duração do grupo et ário específico; NM , nat imort o; NE, neomort o; L, lact ent e; PE, pré-escolar; E, escolar; T, t ot al; N, número de casos; %, porcent agem do grupo et ário em relação ao t ot al; D, densidade (N/IT).
Tabela 5. M alf ormações associadas às HPC (os t rês pacient es com trissomias foram excluídos) (n= 9).
Nº casos (%)
M alformações renais
Hipoplasia adrenal 4 (44,4%)
Displasia renal císt ica 2 (22,2%)
Hipoplasia renal 1 (11,1%)
Hiperplasia adrenal 1 (11,1%)
Sem alt erações 1 (11,1%)
Out ras malformações
Cia 1 (11,1%)
Trilogia de Fallot / pulmonar bicúspide 1 (11,1%)
Prega palmar única 2 (22,2%)
Polidact ilia 1 (11,1%)
M icropênis 2 (22,2%)
Hipoplasia t est icular 4 (44,4%)
Hipoplasia de pulmão 1 (11,1%)
Pulmão esquerdo t rilobado 1 (11,1%) Divert ículo de M eckel 1 (11,1%)
Fig 2. Face de um dos casos deste estudo com alterações caracte-ríst icas de et m ocef alia. Presença de p rob ócide associada a
hipertelorismo, ausência de nariz e microftalmia. Fig 3. Face posterior do encéfalo em que se observa fusão quase completa dos hemisférios cerebrais. Apenas o lobo occiptal apre-sent a-se parcialment e dividido na linha média. A f issura int er-hemisférica é então irregular e incompleta caracterizando a for-ma semilobar.
DISCUSSÃO
A prevalência de HPC foi 7,64% dent re as malfor-m ações do SNC, o que represent ou 1,00% de t odos os m alf orm ados e 0,21% de t odas as necrópsias perinat ais e pediát ricas realizadas no HC/UFPR ent re os anos de 1960 e 1995. M at sunaga et al. (cit ados por Chervenak et al.4) encont raram , em 1977, em
est udo epidem iológico de 150 em briões com HPC, incidência de 1:250 abort os espont âneos (0,4%). Dent re nascidos vivos calcula-se um a incidência en-t re 1/160004,9 e 1/5300010 (0,006 e 0,002%).
Pelo est udo est at íst ico, concluiu-se que dent re as 5830 necrópsias est udadas o f at o de t er ou não um a m alf orm ação independe do sexo da criança, ou seja, os casos de m alf orm ação se dist ribuem de f orm a proporcional segundo o sexo (p= 0,5058). Assim com o exist em m ais crianças do sexo m asculi-no asculi-no t odo, ist o t ambém ocorre ent re os malforma-dos. Ent ret ant o, se com pararm os os 1199 casos de malformações gerais com os casos de malformações do SNC (n= 157), observam os nest e últ im o m aior prevalência do sexo f em inino, havendo dif erença est at ist icam ent e signif icat iva (p= 0,047). Est e valor de “ p” indica um a t endência das m alf orm ações do SNC ocorrerem no sexo f em inino. A explicação para est e f at o se dá quando se verif ica que def eit o do t ubo neural, m alf orm ação do SNC m ais f requent e, é m ais prevalent e no sexo f em inino13. Em nossa
am ost ra a predom inância f oi do sexo m asculino (2,67:1). Isso sugere um a t endência est at íst ica de que a HPC possa, dent ro das m alf orm ações do SNC, acom et er m ais o sexo m asculino. Observou-se, en-tretanto, que os casos de malformação do SNC quan-do com paraquan-dos aos de HPC não dem onst ram dif e-rença est at íst ica quant o ao sexo da criança (p= 0,157), talvez pelo reduzido número de casos de HPC encont rados nessa am ost ra. Roach et al.9 encont
ra-ram um a predom inância do sexo f em inino na pro-porção de 3:1, prat icam ent e um a inversão de valo-res. Alguns aut ores, ent ret ant o, acredit am que não há pref erência ent re os sexos1, enquant o out ros
de-fendem que a incidência varia, não podendo ser bem det erminada15.
O t em po de vida f oi inversam ent e proporcional à severidade das malformações. Assim, os NE com a f orm a alobar e sem ilobar t iveram t em po de vida m édio de 19,5 horas. Já os NE e L que possuíam a f orm a lobar, de pequena gravidade, viveram em m édia 76,5 dias, variando de 30 m inut os a 11 m e-ses. Os neomort os a t ermo t iveram est at ist icament e o m esm o t em po de vida que os pré-t erm o, não pa-recendo int erf erir a idade gest acional na sobrevida
dos port adores de HPC, desde que com pat ível com a vida.
A observação da Tabela 4, associada ao est udo est at íst ico, demonst ra que as malformações do SNC levam menos a óbit o int ra-ut erino que as malforma-ções em geral. Por ist o, ocorreram m ais casos de neomort os e lact ent es ent re os casos com malforma-ções do SNC. As t endências est at íst icas levam a crer que, se houvesse amost ra maior, seria possível cons-tatar que a HPC modificaria o período em que o óbito vai ocorrer, quando comparado às demais malforma-ções do SNC. Ist o sugere que a HPC t ende a det er-m inar er-m ais o óbit o no período pós-nat al ier-m ediat o que as out ras m alf orm ações neurológicas.
A f orm a de HPC m ais f requent em ent e encont ra-da f oi a lobar (58,3%), seguira-da pela f orm a alobar (16,7%), sem ilobar (16,7%) e arrinencef alia isolada (8,3%). Parant et al. encont raram dent re 12 casos de HPC, 11 (91%) da f orm a alobar e apenas um sem ilobar12. Em out ro est udo5, dent re 6 casos de
HPC, f oram encont rados dois alobares, t rês sem ilo-bares e um lobar. Pode-se perceber um a grande va-riabilidade nos result ados, o que se credit a às pe-quenas amostras relatadas na literatura devido à rari-dade dest a malformação ou a event uais associações com out ras sindrom es.
A ciclopia, alt eração facial mais severa, foi a mais f requent e, seguida pela anom alia grau V. A et m o-cefalia, a anormalidade facial menos comum foi vis-t a em apenas um caso (8,3%).
Um caso apresent ava implant ação baixa das ore-lhas e m icroof t alm ia que, não podendo ser classif i-cado, f oi considerado um caso t ransicional ent re as f orm as m enos severas de alt erações f aciais.
Segundo DeM yer et al.8, as alt erações f aciais e
craniais encont radas nos casos de holoprosencefalia são geralm ent e proporcionais àquelas encont radas no cérebro. Assim, quant o mais graves as alt erações f aciais present es, m aior a probabilidade de que a HPC seja alobar, com baixas perspect ivas de vida, sendo im port ant e indicador prognóst ico. Ent ret an-t o, nesan-t e esan-t udo, esan-t a correlação só f oi verdadeira em 75% dos casos, o que coincide com out ro est u-do onde encont rou-se 80% de correlação11.
anor-m alidades croanor-m ossôanor-m icas est ão f requent eanor-m ent e ausent es quando a HPC é a única malformação8, mas
na presença de com prom et im ent o m ult issist êm ico, est as são f requent es, em bora haja exceções5,8.
Quant o a out ras malformações não relacionadas a cromossomopat ias, as alt erações renais e adrenais foram muit o frequent es nessa amost ra. As mais fre-quent es f oram a hipoplasia adrenal, present e em 44,4% dos casos e a displasia renal císt ica, present e em 22,2% dos casos. M uit os aut ores relat aram a presença de hipoplasia adrenal e t ireoideana nesses pacient es1,5. Exist em regist ros na lit erat ura sobre
associação de HPC com anof t alm ia, pés t ort os, hidrocefalia, defeitos diafragmáticos, onfalocele, mal-formações de fígado, vagina, hipófise, coração, além de out ras 5,6,15. Nest e est udo, as f orm as m ais graves
de HPC est iveram acom panhadas de out ras m alfor-mações.
A riqueza de variações associadas à f alt a de in-formações sobre o assunt o t ornam a HPC diagnóst i-co muit as vezes poui-co i-cogit ado, embora est a doen-ça seja relat ivam ent e prevalent e dent ro das m alf or-m ações de SNC.
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