REVISTA
BRASILEIRA
DE
ANESTESIOLOGIA
PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologiawww.sba.com.br
ARTIGO
CIENTÍFICO
O
efeito
analgésico
de
tramadol
não
é
mediado
por
receptores
opioides
na
dor
de
ratos
no
pós-operatório
imediato
Angela
Maria
Sousa
e
Hazem
Adel
Ashmawi
∗LaboratóriodeInvestigac¸ãoMédica(LIM-08),FaculdadedeMedicinadaUniversidadedeSãoPaulo(USP),SãoPaulo,SP,Brasil
Recebidoem24demaiode2014;aceitoem26dejunhode2014 DisponívelnaInternetem2deabrilde2015
PALAVRAS-CHAVE
Tramadol; Dorno
pós-operatório; Receptoresopioides; RatosWistar
Resumo
Justificativaeobjetivos: Tramadoléconhecidocomoumfármacoanalgésicodeac¸ãocentral,
usadoparaotratamentodedormoderadaagrave.Oefeitoanalgésicolocalfoidemonstrado,
empartedevidoaoefeitosemelhanteaoanestésicolocal,masoutrosmecanismospermanecem
obscuros.Opapeldosreceptoresopioidesperiféricosnoefeitoanalgésicolocalnãoéconhecido.
Nesteestudo,examinamosopapeldosreceptoresopioidesperiféricosnoefeitoanalgésicolocal
detramadolemmodelodeincisãoplantar.
Métodos: RatosWistar, jovense machos,foram divididosem setegrupos: controle,
trama-dolintraplantar,tramadolintravenoso,tramadolintraplantar-naloxonaintravenosa,tramadol
intraplantar-naloxona intraplantar, tramadol intravenoso-naloxona intravenosa e naloxona
intravenosa.Apósreceberosmedicamentosdesignados(5mgdetramadol, 200mgde
nalo-xonaouNaCla0,9%,osratosforamsubmetidosàincisãoplantareoslimiaresderetiradaapós
estímulosmecânicos comfilamentosde vonFreyforamavaliadosnoiníciodo estudoenos
minutos10,15,30,45e60apósaincisão.
Resultados: Aincisãoplantarlevouàhiperalgesiamecânicaacentuadadurantetodooperíodo
deobservac¸ãonogrupocontrole;hiperalgesiamecânicanãofoiobservadanosgrupos
trama-dolintraplantar,tramadolintraplantar-naloxonaintraplantaretramadolintraplantar-naloxona
intravenosa.Nogrupotramadol intravenoso,umaumentotardiodolimiarderetirada(após
45minutos)foiobservado.Osgrupostramadol intravenoso-naloxonaintravenosaenaloxona
intravenosapermaneceramhiperalgésicosdurantetodooperíodo.
Conclusões:Tramadolapresentouefeitoanalgésicolocalinicialediminuiuahiperalgesia
mecâ-nica induzida pela incisão plantar. Esse efeito analgésico não foi mediado por receptores
opioidesperiféricos.
©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todosos
direitosreservados.
∗Autorparacorrespondência.
E-mail:hazem.ashmawi@hc.fm.usp.br(H.A.Ashmawi). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2014.06.008
KEYWORDS
Tramadol;
Postoperativepain; Opioidreceptors; Wistarrats
Localanalgesiceffectoftramadolisnotmediatedbyopioidreceptorsinearly postoperativepaininrats
Abstract
Backgroundandobjectives: Tramadolisknownasacentralactinganalgesicdrug,usedforthe
treatmentofmoderatetoseverepain.Localanalgesiceffecthasbeendemonstrated,inpart
duetolocalanesthetic-likeeffect,butothermechanismsremainunclear.Theroleofperipheral
opioidreceptorsinthelocalanalgesiceffectisnotknown.Inthisstudy,weexaminedroleof
peripheral opioidreceptorsinthe localanalgesic effectoftramadol intheplantarincision
model.
Methods:Young male Wistar rats were divided into seven groups: control, intraplantar
tramadol, intravenous tramadol, intravenous naloxone-intraplantar tramadol, intraplantar
naloxone-intraplantartramadol,intravenousnaloxone-intravenoustramadol,andintravenous
naloxone.Afterreceivingtheassigneddrugs (tramadol5mg,naloxone200gor0.9%NaCl),
ratsweresubmitted toplantarincision,andwithdrawalthresholdsaftermechanicalstimuli
withvonFreyfilamentswereassessedatbaseline,10,15,30,45and60minafterincision.
Results:Plantar incisionledtomarkedmechanicalhyperalgesia duringthewholeperiod of
observation inthecontrolgroup,nomechanicalhyperalgesia wereobservedinintraplantar
tramadolgroup,intraplantarnaloxone-intraplantartramadolgroupandintravenous
naloxone--intraplantar tramadol. In the intravenous tramadol group a late increase in withdrawal
thresholds(after45min)wasobserved,theintravenousnaloxone-intravenoustramadolgroup
andintravenousnaloxoneremainedhyperalgesicduringthewholeperiod.
Conclusions: Tramadolpresentedanearlylocalanalgesiceffectdecreasingmechanical
hype-ralgesiainducedbyplantarincision.Thisanalgesiceffectwasnotmediatedbyperipheralopioid
receptors.
© 2014SociedadeBrasileirade Anestesiologia.Publishedby ElsevierEditoraLtda.Allrights
reserved.
Introduc
¸ão
Tramadol(1-RS, 2RS)-2-[(dimetilamino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexanolcloridrato é umanalgésicousado prin-cipalmenteparaotratamentodedormoderadaaintensa, bem como de doraguda e crônica.1,2 Tem efeito opiáceo
fraco e outro mecanismo diferente de ac¸ão por meio da reduc¸ão da recaptac¸ão dos neurotransmissores monoami-nérgicos(5-hidroxitriptaminaenoradrenalina).3Alémdisso,
apresentaefeitoanalgésiconosnervosperiféricosque,em parte,ésemelhanteaodeanestésicolocal.4-6
O efeitoanalgésico periféricode tramadoltambémfoi identificado em humanos após infiltrac¸ão para extrac¸ão de terceiro molar, procedimentos cirúrgicos menores em crianc¸as e como adjuvante aos anestésicos locais para reduziradornopós-operatório.7-12 Osreceptoresopioides
periféricoshámuitoforamdescritoseseupapelnaanalgesia emanimaisehumanosjáfoidemonstrado,13---20 maspouco
se sabe sobre o efeito detramadol mediado por opiáceo periférico.
Oobjetivodesteestudofoiavaliaropapeldosreceptores opioidesnosefeitosanalgésicosdetramadolintraplantarem modelodedorpós-operatória.
Material
e
métodos
Animais
Osexperimentosforamfeitosapósaaprovac¸ãodoComitêde BioéticadoHospitaldeClínicasdaFaculdade deMedicina
daUniversidade de SãoPaulo e de acordo com o Comitê paraQuestõesÉticasemPesquisadaIASP.21Todosos
expe-rimentosforamfeitoscomratosWistarmachos,com250g, fornecidospeloBiotérioCentral daFaculdadedeMedicina daUniversidadedeSãoPaulo. Foramusadosnoestudo35 animais.Todososexperimentoscomportamentaisforam fei-tosentreas9e12horas.Todososanimaisforamalojadosem pares,emgaiolasforradas,etiveramacessolivreàcomida eágua.
Incisãoplantar
O modelo de incisão plantar na pata posterior do rato foifeitocomodescritopreviamente.22 Resumidamente, os
ratosforam anestesiados comisoflurano a2%-3% adminis-tradoviaconedefocinho.Oaspectoplantardapatatraseira direitafoipreparadodemodoestérilcomumasoluc¸ãode iodo-povidonaa10%eumcampocirúrgicocolocado.Uma incisão de 1cm longitudinal foi feitacom uma lâmina de número11,atravésdapeleedafásciadoaspectoplantar dapatadorato.Comec¸ouapartirde0,5cmdaborda pro-ximaldo calcanhar e estendeu-se para osdedos dos pés. Omúsculoflexorfoielevado eincisadolongitudinalmente eaorigemeainserc¸ãodomúsculopermanecemintactas. Apósahemostasiacompressãosuave,apelefoiopostacom duassuturassimplesdemononylon5-0.
Hiperalgesiamecânica
Osanimaispodiamdeambular,explorare, eventualmente, deitar-se sobrea malha e descansar. Para testar os com-portamentos de dor, filamentos de von Frey calibrados (filamentosfinosdeplásticocom forc¸as calibradas) foram aplicadossob a gaiolaadjacenteà ferida.Cadafilamento foiaplicadoumavezecontinuamenteatéumaretiradada pataocorrer,oquefoiconsiderado comoo limiarde reti-rada.Filamentos com forc¸as de flexão de 5,9; 9,8; 13,7; 19,7;39,2; 58,8;78,4; 98, 147,255, 588 e 980mN foram usadosnoestudo.
Delineamentoexperimental
Depois da avaliac¸ão dos limiares de retirada pré-incisão parahiperalgesiamecânica,osanimaisforamalocadosem sete grupos experimentais decincoanimais cada: 1) con-trole, 50L desoluc¸ão de NaCl a 0,9% injetados na face plantar dapata traseiradireita e, 5minutosdepois, mais 50L de soluc¸ão de NaCla 0,9%; 2) administrac¸ão intra-plantar de tramadol (Ipl-tramadol), 50L de soluc¸ão de NaCl a 0,9% injetados na superfície plantar da pata tra-seira direita e, depois de 5minutos, 5mg de tramadol (20mg.kg-1) dissolvidos em 50L de NaCl a 0,9%
admi-nistrados na superfície plantar da pata traseira direita; 3) administrac¸ão de tramadol por via intravenosa (Iv--tramadol), 50L de soluc¸ão de NaCl a 0,9% injetados na superfície plantar da pata traseira direita e, depois de 5minutos, 5mg de tramadol injetados na veia dorsal do pênis; 4) administrac¸ão de naloxona intravenosa--tramadol intraplantar (Iv-naloxone+Ipl-tramadol),200g de naloxona injetados na veia dorsal do pênis 5minutos antes de 5mg de tramadol dissolvido em 50L de NaCl a 0,9% na face plantar da pata traseira direita; 5) administrac¸ãodenaloxonaintraplantar-tramadol intraplan-tar(Ipl-naloxona+Ipl-tramadol),200gde naloxona inje-tadosnapatatraseiradireita5minutosantesdetramadol intraplantar; 6) administrac¸ão de naloxona intravenosa--tramadol intravenoso (Iv-naloxona+Iv-tramadol), 200g de naloxona injetados na veia dorsal do pênis 5minutos antesde5mg detramadol dissolvidoem 50L deNaCla 0,9% injetados na veia dorsal do pênis; 7) administrac¸ão denaloxona(Iv-naloxona),200gdenaloxonainjetadosna veiadorsal dopênis e 50L deNaCl a 0,9% injetados na pata.Todasasinjec¸õesforamfeitassobanestesiageralcom isoflurano2%-3%.Osanimaisforam mantidosanestesiados e submetidos à incisão plantar 5minutos após a segunda injec¸ão. Logo que os animais se recuperaram, os testes foraminiciados e feitos 10, 15, 30, 45 e 60minutos após arecuperac¸ãodaanestesia.Nofimdasexperiências,os ani-maisforammortoscomumadoseletaldetiopentalsódico.
Medicamentos
Cloridratodetramadolecloridratodenaloxonaforam forne-cidosporCristáliaProd.Quim.Farm.,SãoPaulo,SP,Brasil.
Análiseestatística
TodososdadosforamanalisadoscomosoftwarePrism5.0 (GraphPadSoftware,Inc.,EUA).Oslimiaresderetiradaa
1000
100
10
60 45 30 15 10 Basal
Tempo após incisão (min)
Ipl-tramadol
Ipl-naloxona + Ipl-tramadol
Iv-tramadol
Controle
Limiar de retirada (mN)
Figura 1 Limiares de retirada ao estímulo mecânico após
administrac¸ão intraplantar ou intravenosa de tramadol. Os limiares de retirada foram maiores nos grupos Ipl-tramadol e Ipl-naloxona+Ipl-tramadol; ogrupo Iv-tramadolapresentou analgesia tardiaapós45minutos deinjec¸ão.Os dadosforam expressoscomomediana±intervalointerquartil(do25◦ao75◦ percentil);p<0,05.*Ipl-tramadoleIpl-naloxona+Ipl-tramadol diferentesdocontrole;+Iv-tramadoldiferentedocontrole.
estímulosmecânicossãoincontínuoseforamanalisadoscom testes não paramétricos. Osdados foram expressos como medianaeintervalointerquartil.Asdiferenc¸asforam deter-minadaspelotestedeKruskal-Wallis,seguidopelotestepost hocdeDunnparacomparac¸ãodolimiarderetiradadapata.
Resultados
Aincisãoplantarlevouàhiperalgesiamecânicadurantetodo o período de observac¸ão. No grupo controle, a mediana dolimiarderetiradaparaosfilamentosdevonFrey dimi-nuiude980para39mNapós10minutosepara98mNapós 60minutos; nogrupotramadolintraplantar, amediana do limiar de retirada foi 980mN durante todo o período; no grupotramadolintravenoso,amedianadiminuiude980para 59mN após 10minutos e aumentou após 45minutos para 255mN;nogruponaloxonaintraplantar-tramadol intraplan-tar,amedianadolimiarderetiradafoide980mNdurante os60minutosdeobservac¸ão(fig.1).
Nogruponaloxonaintravenosa-tramadolintraplantar, a mediana dolimiar de retiradavariou de588 a 980mN ao longo de todo período de observac¸ão; no grupo naloxona intravenosa-tramadol intravenoso,amediana foide980 a 59mNeosratospermaneceramhiperálgicosaos60minutos; no grupo naloxonaintravenosa, a mediana passou de 980 para20mNaos60minutosdainjec¸ão,amedianafoi dife-rente daquela do grupo controle dos 15 aos 60minutos (fig.2).
Discussão
60 45 30 15 10 Basal
Tempo após incisão (min)
1000
100
10
Limiar de retirada (mN)
Iv-naloxona+Ipl-tramadol
Iv-naloxona+Iv-tramadol
Iv-naloxona
Controle
Figura 2 Limiares de retirada ao estímulo mecânico após
administrac¸ãodenaloxonacomousemtramadol.Oslimiaresde retiradaforammaioresnogrupoIv-naloxona+Ipl-tramadol;o grupoIv-naloxona+Iv-tramadolnãofoidiferentedogrupo con-troleeoslimiaresderetiradaforammenoresnogruponaloxona doquenogrupocontroleapós25minutosdeinjec¸ão.Osdados foramexpressoscomomediana±intervalointerquartil(do25◦ ao75◦percentil);p<0,05.*Iv-naloxona+Ipl-tramadoldiferente docontrole;+naloxonadiferentedocontrole.
obtidos experimentalmente para situac¸ões clínicas e reais.23,24Odesenvolvimentoeabuscademodelosque
imi-temcenáriosclínicossãomuitoimportantes.Nesteestudo, usamosomodelodeincisãoplantar,ummodelodedor pós--operatóriausadonas duasúltimas décadasquetraz para oambienteexperimentalumasituac¸ão clínicadedor pós--operatóriarelevante.Acaracterísticaclínicaproeminente dadorpós-operatóriaéahiperalgesiamecânicaoualodinia mecânicaedecidimosobservaressamodalidadededor.
Os resultados obtidos mostraram um efeito analgésico detramadolintraplantar nomodelo dedorpós-operatória usado. O efeito analgésico permaneceu durante todo o períododeobservac¸ãoeaumentouoslimiaresderetirada da pata mais do que o tramadol intravenoso. Trama-dol é conhecido por ser um medicamento atípico, com diferentes mecanismos de ac¸ão para atingir a analgesia. Quando usadosistemicamente, é metabolizado pelo cito-cromo P450 (CYP) 2D6 e seu metabolito principal é o mono-o-desmetil-tramadol (M1), responsável pelo efeito analgésicosistêmico.3,25Seuefeitoanalgésicoé observado
20-40minutos apósa ingestão oral.26 Nopresente estudo,
tramadol intravenoso diminuiu a hiperalgesia 45minutos após a injec¸ão, o tempo esperadopara a analgesia sistê-mica de tramadol. No entanto, tramadol intraplantar na mesmadosebloqueouahiperalgesiadesdeoinícioedurante todo o período de observac¸ão. Esses resultados indicam que o fármaco parental, tramadol, apresenta um efeito analgésico mais precoce, expresso imediatamente após a sua injec¸ão, um efeito que parece ser local, já que o efeito analgésico observado após a aplicac¸ão intravenosa não conseguiu induzir analgesia precoce. O efeito local observadonãoparecesermediadoporreceptoresopioides;
nãofoiobservadareduc¸ãodaanalgesiaapósnaloxonatanto intraplantarquantointravenosa.Emoutroestudo,oefeito analgésico de tramadol no mesmo modelo de dor pós--operatória foi antagonizado com naloxona, mas as vias usadasforamaintraperitonealeintratecaleosefeitos anal-gésicosno sistemanervoso central são devidos à clássica diminuic¸ãodarecaptac¸ãodemonoaminaseefeitos media-dosporopioides.3,26,27Emboranossosresultadosnãotenham
encontrado umaac¸ão dos opioides periféricos,não pode-mos excluir um efeito analgésico local tardio do opiáceo tramadol.Demonstrou-sequeháumaumentodaexpressão doreceptoropiáceo(MOR)sintetizadonogângliodaraiz dorsal, depois traficados para terminac¸ões nervosas após injec¸ãointraplantardecarragenina.28Asuprarregulac¸ãode
MOR nos gânglios da raiz dorsal foi maiorum dia após a injec¸ãoediminuiunoterceirodia.Carrageninaintraplantar induzumcomportamentodedorquediminuiquatrohoras apósainjec¸ão.Adorpós-operatóriaemmodelodeincisão plantaratingeopicoemumdiaeduraatécincodias,quando oslimiares térmicos e mecânicos sãosemelhantes aos da fasebasal.20 AexpressãodeMORpodeocorrermaistarde
nessemodelodedor,oquepodeafetaropapeldoreceptor opiáceoperiférico.Umdado interessanteobservado ocor-reunogruponaloxonaintravenosa,noqualoslimiaresforam maisbaixosdoquenogrupocontrole.Issoindicaquea nalo-xonaantagonizou osopioides endógenos na primeirahora apósaincisãoelevouaumaumentodocomportamentode dorapósaestimulac¸ãomecânica.
O efeito analgésico local de tramadol mostrou ser semelhanteao do anestésico local.4-6,29,30 Osmecanismos
envolvidosnessaac¸ãoperiféricaaindanãosãobem compre-endidos.Hárelatosdeefeitoanti-inflamatóriofracoeefeito dependente de cálcio para tramadol.31,32 Curiosamente,
tramadol também atua como um agonista do receptor transientepotencialdocanalvaniloide-1(TRPV1)e talvez apresente,atécertoponto,umefeitopró-nociceptivo.33
Tramadolapresentaumefeitoanalgésicolocalprecoce e diminuiu a hiperalgesia mecânica induzida pela incisão plantar.Esseefeitonãoémediado,naprimeirahora,pelos receptoresopioidesperiféricos.
Conflitos
de
interesse
Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.
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