• Nenhum resultado encontrado

O efeito analgésico de tramadol não é mediado por receptores opioides na dor de ratos no pós-operatório imediato.

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2017

Share "O efeito analgésico de tramadol não é mediado por receptores opioides na dor de ratos no pós-operatório imediato."

Copied!
5
0
0

Texto

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

O

efeito

analgésico

de

tramadol

não

é

mediado

por

receptores

opioides

na

dor

de

ratos

no

pós-operatório

imediato

Angela

Maria

Sousa

e

Hazem

Adel

Ashmawi

LaboratóriodeInvestigac¸ãoMédica(LIM-08),FaculdadedeMedicinadaUniversidadedeSãoPaulo(USP),SãoPaulo,SP,Brasil

Recebidoem24demaiode2014;aceitoem26dejunhode2014 DisponívelnaInternetem2deabrilde2015

PALAVRAS-CHAVE

Tramadol; Dorno

pós-operatório; Receptoresopioides; RatosWistar

Resumo

Justificativaeobjetivos: Tramadoléconhecidocomoumfármacoanalgésicodeac¸ãocentral,

usadoparaotratamentodedormoderadaagrave.Oefeitoanalgésicolocalfoidemonstrado,

empartedevidoaoefeitosemelhanteaoanestésicolocal,masoutrosmecanismospermanecem

obscuros.Opapeldosreceptoresopioidesperiféricosnoefeitoanalgésicolocalnãoéconhecido.

Nesteestudo,examinamosopapeldosreceptoresopioidesperiféricosnoefeitoanalgésicolocal

detramadolemmodelodeincisãoplantar.

Métodos: RatosWistar, jovense machos,foram divididosem setegrupos: controle,

trama-dolintraplantar,tramadolintravenoso,tramadolintraplantar-naloxonaintravenosa,tramadol

intraplantar-naloxona intraplantar, tramadol intravenoso-naloxona intravenosa e naloxona

intravenosa.Apósreceberosmedicamentosdesignados(5mgdetramadol, 200mgde

nalo-xonaouNaCla0,9%,osratosforamsubmetidosàincisãoplantareoslimiaresderetiradaapós

estímulosmecânicos comfilamentosde vonFreyforamavaliadosnoiníciodo estudoenos

minutos10,15,30,45e60apósaincisão.

Resultados: Aincisãoplantarlevouàhiperalgesiamecânicaacentuadadurantetodooperíodo

deobservac¸ãonogrupocontrole;hiperalgesiamecânicanãofoiobservadanosgrupos

trama-dolintraplantar,tramadolintraplantar-naloxonaintraplantaretramadolintraplantar-naloxona

intravenosa.Nogrupotramadol intravenoso,umaumentotardiodolimiarderetirada(após

45minutos)foiobservado.Osgrupostramadol intravenoso-naloxonaintravenosaenaloxona

intravenosapermaneceramhiperalgésicosdurantetodooperíodo.

Conclusões:Tramadolapresentouefeitoanalgésicolocalinicialediminuiuahiperalgesia

mecâ-nica induzida pela incisão plantar. Esse efeito analgésico não foi mediado por receptores

opioidesperiféricos.

©2014SociedadeBrasileiradeAnestesiologia.PublicadoporElsevierEditoraLtda.Todosos

direitosreservados.

Autorparacorrespondência.

E-mail:hazem.ashmawi@hc.fm.usp.br(H.A.Ashmawi). http://dx.doi.org/10.1016/j.bjan.2014.06.008

(2)

KEYWORDS

Tramadol;

Postoperativepain; Opioidreceptors; Wistarrats

Localanalgesiceffectoftramadolisnotmediatedbyopioidreceptorsinearly postoperativepaininrats

Abstract

Backgroundandobjectives: Tramadolisknownasacentralactinganalgesicdrug,usedforthe

treatmentofmoderatetoseverepain.Localanalgesiceffecthasbeendemonstrated,inpart

duetolocalanesthetic-likeeffect,butothermechanismsremainunclear.Theroleofperipheral

opioidreceptorsinthelocalanalgesiceffectisnotknown.Inthisstudy,weexaminedroleof

peripheral opioidreceptorsinthe localanalgesic effectoftramadol intheplantarincision

model.

Methods:Young male Wistar rats were divided into seven groups: control, intraplantar

tramadol, intravenous tramadol, intravenous naloxone-intraplantar tramadol, intraplantar

naloxone-intraplantartramadol,intravenousnaloxone-intravenoustramadol,andintravenous

naloxone.Afterreceivingtheassigneddrugs (tramadol5mg,naloxone200␮gor0.9%NaCl),

ratsweresubmitted toplantarincision,andwithdrawalthresholdsaftermechanicalstimuli

withvonFreyfilamentswereassessedatbaseline,10,15,30,45and60minafterincision.

Results:Plantar incisionledtomarkedmechanicalhyperalgesia duringthewholeperiod of

observation inthecontrolgroup,nomechanicalhyperalgesia wereobservedinintraplantar

tramadolgroup,intraplantarnaloxone-intraplantartramadolgroupandintravenous

naloxone--intraplantar tramadol. In the intravenous tramadol group a late increase in withdrawal

thresholds(after45min)wasobserved,theintravenousnaloxone-intravenoustramadolgroup

andintravenousnaloxoneremainedhyperalgesicduringthewholeperiod.

Conclusions: Tramadolpresentedanearlylocalanalgesiceffectdecreasingmechanical

hype-ralgesiainducedbyplantarincision.Thisanalgesiceffectwasnotmediatedbyperipheralopioid

receptors.

© 2014SociedadeBrasileirade Anestesiologia.Publishedby ElsevierEditoraLtda.Allrights

reserved.

Introduc

¸ão

Tramadol(1-RS, 2RS)-2-[(dimetilamino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexanolcloridrato é umanalgésicousado prin-cipalmenteparaotratamentodedormoderadaaintensa, bem como de doraguda e crônica.1,2 Tem efeito opiáceo

fraco e outro mecanismo diferente de ac¸ão por meio da reduc¸ão da recaptac¸ão dos neurotransmissores monoami-nérgicos(5-hidroxitriptaminaenoradrenalina).3Alémdisso,

apresentaefeitoanalgésiconosnervosperiféricosque,em parte,ésemelhanteaodeanestésicolocal.4-6

O efeitoanalgésico periféricode tramadoltambémfoi identificado em humanos após infiltrac¸ão para extrac¸ão de terceiro molar, procedimentos cirúrgicos menores em crianc¸as e como adjuvante aos anestésicos locais para reduziradornopós-operatório.7-12 Osreceptoresopioides

periféricoshámuitoforamdescritoseseupapelnaanalgesia emanimaisehumanosjáfoidemonstrado,13---20 maspouco

se sabe sobre o efeito detramadol mediado por opiáceo periférico.

Oobjetivodesteestudofoiavaliaropapeldosreceptores opioidesnosefeitosanalgésicosdetramadolintraplantarem modelodedorpós-operatória.

Material

e

métodos

Animais

Osexperimentosforamfeitosapósaaprovac¸ãodoComitêde BioéticadoHospitaldeClínicasdaFaculdade deMedicina

daUniversidade de SãoPaulo e de acordo com o Comitê paraQuestõesÉticasemPesquisadaIASP.21Todosos

expe-rimentosforamfeitoscomratosWistarmachos,com250g, fornecidospeloBiotérioCentral daFaculdadedeMedicina daUniversidadedeSãoPaulo. Foramusadosnoestudo35 animais.Todososexperimentoscomportamentaisforam fei-tosentreas9e12horas.Todososanimaisforamalojadosem pares,emgaiolasforradas,etiveramacessolivreàcomida eágua.

Incisãoplantar

O modelo de incisão plantar na pata posterior do rato foifeitocomodescritopreviamente.22 Resumidamente, os

ratosforam anestesiados comisoflurano a2%-3% adminis-tradoviaconedefocinho.Oaspectoplantardapatatraseira direitafoipreparadodemodoestérilcomumasoluc¸ãode iodo-povidonaa10%eumcampocirúrgicocolocado.Uma incisão de 1cm longitudinal foi feitacom uma lâmina de número11,atravésdapeleedafásciadoaspectoplantar dapatadorato.Comec¸ouapartirde0,5cmdaborda pro-ximaldo calcanhar e estendeu-se para osdedos dos pés. Omúsculoflexorfoielevado eincisadolongitudinalmente eaorigemeainserc¸ãodomúsculopermanecemintactas. Apósahemostasiacompressãosuave,apelefoiopostacom duassuturassimplesdemononylon5-0.

Hiperalgesiamecânica

(3)

Osanimaispodiamdeambular,explorare, eventualmente, deitar-se sobrea malha e descansar. Para testar os com-portamentos de dor, filamentos de von Frey calibrados (filamentosfinosdeplásticocom forc¸as calibradas) foram aplicadossob a gaiolaadjacenteà ferida.Cadafilamento foiaplicadoumavezecontinuamenteatéumaretiradada pataocorrer,oquefoiconsiderado comoo limiarde reti-rada.Filamentos com forc¸as de flexão de 5,9; 9,8; 13,7; 19,7;39,2; 58,8;78,4; 98, 147,255, 588 e 980mN foram usadosnoestudo.

Delineamentoexperimental

Depois da avaliac¸ão dos limiares de retirada pré-incisão parahiperalgesiamecânica,osanimaisforamalocadosem sete grupos experimentais decincoanimais cada: 1) con-trole, 50␮L desoluc¸ão de NaCl a 0,9% injetados na face plantar dapata traseiradireita e, 5minutosdepois, mais 50␮L de soluc¸ão de NaCla 0,9%; 2) administrac¸ão intra-plantar de tramadol (Ipl-tramadol), 50␮L de soluc¸ão de NaCl a 0,9% injetados na superfície plantar da pata tra-seira direita e, depois de 5minutos, 5mg de tramadol (20mg.kg-1) dissolvidos em 50L de NaCl a 0,9%

admi-nistrados na superfície plantar da pata traseira direita; 3) administrac¸ão de tramadol por via intravenosa (Iv--tramadol), 50␮L de soluc¸ão de NaCl a 0,9% injetados na superfície plantar da pata traseira direita e, depois de 5minutos, 5mg de tramadol injetados na veia dorsal do pênis; 4) administrac¸ão de naloxona intravenosa--tramadol intraplantar (Iv-naloxone+Ipl-tramadol),200␮g de naloxona injetados na veia dorsal do pênis 5minutos antes de 5mg de tramadol dissolvido em 50␮L de NaCl a 0,9% na face plantar da pata traseira direita; 5) administrac¸ãodenaloxonaintraplantar-tramadol intraplan-tar(Ipl-naloxona+Ipl-tramadol),200␮gde naloxona inje-tadosnapatatraseiradireita5minutosantesdetramadol intraplantar; 6) administrac¸ão de naloxona intravenosa--tramadol intravenoso (Iv-naloxona+Iv-tramadol), 200␮g de naloxona injetados na veia dorsal do pênis 5minutos antesde5mg detramadol dissolvidoem 50␮L deNaCla 0,9% injetados na veia dorsal do pênis; 7) administrac¸ão denaloxona(Iv-naloxona),200␮gdenaloxonainjetadosna veiadorsal dopênis e 50␮L deNaCl a 0,9% injetados na pata.Todasasinjec¸õesforamfeitassobanestesiageralcom isoflurano2%-3%.Osanimaisforam mantidosanestesiados e submetidos à incisão plantar 5minutos após a segunda injec¸ão. Logo que os animais se recuperaram, os testes foraminiciados e feitos 10, 15, 30, 45 e 60minutos após arecuperac¸ãodaanestesia.Nofimdasexperiências,os ani-maisforammortoscomumadoseletaldetiopentalsódico.

Medicamentos

Cloridratodetramadolecloridratodenaloxonaforam forne-cidosporCristáliaProd.Quim.Farm.,SãoPaulo,SP,Brasil.

Análiseestatística

TodososdadosforamanalisadoscomosoftwarePrism5.0 (GraphPadSoftware,Inc.,EUA).Oslimiaresderetiradaa

1000

100

10

60 45 30 15 10 Basal

Tempo após incisão (min)

Ipl-tramadol

Ipl-naloxona + Ipl-tramadol

Iv-tramadol

Controle

Limiar de retirada (mN)

Figura 1 Limiares de retirada ao estímulo mecânico após

administrac¸ão intraplantar ou intravenosa de tramadol. Os limiares de retirada foram maiores nos grupos Ipl-tramadol e Ipl-naloxona+Ipl-tramadol; ogrupo Iv-tramadolapresentou analgesia tardiaapós45minutos deinjec¸ão.Os dadosforam expressoscomomediana±intervalointerquartil(do25◦ao75◦ percentil);p<0,05.*Ipl-tramadoleIpl-naloxona+Ipl-tramadol diferentesdocontrole;+Iv-tramadoldiferentedocontrole.

estímulosmecânicossãoincontínuoseforamanalisadoscom testes não paramétricos. Osdados foram expressos como medianaeintervalointerquartil.Asdiferenc¸asforam deter-minadaspelotestedeKruskal-Wallis,seguidopelotestepost hocdeDunnparacomparac¸ãodolimiarderetiradadapata.

Resultados

Aincisãoplantarlevouàhiperalgesiamecânicadurantetodo o período de observac¸ão. No grupo controle, a mediana dolimiarderetiradaparaosfilamentosdevonFrey dimi-nuiude980para39mNapós10minutosepara98mNapós 60minutos; nogrupotramadolintraplantar, amediana do limiar de retirada foi 980mN durante todo o período; no grupotramadolintravenoso,amedianadiminuiude980para 59mN após 10minutos e aumentou após 45minutos para 255mN;nogruponaloxonaintraplantar-tramadol intraplan-tar,amedianadolimiarderetiradafoide980mNdurante os60minutosdeobservac¸ão(fig.1).

Nogruponaloxonaintravenosa-tramadolintraplantar, a mediana dolimiar de retiradavariou de588 a 980mN ao longo de todo período de observac¸ão; no grupo naloxona intravenosa-tramadol intravenoso,amediana foide980 a 59mNeosratospermaneceramhiperálgicosaos60minutos; no grupo naloxonaintravenosa, a mediana passou de 980 para20mNaos60minutosdainjec¸ão,amedianafoi dife-rente daquela do grupo controle dos 15 aos 60minutos (fig.2).

Discussão

(4)

60 45 30 15 10 Basal

Tempo após incisão (min)

1000

100

10

Limiar de retirada (mN)

Iv-naloxona+Ipl-tramadol

Iv-naloxona+Iv-tramadol

Iv-naloxona

Controle

Figura 2 Limiares de retirada ao estímulo mecânico após

administrac¸ãodenaloxonacomousemtramadol.Oslimiaresde retiradaforammaioresnogrupoIv-naloxona+Ipl-tramadol;o grupoIv-naloxona+Iv-tramadolnãofoidiferentedogrupo con-troleeoslimiaresderetiradaforammenoresnogruponaloxona doquenogrupocontroleapós25minutosdeinjec¸ão.Osdados foramexpressoscomomediana±intervalointerquartil(do25◦ ao75◦percentil);p<0,05.*Iv-naloxona+Ipl-tramadoldiferente docontrole;+naloxonadiferentedocontrole.

obtidos experimentalmente para situac¸ões clínicas e reais.23,24Odesenvolvimentoeabuscademodelosque

imi-temcenáriosclínicossãomuitoimportantes.Nesteestudo, usamosomodelodeincisãoplantar,ummodelodedor pós--operatóriausadonas duasúltimas décadasquetraz para oambienteexperimentalumasituac¸ão clínicadedor pós--operatóriarelevante.Acaracterísticaclínicaproeminente dadorpós-operatóriaéahiperalgesiamecânicaoualodinia mecânicaedecidimosobservaressamodalidadededor.

Os resultados obtidos mostraram um efeito analgésico detramadolintraplantar nomodelo dedorpós-operatória usado. O efeito analgésico permaneceu durante todo o períododeobservac¸ãoeaumentouoslimiaresderetirada da pata mais do que o tramadol intravenoso. Trama-dol é conhecido por ser um medicamento atípico, com diferentes mecanismos de ac¸ão para atingir a analgesia. Quando usadosistemicamente, é metabolizado pelo cito-cromo P450 (CYP) 2D6 e seu metabolito principal é o mono-o-desmetil-tramadol (M1), responsável pelo efeito analgésicosistêmico.3,25Seuefeitoanalgésicoé observado

20-40minutos apósa ingestão oral.26 Nopresente estudo,

tramadol intravenoso diminuiu a hiperalgesia 45minutos após a injec¸ão, o tempo esperadopara a analgesia sistê-mica de tramadol. No entanto, tramadol intraplantar na mesmadosebloqueouahiperalgesiadesdeoinícioedurante todo o período de observac¸ão. Esses resultados indicam que o fármaco parental, tramadol, apresenta um efeito analgésico mais precoce, expresso imediatamente após a sua injec¸ão, um efeito que parece ser local, já que o efeito analgésico observado após a aplicac¸ão intravenosa não conseguiu induzir analgesia precoce. O efeito local observadonãoparecesermediadoporreceptoresopioides;

nãofoiobservadareduc¸ãodaanalgesiaapósnaloxonatanto intraplantarquantointravenosa.Emoutroestudo,oefeito analgésico de tramadol no mesmo modelo de dor pós--operatória foi antagonizado com naloxona, mas as vias usadasforamaintraperitonealeintratecaleosefeitos anal-gésicosno sistemanervoso central são devidos à clássica diminuic¸ãodarecaptac¸ãodemonoaminaseefeitos media-dosporopioides.3,26,27Emboranossosresultadosnãotenham

encontrado umaac¸ão dos opioides periféricos,não pode-mos excluir um efeito analgésico local tardio do opiáceo tramadol.Demonstrou-sequeháumaumentodaexpressão doreceptoropiáceo␮(MOR)sintetizadonogângliodaraiz dorsal, depois traficados para terminac¸ões nervosas após injec¸ãointraplantardecarragenina.28Asuprarregulac¸ãode

MOR nos gânglios da raiz dorsal foi maiorum dia após a injec¸ãoediminuiunoterceirodia.Carrageninaintraplantar induzumcomportamentodedorquediminuiquatrohoras apósainjec¸ão.Adorpós-operatóriaemmodelodeincisão plantaratingeopicoemumdiaeduraatécincodias,quando oslimiares térmicos e mecânicos sãosemelhantes aos da fasebasal.20 AexpressãodeMORpodeocorrermaistarde

nessemodelodedor,oquepodeafetaropapeldoreceptor opiáceoperiférico.Umdado interessanteobservado ocor-reunogruponaloxonaintravenosa,noqualoslimiaresforam maisbaixosdoquenogrupocontrole.Issoindicaquea nalo-xonaantagonizou osopioides endógenos na primeirahora apósaincisãoelevouaumaumentodocomportamentode dorapósaestimulac¸ãomecânica.

O efeito analgésico local de tramadol mostrou ser semelhanteao do anestésico local.4-6,29,30 Osmecanismos

envolvidosnessaac¸ãoperiféricaaindanãosãobem compre-endidos.Hárelatosdeefeitoanti-inflamatóriofracoeefeito dependente de cálcio para tramadol.31,32 Curiosamente,

tramadol também atua como um agonista do receptor transientepotencialdocanalvaniloide-1(TRPV1)e talvez apresente,atécertoponto,umefeitopró-nociceptivo.33

Tramadolapresentaumefeitoanalgésicolocalprecoce e diminuiu a hiperalgesia mecânica induzida pela incisão plantar.Esseefeitonãoémediado,naprimeirahora,pelos receptoresopioidesperiféricos.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

Referências

1.DayerP,DesmeulesJ,Collart L.Pharmacologiedutramadol. Drugs.1997;Suppl.2:18---24.

2.LewisKS,HanNH.Tramadol:anewcentrallyactinganalgesic. AmJHealthSystPharm.1997;54:643---52.

3.RaffaRB,FriderichsE,ReimannW,etal.Opioidand nonopi-oidcomponentsindependentlycontributetothemechanismof actionoftramadol,an‘atypical’opioidanalgesic.JPharmacol ExpTher.1992;260:275---85.

4.TsaiYC,ChangPJ,JouIM.Directtramadolapplicationonsciatic nerveinhibitsspinalsomatosensoryevokedpotentialsinrats. AnesthAnalg.2001;92:1547---51.

(5)

6.Sousa AM, Ashmawi HA, Costa LS, et al. Percutaneous scia-tic nerve block with tramadol induces analgesia and motor blockade in two animal pain models. Braz J Med Biol Res. 2012;45:147---52.

7.Al-Haideri Y. Comparison of localanesthetic efficacy of tra-madolhydrochloride (withadrenaline) versus plain tramadol hydrochlorideintheextractionofuppermolarteeth. JOral MaxillofacSurg.2013;71:2035---8.

8.PolatF,TuncelA,BalciM,etal.Comparisonoflocalanesthetic effectsoflidocaineversustramadol andeffectofchild anxi-ety on painlevel in circumcisionprocedure. JPediatr Urol. 2013;9:670---4.

9.Kargi E, Is¸ikdemir A, Tokgöz H, et al. Comparison of local anestheticeffectsoftramadolwithprilocaineduring circum-cisionprocedure.Urology.2010;75:672---5.

10.Prakash S, Tyagi R, Gogia A, et al. Efficacy of three doses of tramadol with bupivacaine for caudal analgesia in paediatric inguinal herniotomy. Br J Anaesth. 2006;97: 385---8.

11.KaabachiO,OueziniR,KoubaaW,etal.Tramadolasanadjuvant to lidocainefor axillarybrachial plexusblock.AnesthAnalg. 2009;108:367---70.

12.Demiraran Y, Albayrak M, Yorulmaz IS, et al. Tramadol and levobupivacainewoundinfiltrationatCesareandeliveryfor pos-toperativeanalgesia.JAnesth.2013;27:175---9.

13.FerreiraSH.Peripheralanalgesia:mechanismoftheanalgesic action ofaspirin-likedrugs and opiate-antagonists.Br J Clin Pharmacol.1980;10:237S---45S.

14.Stein C, Yassouridis A. Peripheral morphine analgesia. Pain. 1997;71:119---21.

15.Hervera A, NegreteR, LeánezS,et al. Peripheraleffectsof morphineand expression of␮-opioid receptorsin thedorsal rootgangliaduringneuropathicpain:nitricoxidesignaling.Mol Pain.2011;7:25.

16.Saloman JL, Niu KY, Ro JY. Activation of peripheral delta--opioid receptorsleads toanti-hyperalgesic responsesinthe masseter muscle of male and female rats. Neuroscience. 2011;190:379---85.

17.AuhQS,RoJY.Effectsofperipheral␬opioidreceptoractivation oninflammatorymechanicalhyperalgesiainmaleandfemale rats.NeurosciLett.2012;524:111---5.

18.Khalefa BI, Shaqura M, Al-Khrasani M, et al. Relative con-tributions of peripheral versus supraspinal or spinal opioid

receptorstotheantinociceptionofsystemicopioids.EurJPain. 2012;16:690---705.

19.Katsuyama S, Mizoguchi H, Kuwahata H, et al. Involve-ment of peripheral cannabinoid and opioid receptors in

␤-caryophyllene-inducedantinociception.EurJPain.2013;17: 664---75.

20.LikarR,SchäferM,PaulakF,etal.Intraarticularmorphine anal-gesiainchronicpainpatientswithosteoarthritis.AnesthAnalg. 1997;84:1313---7.

21.ZimmermannM.Ethicalguidelinesforinvestigationsof experi-mentalpaininconsciousanimals.Pain.1983;16:109---10. 22.BrennanTJ,VandermeulenEP,GebhartGF.Characterizationof

aratmodelofincisionalpain.Pain.1996;64:493---501. 23.MogilJS.Animalmodelsofpain:progressandchallenges.Nat

RevNeurosci.2009;10:283---94.

24.Mogil JS, DavisKD, Derbyshire SW. The necessity of animal modelsinpainresearch.Pain.2010;151:12---7.

25.StamerUM,StuberF.Geneticfactorsinpainanditstreatment. CurrOpinAnaesthesiol.2007;20:478---84.

26.GentilliME,ChauvinM.Tramadoletpriseenchargedela dou-leur.In:Conférencesd’Actualisation.2004.p.715---22. 27.Kimura M, Obata H, Saito S. Antihypersensitivity effects of

tramadolhydrochlorideinaratmodelofpostoperativepain. AnesthAnalg.2012;115:443---9.

28.JiRR,ZhangQ,LawPY,etal.Expressionofmu-,delta-,and kappa-opioidreceptor-likeimmunoreactivitiesinratdorsalroot gangliaaftercarrageenan induced inflammation.JNeurosci. 1995;15:8156---66.

29.MertT,GunesY,GuvenM,etal.Comparisonofnerveconduction blocksbyanopioidandalocalanesthetic.EurJPharmacol. 2002;439:77---81.

30.Mert T, Gunes Y, Ozcengiz D, et al. Comparative effects of lidocaineandtramadoloninjuredperipheralnerves.EurJ Phar-macol.2006;543:54---62.

31.Bianchi M, Rossoni G, Sacerdote P, et al. Effects of trama-dol on experimental inflammation. Fundam Clin Pharmacol. 1999;13:220---5.

32.Mert T, Gunes Y, Gunay I. Local analgesic efficacy of tra-madol following intraplantar injection. Eur J Pharmacol. 2007;858:68---72.

Referências

Documentos relacionados

Um tratamento de câncer infantil em que os cui- dadores são acompanhados pelo serviço de psicologia, pode tornar o tratamento um processo menos ambiva- lente de se vivenciar,

O capítulo I apresenta a política implantada pelo Choque de Gestão em Minas Gerais para a gestão do desempenho na Administração Pública estadual, descreve os tipos de

Marcuschi (2008) defende também que, o sujeito que domina a leitura e a escrita de diversos gêneros textuais possui um poder na sociedade que lhe possibilita a realização

Ideologizada como obstáculo a um pro- cesso nacional que se pretende integrati- vo, a formação das identidades étnico- culturais deverá revitalizar esse mesmo processo, ao

a) Sistema de produto: produção integrada: soja, capim e algodão. O capim é cultivado como espécie formadora de palha; não é colhido ou pastejado, correspondendo, portanto, a um

O primeiro passo para introduzir o MTT como procedimento para mudança do comportamento alimentar consiste no profissional psicoeducar o paciente a todo o processo,

Accordingly, in this thesis we are going to seek the current vineyard landscapes, vineyards and the cultural potentials that the wine industry has, having the Bekaa region as

É possível estabelecer um elo de ligação e comparação entre o sangue periférico e a saliva, no que concerne a diferentes estados fisiológicos e patológicos