CORRELAÇÃO ENTRE ACHADOS NA TOMOGRAFIA
COMPUTADORIZADA DE TÓRAX E FUNÇÃO PULMONAR EM
PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA NO ESTADO DA BAHIA
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina para obtenção do Título de Mestre em Ciências.
Orientador: Prof. Dr. Sergio Ajzen
Co-orientador: Prof. Dr. Antonio Carlos M. Lemos
Neves, Carolina Alves
Correlação entre achados na tomografia computadorizada de tórax e função pulmonar em pacientes com fibrose cística no Estado da Bahia / Carolina Alves Neves. -- São Paulo, 2007.
xiii, 57f.
Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-graduação em Radiologia e Ciências Radiológicas.
Título em inglês: Correlation between chest computed tomography and pulmonary function tests in patients with cystic fibrosis in Bahia.
1. Fibrose Cística. 2.Tomografia Computadorizada de Tórax. 3. Testes de Função Pulmonar.
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM
Chefe do Departamento:
Prof. Dr. Sergio Ajzen
Coordenador da Pós-graduação:
iv
v
Agradecimento especial
vi
Agradecimentos
Ao Prof. Dr. Sergio Ajzen, pelo acolhimento na UNIFESP, orientação, generosidade e amizade.
Ao Prof. Dr. Nestor Schor, pelo apoio fundamental na decisão de investir nesta caminhada.
Ao Prof. Dr. Antônio Carlos Moreira Lemos, pela sugestão do trabalho, pela abertura dos caminhos e pelo apoio.
A Dra. Maria Angélica Santana, responsável pelo Centro de Fibrose Cística, pela confiança e participação efetiva em todos os passos do meu trabalho.
A Dra. Ana Cláudia Carneiro Costa, pela colaboração no encaminhamento dos seus pacientes.
Ao Dr. Maurício Cardeal, pela presteza da análise estatística, amizade, e mensagens de otimismo.
À Sra. Marina André da Silva, pelo carinho, amizade e estímulo. Gostaria que você estivesse presente neste momento.
À Andrea Puchnick Scaciota, pelo carinho, competência, e importante colaboração na formatação final deste trabalho.
Ao Prof. Dr. Jorge Pereira e Silva, um dos responsáveis pelo meu entusiasmo pela radiologia torácica, exemplo de profissional, um verdadeiro mestre.
Ao Prof. Dr. César de Araújo Neto, expoente da radiologia torácica, que me introduziu no mundo da tomografia computadorizada de alta resolução do tórax.
Aos meus queridos pais, pelo apoio, carinho e presença constante em minha vida.
À Cristina e Patrícia, minhas irmãs, que sempre me incentivaram, mesmo à distância.
À Dra. Mônica P. Oliveira, colega de trabalho e amiga, pela ajuda durante todo este tempo.
vii
Sumário
Dedicatória... iv
Agradecimentos... v
Listas... ix
Resumo... xii
1 INTRODUÇÃO... 1
1.1 Objetivo... 4
2 REVISÃO DA LITERATURA... 5
2.1 Perspectivas históricas... 5
2.2 Diagnóstico... 6
2.3 Mutações genéticas... 7
2.4 Síndromes clínicas... 8
2.5 Doença pulmonar... 8
2.5.1 Função pulmonar... 9
2.5.2 Achados radiológicos... 11
2.5.3 Achados à tomografia computadorizada... 12
2.6 Tratamento... 15
3 MÉTODOS... 16
3.1 Casuística... 16
3.2 Testes de função pulmonar... 17
3.3 Técnicas de exame e interpreteção dos achados tomográficos... 18
3.4 Avaliação estatística
22 4 RESULTADOS... 224.1 Achados tomográficos... 22
4.2 Correlações dos testes de função pulmonar e da tomografia... 25
5 DISCUSSÃO... 36
viii
6 CONCLUSÃO... 45
7 ANEXOS... 46
8 REFERÊNCIAS... 49
Abstract
ix
Lista de figuras
Figura 1 Prevalência dos achados à tomografia de alta resolução... 22
Figura 2 Espessamento de parede brônquica... 23
Figura 3 Impactações brônquicas... 23
Figura 4 Bronquiectasias... 24
Figura 5 Perfusão em mosaico... 25
Figura 6 Correlações entre o escore total de TCAR e o VEF1... 26
Figura 7 Correlações entre o escore total de TCAR e o FEF25%-75%... 26
Figura 8 Análise do VEF1 em níveis distintos de gravidade e extensão de bronquiectasias observados à TCAR... 28
x
Lista de quadros e tabelas
Quadro 1 Sistema de escores para as tomografias... 19
Tabela 1 Dados da função pulmonar nos pacientes estudados... 26
Tabela 2 Correlação de achados específicos à TCAR com TFP... 27
Tabela 3 Prevalência dos achados à TCAR- REVISÃO DA LITERATURA... 29
Tabela 4 Correlações entre TCAR e TFP... 30
Tabela 5 Correlação de achados específicos à TCAR com o VEF1 comparando com dados da literatura... 31
Tabela 6 Correlação de achados específicos à TCAR com a CVF, comparando com dados da literatura... 32
Tabela 7 Correlação de achados específicos à TCAR com o FEF25-75%, comparando com dados da literatura... 33
xi
Lista de abreviaturas e símbolos
% Porcentagem
CFTR Cystic fibrosis transmembrane regulator
CVF Capacidade vital forçada
FC Fibrose cística
FEF25%-75% Fluxo expiratório forçado entre 25% e 75% da capacidade vital
forçada
HEOM Hospital Especializado Octávio Mangabeira
kV Quilovolts
mA Miliampere
mEq/L Miliequivalente por litro
mm Milímetro
Sesab Secretaria de Saúde do Estado da Bahia
TC Tomografia computadorizada
TCAR Tomografia computadorizada de alta resolução
TFP Testes de função pulmonar
UH Unidade Hounsfield
UNIFESP Universidade Federal de São Paulo
xii
Resumo
Objetivo: Avaliar os achados torácicos da Fibrose Cística através da Tomografia
Computadorizada de Tórax de Alta Resolução(TCAR) , dispondo-os na forma de escores, e correlaciona-los com dados de função pulmonar, em pacientes do Centro de referência em Fibrose Cística no Estado da Bahia. Por ser a Bahia um estado altamente miscigenado, é relevante tentar determinar aspectos peculiares da doença nesta população.
Métodos: Estudo transversal onde foram avaliados 35 pacientes no período de junho de 2004 a março de 2006, em fase de estabilidade clínica, com idade variando entre 6 e 25 anos, que realizaram Testes de função pulmonar (TFP) e TCAR. A média de idade dos pacientes foi de 11,3 anos. Os não-brancos representaram 77% desta amostra. Os exames de tomografia foram analisados por dois radiologistas, de forma independente, tendo como base sistema de escore que avaliava a presença, extensão e gravidade das alterações. Os escores de tomografia foram correlacionados com o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), capacidade vital forçada (CVF) e fluxo
expiratório forçado entre 25% e 75% da capacidade vital forçada ((FEF25%-75%) . Após
intervalo de três meses, os radiologistas fizeram nova leitura para definição do nível de concordância intra-observadores.
Resultados: Espessamento de parede brônquica (57.14%), bronquiectasias (54.28%)
e padrão de perfusão em mosaico (51.43%) foram os achados tomográficos mais freqüentes nesta população. Uma forte correlação foi estabelecida entre escores totais de TCAR com o VEF1 (r=0.7808, p<0.0001). O FEF25%-75% apresentou uma boa
correlação com os escores de TCAR (r=0.6981, p<0.00001), o mesmo não se observando com a CVF (r=0,511, p<0,001). Quando avaliados de forma isolada, alterações estruturais descritas à TCAR, também apresentam boas correlações com o VEF1 e com o FEF25%-75% . Observou-se, também, um excelente nível de concordância
inter e intra-observadores.
Conclusões: As alterações tomográficas mais prevalentes nesta população foram o
xiii
não se observando com a CVF. Aspectos avaliados de forma isolada à TCAR também apresentaram boas correlações com o VEF1 e com o FEF25%-75% . Os resultados deste
1 INTRODUÇÃO
Fibrose cística (FC) é uma complexa doença de caráter genético, que envolve os distintos órgãos dos sistemas que expressam uma glicoproteína do tipo canal iônico, que em decorrência da mutação gênica, não permite a passagem de cloro pela membrana das células epiteliais (1). Como conseqüência, os pacientes com FC apresentam muco desidratado e com alta viscosidade e redução da atividade mucociliar (2). A FC ocorre em todas as raças, mas é mais comum nos caucasianos, particularmente nos seus descendentes do norte da Europa (3).
De todos os órgãos e sistemas envolvidos, o pulmão é o que apresenta expressão fenotípica mais variada, sendo a doença pulmonar progressiva a principal causa de morte nos pacientes com FC (4,5). O período que antecede o início das alterações pulmonares constitui um intervalo de tempo oportuno para se intervir e prevenir a progressão do dano estrutural do pulmão (1). Farrel et al conseguiram evidenciar que os benefícios obtidos com a triagem neonatal na FC não estavam relacionados apenas com o aspecto nutricional, como também na possibilidade de erradicação da P. aeuroginosa, que está associada ao declínio brusco da função pulmonar nos pacientes com infecção crônica por este patógeno (6).
Contudo, é extremamente difícil definir o momento exato do início do ciclo da doença pulmonar. Dados da Cystic Fibrosis Foundation mostraram que o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) quando medido em crianças por volta
dos 6 anos de idade é geralmente normal, ou um pouco inferior a 100% do previsto (3). Na FC é essencial monitorizar o status pulmonar dos pacientes, principalmente aqueles que vêm sendo tratados (7). Dentre os exames de imagem, a radiografia convencional do tórax é um método amplamente utilizado, de baixo custo, que vem sendo utilizado por clínicos, no segmento desses pacientes; entretanto, devido às desvantagens inerentes ao método, como por exemplo, a baixa sensibilidade para detectar lesões iniciais, a tomografia computadorizada (TC), em particular a de alta resolução (TCAR), passou a ser uma melhor opção para o acompanhamento dos pacientes com FC (8).
bronquiectasias detectadas aumentava de 50% para 90% quando a avaliação tomográfica era adicionada ao estudo radiológico (9). A partir deste estudo, vários autores passaram a avaliar a eficácia do uso da TCAR, na análise do comprometimento pulmonar na FC (10-16).
A despeito da grande sensibilidade da TCAR em detectar alterações estruturais pulmonares, os de testes de função ainda hoje são considerados o padrão ouro para avaliar a doença pulmonar (17).
A evidência espirométrica mais precoce de doença obstrutiva na FC seria a redução do fluxo expiratório entre 25% e 75% da capacidade vital forçada (FEF25-75%).
Alterações no VEF1 começam a aparecer quando o indivíduo já apresenta doença
obstrutiva estabelecida. O VEF1 é amplamente utilizado como parâmetro para avaliar o
“status” do pulmão dos pacientes com FC, devido a sua acessibilidade universal nos equipamentos de espirometria, pela padronização dos critérios para sua obtenção, e pela reprodutibilidade dos seus resultados (17).
Muitos autores propuseram sistemas de escores para tomografia no intuito de graduar o nível de comprometimento pulmonar, e em alguns trabalhos foram realizadas correlações das alterações tomográficas com medidas da função pulmonar e/ ou com aspectos clínicos (10,15,18-21). Algumas séries demonstraram que mesmo em indivíduos com função pulmonar comprometida, a possibilidade de correlacionarem achados à TCAR com testes de função pulmonar era limitada (20). E mais ainda, num estudo onde foram estudadas crianças com função pulmonar normal (VEF1, FEF25-75% e CVF), em
30% dos exames já eram observados bronquiectasias (21).
É importante destacar que a maioria dos estudos citados reflete populações geneticamente distintas, onde há predomínio de caucasianos. Este perfil genético em muito difere daquele observado no nordeste do Brasil. Dessa maneira, o tratamento e as medidas de saúde pública oferecidas são baseados em dados internacionais, sem se levar em conta às peculiaridades da nossa população, desconsiderando-se, portanto, problemas relacionados com a organização do sistema de saúde e as condições sócioeconômicas.
subsidiadas com informações sobre as características da doença na população que receberá as intervenções.
1.1 Objetivo
2 REVISÃO DA LITERATURA
Fibrose Cística é uma Doença genética autossômica recessiva, causada pela mutação do gene 230Kb localizado no braço longo do cromossomo 7, responsável pela codificação da proteína “cystic fibrosis transmembrane regulator” (CFTR) (22-25). Esta proteína é também chamada de canal de cloro, e é essencial para o transporte de íons através das membranas epiteliais; está também envolvida na regulação do fluxo de cloro, sódio e água (26). Mais de 1.000 mutações já foram descritas em todo mundo, porém a mais frequente delas ocorre por uma deleção de três pares de bases, acarretando a perda de um aminoácido (fenilalanina) na posição 508 (∆F508) da proteína CFTR, o que impede seu funcionamento adequado (26). Aproximadamente 70% dos cromossomos dos pacientes com FC no norte europeu apresentam a mutação ∆F508, cuja incidência diminui para o centro e sul da Europa (27). No Brasil, Okay et al encontraram esta mutação em 44,45% dos pacientes com FC em São Paulo
(28)
, e Raskin et al encontram em 49% no Rio Grande do Sul, 27% em Santa Catarina e 52% em São Paulo (29). Classicamente esta doença se caracteriza por uma tríade de insuficiência pancreática, doença pulmonar supurativa crônica e perda de sal no suor
(30)
.
De acordo com estimativas da Cystic Fibrosis Foundation, cerca de 30.000 crianças e adultos nos Estados Unidos da América têm FC. A prevalência de FC em caucasianos é de 94,7%, enquanto em hispânicos (brancos e negros) e afro-americanos é de 6,9% e 4,0%, respectivamente (3).
2.1 Perspectivas históricas
Os primeiros relatos sobre FC aparecem no folclore medieval (séculos XVIII e XIX), onde crianças com suor salgado morriam precocemente e eram consideradas como “almadiçoadas” (31).
(32)
. Di Sant’Agnese et al em 1953 observaram concentrações de sódio e cloro elevadas no suor de crianças com FC durante forte onda de calor em Nova York (33). A padronização do teste do suor para o diagnóstico desta doença, estimulado pela iontoforese por pilocarpina foi feita em 1958 por Gibson e Cooke (34). O gene da fibrose cística foi finalmente localizado no cromossomo 7 em 1985. Em 1989, cientistas de Toronto e Michigan descreveram seu isolamento, seqüência e mutações mais comuns no locus denominado FC (47). Tais relatos representaram o ápice de vários anos de trabalho de muitos pesquisadores que iniciaram nova era de esforço multidisciplinar visando ao tratamento ideal dessa doença limitadora de vida. Trata-se de uma doença irreversível, cuja evolução não permitia, até alguns anos, a sobrevida dos pacientes até a adolescência. Nas últimas décadas, o grande avanço nas pesquisas da FC e a instituição de novas terapêuticas, permitiram o aumento da sobrevida média destes pacientes, que hoje é maior que 34 anos (35).
2.2 Diagnóstico
Nos países desenvolvidos, o diagnóstico da fibrose cística é feito em 70% dos casos no primeiro ano de vida. Em 8% dos pacientes, todavia, este só é estabelecido depois do primeiro ano ou até após os 10 anos de idade (35). No Brasil, 40 a 50% dos casos são diagnosticados após os três anos de idade (36).
Apesar das bases genéticas da doença estarem bem estabelecidas, o diagnóstico é ainda baseado nos achados clínicos (fenótipo), associados à demonstração de concentrações elevadas do íon cloro no suor (> 60 mEq/L) (37). Alguns dados sugerem que em crianças menores que 3 anos uma concentração do íon cloro suor maior que 40 mEq/L é altamente sugestiva para o diagnóstico de FC (38).
A análise genética através da identificação das mutações pode, em algumas circunstâncias, substituir o teste do suor no diagnóstico da FC. Contudo, é importante avaliar as características fenotípicas do indivíduo, pois apenas se somadas à identificação de pelo menos duas mutações gênicas conhecidas, confirmam o diagnóstico de FC (35).
desta doença. Contudo, é necessário um grande entendimento das características do transporte de íons no epitélio nasal para que aumente a sensibilidade do método. Processos inflamatórios envolvendo o epitélio nasal podem levar a resultados falso-negativos (35).
A dosagem do tripsinogênio no sangue é um marcador indireto da função pancreática exócrina. Existem poucos trabalhos na literatura que asseguram a efetividade e eficácia da triagem neonatal na FC. Apesar das controvérsias, este teste está sendo implantado no Brasil como “teste do pezinho ampliado”. Quando positivo, é recomendado que seja repetido num intervalo de 15-30 dias, e caso persista positivo, realizar o teste do suor para confirmar o diagnóstico de FC (36,39).
A caracterização da microbiologia da flora respiratória pode ser útil na avaliação de pacientes com achados atípicos para FC. A presença de Pseudomonas aeuroginosa com o fenótipo mucóide, principalmente se persistente, é altamente
sugestiva de FC. Outros patógenos como o Staphylococcus areus, Haemophilus influenzae e Burkbolderia ceppacia também sugerem o diagnóstico (17,40).
Um dos aspectos fenotípicos mais comumente observados em homens após a puberdade é a azoospermia. Ela é descrita em até 98 a 99% dos indivíduos com FC. Na maioria dos casos ela resulta numa ausência ou num rudimentar vaso deferente. Nos indivíduos que apresentam azoospermia como primeira manifestação da doença, o diagnóstico de FC deve ser confirmado com o teste do suor. Em geral, estes pacientes têm um bom prognóstico (35).
2.3 Mutações genéticas
as da classe V reduzem a síntese da CFTR, e as de classe VI promovem regulação defeituosa de outros canais iônicos (17,26).
2.4 Síndromes clínicas
A FC determina alterações em órgãos que expressam a proteína CFTR, incluindo as células secretórias, pulmões, pâncreas, fígado, vias biliares, seios paranasais e trato reprodutivo. A insuficiência pancreática exócrina está presente em cerca de 90% dos pacientes. As pro-enzimas retidas nos ductos pancreáticos são prematuramente ativadas determinando a destruição e fibrose do pâncreas. Observa-se ainda o comprometimento da absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K), e qualquer deficiência sintomática destas vitaminas pode ocorrer. As células de Langerhans são inicialmente poupadas, sendo a diabetes mellitus rara na primeira década de vida dos pacientes com FC, contudo se observa o aumento da prevalência da mesma com o aumento da idade (26,30). O íleo meconial acomete 10 a 20% dos pacientes com FC, e reflete o comprometimento da função pancreática intra-útero (41). O comprometimento hepático/biliar segue o mesmo padrão das anormalidades pancreáticas. A esteatose hepática é descrita em 30% dos pacientes com FC, e a cirrose biliar em mais de 40% (42). Muitos pacientes com FC têm sintomas de sinusite crônica, que podem exacerbar infecções respiratórias baixas, além de causar deformidades nasais externas, anosmia e cefaléia (43). A polipose naso-sinusal pode ser vista em até 25% dos pacientes (44). Cerca de 98% dos homens com FC são inférteis, com aspermia secundária a vasa deferente atrésica ou ausente e vesículas seminais ausentes ou dilatadas (45).
2.5 Doença pulmonar
observando as alterações nas vias aéreas de crianças pequenas com FC, demonstraram que o diâmetro transverso e a espessura da parede são maiores e tendem a crescer com tempo de forma mais intensa comparada ao restante da população (48). Associado a estes achados, a constatação de alterações inflamatórias nas vias aéreas de crianças pequenas, fortemente sugere dano estrutural nos primeiros meses de vida (49). O acúmulo de secreção espessa aumenta a susceptibilidade a infecções respiratórias recorrentes, e o processo infeccioso, aliado à resposta inflamatória, leva à progressiva deterioração da arquitetura e da função pulmonar. O resultado desse círculo vicioso de inflamação — infecção é responsável pelo progressivo dano estrutural nos pulmões. As alterações estruturais nas vias aéreas as tornam mais predispostas à infecção, levando à formação de bronquiectasias, impactações mucóides, e destruição pulmonar, que culmina com pulmão em fase-final, falência respiratória progressiva e morte (2).
2.5.1 Função pulmonar
Neonatos com fibrose cística têm função pulmonar normal, porém, dentro de semanas ou meses, desenvolvem lesões obstrutivas nas pequenas vias aéreas, as quais levam ao aumento da resistência ao fluxo aéreo, hiperinsuflação pulmonar e alçaponamento de ar. Como conseqüência destas alterações há uma inadequada relação ventilação — perfusão. Nesse estágio, as alterações da função pulmonar são dependentes do acometimento das vias aéreas periféricas e evidenciadas por uma diminuição dos fluxos expiratórios terminais e pelo aprisionamento de ar. Sendo a obstrução ao fluxo aéreo, o alçaponamento de ar e a ventilação inadequada as alterações funcionais mais importantes em pacientes com fibrose cística, o padrão evolutivo dessas alterações caracteriza-se por predomínio de distúrbio ventilatório obstrutivo, com redução precoce dos fluxos correspondentes às pequenas vias aéreas e acometimento tardio da capacidade vital forçada (CVF) (50).
CVF, o VEF1 e o fluxo médio expiratório forçado entre 25% a 75% da curva da CVF
(FEF25%-75%) (50).
Num estudo longitudinal da função pulmonar em pacientes com fibrose cística, confirmou-se que os valores espirométricos, em geral, demonstram uma progressiva deterioração apesar de a taxa do declínio variar marcadamente entre os indivíduos (51).
Redução de fluxos expiratórios, como o FEF25%-75%, refletem a evidência
espirométrica mais precoce de doença obstrutiva na FC, provavelmente devido às impactações brônquicas, edema das vias aéreas, inflamação e aumento de volume das secreções. Contudo, devido à variabilidade das medidas do FEF25%-75%ele não tem sido
utilizado no monitoramento desta doença (52,53).
As alterações no VEF1 são observadas naqueles indivíduos que já começaram
a desenvolver doença obstrutiva e, portanto é o parâmetro de função pulmonar que melhor reflete progressão da doença pulmonar na FC, inclusive para avaliar a eficácia de novas modalidades terapêuticas (54-56).
A redução da CVF durante as exacerbações pode ocorrer em conseqüência do alçaponamento de ar. Porém, as alterações da CVF refletem o dano estrutural do pulmão num estágio mais avançado da doença (2,50).
Num estudo epidemiológico de caráter multicêntrico, longitudinal, realizado no Canadá e nos Estados Unidos, incluindo 18.411 pacientes com fibrose cística, dados de função pulmonar, entre outros, foram coletados no período de dois anos. Neste grupo de pacientes, a CVF média entre 6 e 12 anos foi acima de 90% do previsto; entre 13 e 17 anos manteve-se em 90%, mas no grupo de 18 a 24 anos caiu para 80%, e atingiu 70% na faixa etária de 25 a 35 anos. A média do VEF1 inicial na faixa de 6 a
12 anos ficou entre 85% e 90%; com declínio um pouco mais acentuado, chegando a valores médios entre 75% e 80% na faixa de 13 a 17 anos, 69% na de 18 a 24 anos, 50% na de 25 a 35 anos, atingindo valor próximo a 50% no gênero masculino e perto de 40% no gênero feminino na faixa de 36 anos ou mais. Já a média do FEF25%-75%
mostrou-se próxima de 70% na faixa de 6 a 12 anos; com declínio mais rápido e precoce, atingindo valor médio de 50% na faixa de 13 a 17 anos, 30% na de 18 a 24 anos, 20% naquela entre 25 e 35 anos e abaixo de 20% na faixa de 36 anos ou mais. Como era esperado, o FEF25%-75% mostrou as reduções mais precoces, provavelmente
feminino apresentaram redução um tanto mais acentuada na função pulmonar precocemente, relação que se igualou na idade adulta, possivelmente pelo efeito da sobrevida (57).
2.5.2 Achados radiológicos
A hiperinsuflação pulmonar é a manifestação radiográfica mais precoce na FC
(58)
. Em lactentes, ela pode ser focal ou generalizada, acompanhada de atelectasias
(59)
. Os processos infecciosos costumam apresentar distribuição peribrônquica, o que é traduzido, radiologicamente, por irregularidade da trama nesta topografia, irradiando-se a partir dos hilos pulmonares (60). As impactações brônquicas, manifestam-se à radiografia como opacidades arredondadas ou digitiformes na topografia dos brônquios(59). As infecções pulmonares de repetição determinam quantidade considerável de fibrose e de bronquiectasias. Radiologicamente, as áreas de fibrose caracterizam-se por infiltrados lineares e salteados (60). As bronquiectasias, por sua vez, caracterizam-se por linhas paralelas, que representam paredes brônquicas vistas em perfil, ou por círculos espessos, quando as paredes são vistas em corte transversal, localizadas, notadamente, na porção central e superior dos pulmões (60). Proeminência das regiões hilares é um achado comum em pacientes com FC, correspondendo, na grande maioria das vezes, à linfonodomegalia ou, mais raramente, a grandes artérias pulmonares, nos casos de hipertensão da artéria pulmonar (59). Friedman et al mostraram que opacidades nodulares periféricas e opacidades lineares, não vasculares, correspondem aos achados radiográficos mais precoces em pacientes com FC e com mais de 17 anos, seguidos das bronquiectasias, e da hiperinsuflação pulmonar (61).
radiológico retratam a progressão da doença pulmonar e podem ser correlacionados com a condição clínica do paciente (62). Em 1979 foi proposto um novo sistema de escore radiológico, que assim como o anterior, tinha como foco a avaliação quantitativa da radiografia do tórax, mas que ainda hoje é o mais comumente usado e conhecido
(63)
.
2.5.3 Achados à tomografia computadorizada
No início dos anos 90, foi reconhecido que a tomografia do tórax era mais sensível que a radiografia para detectar alterações estruturais no parênquima pulmonar em pacientes com FC. Desde então, as mais relevantes mudanças estruturais do pulmão dos pacientes com esta doença foram exaustivamente descritas.
O aprisionamento aéreo é descrito como conseqüência de enfermidade que acomete as vias aéreas periféricas na FC. Contudo, as dimensões destas vias são muito pequenas para serem avaliadas através da TCAR, impedindo o estudo direto das mesmas. Para avaliação indireta, pede-se ao paciente para realizar manobras de expiração forçada, o que facilita o diagnóstico. Áreas hipodensas, bem demarcadas no parênquima pulmonar, resultam numa combinação de aprisionamento de ar que não consegue ser exalado, e hipoperfusão. Essas áreas hipodensas quando observadas nas aquisições em inspiração são descritas como padrão de perfusão em mosaico (66).
pulmões de pacientes com FC que foram transplantados evidenciou um grau de espessamento de paredes brônquicas em vias aéreas periféricas que excedia em três vezes o espessamento observado em pulmões de fumantes, também encaminhados ao transplante. Porém, vale salientar que o espessamento de paredes brônquicas observado em crianças pequenas é notadamente nas vias aéreas centrais (48,49).
Stiglbauer et al, em 1991, concluíram que as bronquiectasias e o espessamento peribrônquico seriam achados irreversíveis nos pacientes com FC. Neste trabalho tais parâmetros seriam fundamentais para o acompanhamento destes pacientes, para avaliar a estabilidade ou progressão da doença (73).
Impactações brônquicas comumente ocorre nos brônquios e bronquíolos dilatados; manifesta-se, radiologicamente, como opacidades arredondas ou digitiformes, de distribuição brônquica (59). A prevalência deste achado é menor na população pediátrica (13), onde as opacidades centrolobulares (nodulares ou com padrão de árvore em brotamento) refletem o comprometimento, podendo corresponder a manifestações iniciais da FC (75). As Bronquiectasias correspondem à dilatação brônquica irreversível, localizada ou difusa, podendo ser classificadas em três tipos, a depender do padrão de dilatação brônquica. Podem ser cilíndricas, varicosas ou císticas (74), sendo as cilíndricas as mais comumente observadas e, as varicosas, as mais raras (66). Na FC, as bronquiectasias exibem distribuição proximal ou peri-hilar. Nas fases inicias, o comprometimento é mais acentuado em lobos superiores, tendo sido notado um predomínio em lobo superior do pulmão direito (10,66,74,75). Elas podem ser vistas em pacientes de qualquer faixa etária (46), tendo sido observada prevalência de 100% nos pacientes com mais de 17 anos (13). Outros achados assinalados pela TCAR na FC, menos prevalentes, são colapso/consolidação, saculações, bolhas, consolidação e espessamento de septos interlobulares (8).
A possibilidade de avaliar o pulmão em cortes axiais, o que reduz, significativamente, a superposição das estruturas, faz com que a TC, especialmente a TCAR, seja um bom método na elucidação de patologia pulmonar; com a técnica de alta resolução, é possível obter uma imagem do pulmão com excelente resolução espacial, podendo-se demonstrar, com detalhes, o interstício, bem como as características morfológicas do parênquima pulmonar (76,77).
doença, resposta terapêutica, e seleção de pacientes para transplante (78). A partir da quantificação da gravidade e extensão do comprometimento pulmonar foi possível correlacionar aspectos estruturais com marcadores da função pulmonar destes pacientes, no intuito de verificar uma possível superioridade da TCAR como método de escolha para acompanhamento da doença pulmonar.
O primeiro sistema de escores para tomografia, a despeito da inovação metodológica, não conseguiu demonstrar boas correlações de escores de tomografia com testes de função pulmonar (10).
Em 1996, Logan et al, num estudo prospectivo, estudaram 30 pacientes com FC, com intervalo de 30 meses, demonstrando uma forte correlação entre os achados de TCAR e progressão de doença, avaliados por aspectos clínicos e testes de função pulmonar (79). Eles fizeram uma modificação no sistema de escores propostos por Bhalla et al, onde o comprometimento dos lobos pulmonares, e não dos segmentos, eram avaliados. No mesmo ano, um trabalho demonstrou correlações significativas entre escores de TCAR e função pulmonar, avaliada através do VEF1, CVF e pela relação VEF1/CVF, notadamente como VEF1 (11).
Em algumas séries, a despeito de serem observadas correlações significativas dos escores totais de tomografia com aspectos da função pulmonar, não foi possível observar resultados semelhantes quando se tentava correlacionar achados específicos de tomografia com TFP (20).
Em 2002, Oikonomou et al demonstraram que as alterações pulmonares que melhor se correlacionam com o VEF1 são as atelectasias/consolidações assim como o espessamento de paredes brônquicas (80). Já em 2004, Brody et al observaram que os TFP melhor se correlacionam com o achado de alçaponamento de ar (21).
2.6 Tratamento
Apesar de inquestionáveis avanços no conhecimento da doença com a descoberta do gene, seu produto e função, muitas questões permanecem sem respostas e o tratamento específico ainda é perspectiva futura. Atualmente existem evidências de que a maior sobrevida dos afetados por FC ocorre com os pacientes tratados em centros onde há atuação de equipe multiprofissional. Os pilares do tratamento dos pacientes com FC incluem o suporte nutricional, melhora da obstrução das vias aéreas, e o tratamento das infecções. Alguns trabalhos sugeriram, entretanto, que a inflamação precede a infecção nas vias aéreas, e um quarto pilar foi proposto para estes pacientes. Contudo, a supressão farmacológica da inflamação está associada a efeitos colaterais o que sinaliza a necessidade de alternativas aos tratamentos utilizados até então (83).
3 MÉTODOS
3.1 Casuística
Foram inclusos neste estudo 35 pacientes, com diagnóstico de FC, acompanhados no Centro de Referência para Fibrose Cística do Hospital Especializado Octávio Mangabeira (HEOM), pertencente à rede hospitalar da Secretaria de Saúde do Estado da Bahia (Sesab). Este hospital está localizado na Cidade do Salvador, é referência em doenças pulmonares no Estado da Bahia. O International Directory Cystic Fibrosis reconheceu o serviço como referência
internacional e este passou a constar da edição anual desse órgão a partir de 1993, e em 1998, a Sesab denominou-o Centro de Fibrose Cística do Estado, sendo cadastrado no programa de medicação de alto custo.
Os pacientes foram prospectivamente incluídos no estudo no período de junho de 2004 a março de 2006 e os critérios de inclusão estabelecidos estão em seguida enumerados: 1) pacientes com idade superior a 6 anos, independentemente de cor e sexo, com teste do suor positivo, em fase de estabilidade clínica ou seja, sem evidência de infecção aguda, baseada em dados clínico e/ou laboratoriais; 2) domiciliado no Estado da Bahia; 3) capazes de realizar teste de função pulmonar (espirometria); 4) ter concordado em participar do estudo e assinar (o paciente ou o responsável pelo menor de 18 anos) o termo de consentimento informado.
Todos eles foram submetidos a exames de TCAR e TFP. O intervalo de tempo para realização dos exames de cada paciente não excedeu 7 (sete) dias.
O projeto foi aprovado pelo Comitê de ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (Anexo 1), sob o protocolo 0120/04. O Projeto também foi autorizado pela Diretoria do Hospital Octávio Mangabeira, ofício 936/03 (Anexo 2).
3.2 Testes de função pulmonar
Os testes de função pulmonar foram realizados no ambulatório de fibrose cística do HEOM. Os dados antropométricos (estatura e peso) foram obtidos utilizando o mesmo aparelho (antropômetro e balança), e sempre por uma mesma avaliadora, segundo os critérios de reprodutibilidade (84).
Todos os testes foram realizados no turno da manhã, por uma mesma examinadora. Durante os exames, os pacientes permaneceram sentados, mantendo o tórax ereto, com a cabeça em posição neutra, utilizando uma pinça nasal, em uma sala com temperatura mantida em torno de 22º(85).
As curvas de expiração forçada foram realizadas em espirômetro Microlab 3.500, que permite o registro simultâneo das variáveis fluxo expiratório x volume pulmonar (curva fluxo-volume) e volume pulmonar tempo. Após alguns ciclos de respiração tranqüila, era solicitada uma inspiração máxima, seguida de breve apnéia. Ao comando do examinador, iniciava-se a manobra de expiração forçada, sendo esta prolongada até ocorrer estabilização do traçado espirográfico. Esta manobra era sucedida de uma inspiração máxima até o nível da capacidade pulmonar (86,87). Foram obtidas pelo menos três medidas tecnicamente corretas. Para o cálculo foi utilizado o melhor desempenho em relação à capacidade vital forçada e ao volume expiratório forçado no primeiro segundo, critérios de reprodutibilidade e aceitabilidade da American Toracic Society (ATS)(88). As variáveis analisadas neste estudo foram a capacidade vital forçada (CVF), o volume expiratório forçado no primeiro segundo(VEF1) e o fluxo expiratório forçado entre 25-75% (FEF25-75% ) da CVF (89,90).
As tabelas utilizadas de valores preditos para idade, altura e sexo foram a de Knudson (90), para crianças, e do Brazilian Pneumobil (91), para adultos. Os fluxos aéreos foram analisados de acordo com os critérios das Diretrizes para Testes de Função Pulmonar da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (85).
O VEF1 é o volume de ar expirado no primeiro segundo durante a manobra de
avaliação da CVF. O VEF1 varia na dependência da CVF e da resistência das vias
aéreas e estas se encontram aumentadas nos processos obstrutivos. Pela simplicidade de sua obtenção, pela sua reprodutibilidade e pelas suas características, o VEF1 é um
dos parâmetros mais usados para a avaliação dos fluxos das vias aéreas, especialmente as de grande e médio calibre. Normalmente, isso é feito registrando-se a CVF num gráfico de papel a uma velocidade fixa. Gradua-se a gravidade da obstrução brônquica em: leve, quando o VEF1 se encontra entre 60% e o limite de
normalidade do percentual do valor predito; moderada, quando está entre 40% e 59% do valor predito; e grave, quando menor do que 40% do predito.
O FEF25%-75% é a medida do fluxo expiratório no volume situado entre 25% e
75% da CVF. Obtém-se o FEF25%-75%, dividindo-se a curva de volume sobre tempo da
CVF em quatro partes iguais, desprezando-se a primeira e a última parte. A análise é feita na parte intermediária da curva, ou seja, desprezam-se os primeiros 25% e os últimos 25% da curva de CVF e quantifica-se, em unidade de volume/tempo, a porção da curva de CVF compreendida entre 25% e 75%. A obstrução das vias aéreas periféricas pode inicialmente manifestar-se pela redução dessa variável, a qual se constitui num dos dados espirométricos que mais precocemente se alteram em fases iniciais das doenças pulmonares obstrutivas, sendo o valor de normalidade aquele maior ou igual a 60% do predito.
3.3 Técnicas de exame e interpreteção dos achados tomográficos
Os exames de TCAR foram realizados em equipamentos helicoidais convencionais da marca Toshiba, modelo Asteion (Toshiba, Tokio, Japan), e da marca Siemens, modelo Somaton AR (Siemens, Erlanger, Germany).
Outros parâmetros aplicados foram: kV(p) = 120; mA = 200; 1 segundo de tempo de corte. Cortes adicionais com o paciente em expiração forçada foram obtidas para confirmação de possíveis áreas de alçaponamento de ar. As imagens foram avaliadas com janela de pulmão (nível -600 a -700 UH, abertura 1000 a 1500 UH). A análise das imagens foi feita em filmes.
As tomografias foram avaliadas de forma independente por dois radiologistas com pelo menos 05 anos de experiência em tomografia de tórax, que desconheciam os dados clínicos dos pacientes, bem como os resultados dos TFP. Eles classificaram os achados tomográficos segundo um sistema de escores para tomografia, baseado numa modicação daquele proposto por Bhalla et al, onde além das bronquiectasias, espessamento de parede brônquica, impactações brônquicas, saculações, bolhas, enfisema, colapso/consolidação, foi acrescida a avaliação do padrão de perfusão em mosaico (13). O escore de tomografia de cada paciente foi calculado com base na gravidade e/ou na extensão das alterações referidas anteriormente (Quadro 1).
Quadro 1 – Sistema de escores para as tomografias
Escores Categoria
0 1 2 3
Gravidade das
bronquiectasias ausente
Leve (<2 vezes)*
Moderada (2 a 3 vezes)*
Acentuada (> 3 vezes)*
Espessamento de
paredes brônquicas ausente Leve (igual)*
Moderado (1 e 2 vezes)*
Acentuado (> 2 vezes)* Extensão das
bronquiectasias ausente 1a 5 segmentos 6a 9 segmentos > 9 segmentos Extensão das
impactações brônquicas
ausente 1a 5 segmentos 6a 9 segmentos > 9 segmentos
Saculações ausente 1a5 segmentos 6a 9 segmentos > 9 segmentos Geração brônquica ausente >4ª geração 4ª e 5ª geração > 5ª geração
Bolhas ausente Unilaterais
(ñ > 4)
Bilaterais
A gravidade das bronquiectasias e do espessamento peribrônquico foram separadamente graduadas baseadas no diâmetro do lúmen e na espessura da parede brônquica, respectivamente. A gravidade das bronquiectasias foi designada como leve e escore 1, se o diâmetro luminal fosse maior, mas não excedesse em duas vezes o diâmetro do vaso adjacente; como moderadas e escore 2, se o diâmetro luminal fosse duas ou três vezes o diâmetro do vaso adjacente e como acentuada e escore 3, se o diâmetro luminal excedesse em três vezes o diâmetro do vaso adjacente.
A gravidade do espessamento de paredes brônquicas foi designada como leve e escore 1, se a espessura da parede do brônquio fosse igual ao diâmetro do vaso adjacente; como moderada e escore 2, se a espessura da parede do brônquio estivesse entre uma e duas vezes o diâmetro do vaso adjacente, e como acentuada e escore 3, se a espessura da parede do brônquio fosse maior que duas vezes o diâmetro do vaso adjacente.
A extensão anatômica das impactações brônquicas, bronquiectasias e saculações, foram classificadas no escore baseada no número de segmentos pulmonares envolvidos: 1, indicando envolvimento de 1 a 5 segmentos; 2, se entre 6 a 9 segmentos estivessem envolvidos e, 3, se mais de 9 segmentos estivessem envolvidos.
A extensão da doença de via aérea foi avaliada pela geração da divisão brônquica comprometida. Achados de bronquiectasia ou impactação brônquica acima da quarta geração brônquica foram consideradas como 1 entre a quarta e a quinta geração de brônquica como 2 e, acima da quinta geração brônquica como 3.
Doença bolhosa foi classificada de acordo com o número de bolhas vista nas imagens de tomografia. Unilaterais, mas não excedendo em quatro, classificadas como 1; bilaterais, mas não excedendo em quatro, classificadas como 2; e mais de quatro bolhas, classificadas como 3.
Enfisema, bem como as áreas com padrão de perfusão em mosaico, foram classificados como 1, se apenas 1 a 5 segmentos pulmonares estivessem comprometidos, e com 2, se mais de 5 segmentos estivessem comprometidos.
subsegmentares, e 2, quando se tratavam de colapsos ou consolidações segmentares ou lobares.
O escore total de tomografia foi determinado subtraindo-se de 27 a somatória das alterações identificadas. Portanto, nas tomografias onde as alterações foram mais significativas, os escores eram menores.
Após intervalo de 03 meses, os dois radiologistas, de forma independente, fizeram nova leitura dos filmes, para que fosse medido o coeficiente de concordância intra-observadores. Em seguida, de forma consensual, chegaram a um resultado final, que foi utilizado para elaboração do trabalho.
3.4 Avaliação estatística
4 RESULTADOS
4.1 Achados tomográficos
Foram avaliados exames de tomografia e testes de função pulmonar dos 35 pacientes (25 do sexo masculino e 10 do sexo feminino) e idade entre 6 e 25 anos (média de 11,34 anos). Observou-se um total de 8 pacientes brancos e 27 pacientes não-brancos.
Dos 35 pacientes avaliados, 28 tinham alterações à TCAR (80%). As anormalidades parenquimatosas incluíram espessamento de parede brônquica (n=20), bronquiectasias (n=19), padrão de perfusão em mosaico (n=18), impactações nrônquicas (n=13), colapso/consolidação (n=14), saculações e abscessos (n=8), e bollhas (n=1). A Figura 1 ilustra a frequência dos achados encontrados nos pacientes avaliados por meio de consenso entre os observadores.
54,28 57,14 37,14
40,00
51,43 22,86
2,86
0 15 30 45 60 75
Achados à TCAR (%) Bronquiectasias
Espessamento parede brônquica Impactações brônquicas Colapso/ consolidação Perfusão em mosaico Saculações Bolhas
Figura 1. Prevalência dos achados à tomografia de alta-resolução.
pacientes. Observou-se concomitância deste achado com a presença de bronquiectasias e de impactações brônquicas, vistos em 13 pacientes (Figura 3).
A B
Figura 2. Espessamento de parede brônquica. (A) Exame de TCAR no nível da porção distal da traquéia
e (B) do lobo médio demonstra espessamento liso de paredes brônquicas (setas retas). Notam-se
também algumas áreas com padrão de perfusão em mosaico (seta curva) em pirâmide basal esquerda
(Caso 5).
Figura 3. Impactações brônquicas. TCAR revela presença de impactações brônquicas e bronquiectasias
(setas retas) no segmento superior dos lobos inferiores, onde coexiste espessamento de paredes
brônquicas (setas curvas), visto também no lobo médio e na língula. Áreas com padrão de perfusão em
As bronquiectasias foram também bastante frequentes neste grupo de pacientes, com predomínio do tipo cilíndrico, e com igual predomínio nas regiões pulmonares (Figura 4). Na maioria dos pacientes ela se estendia no máximo em 4 segmentos pulmonares.
A B
Figura 4. Bronquiectasias. (A) TCAR no nível do lobo médio e (B) das pirâmides basais demonstra
presença de bronquiectasias de grau moderado a acentuado (setas retas), além de espessamento de
paredes brônquicas (seta curva), mais evidente no lobo médio (A), e opacidades centrolobulares com
padrão de árvore em brotamento em pirâmides basais (setas largas). Na imagem B distingue-se, ainda,
redução difusa da atenuação com escassez de estruturas vasculares nas pirâmides basais (Casos 9 e
13).
A B
Figura 5. Perfusão em mosaico. (A) TCAR em inspiração demonstrou discreta área de redução da
atenuação do parênquima pulmonar em lobo médio (seta reta), sugerindo padrão de perfusão em
mosaico, confirmando o aprisionamento aéreo (seta reta) (B) com manobras de expiração forçada (Caso
16).
A extensão da doença na via aérea foi mais periférca, ou seja, além da quinta geração brônquica e distal em 73,91% daqueles onde o comprometimento foi identificado.
Colapso e consolidações apresentaram uma distribuição predominantemente subsegmentar.
A presença de bolhas foi observada em apenas 1 paciente, e em nenhum paciente foi observado presença de enfisema.
4.2 Correlações dos testes de função pulmonar e da tomografia
A media dos escores totais de TCAR foi 20, e eles variaram de 7 a 27.
Tabela 1 – DADOS DA FUNÇÃO PULMONAR NOS PACIENTES ESTUDADOS
Função pulmonar Média* Desvio-padrão (variação)
VEF1 72,82 23,95 (27-115)
CVF 77,46 20,22 (24-112)
FEF25%-75% 57,97 30,54 (8-108)
*Resultados estão expressos pela média do percentual do previsto.
As correlações foram calculadas entre os TFP e escores totais de TCAR, e entre os TFP e achados específicos à TCAR.
O VEF1 mostrou uma correlação forte e significativa com o escore total de
TCAR (r=0,7808; p<0,0001) (Figura 6), e o FEF25%-75% apresentou correlação boa e
significativa com o escore total de TCAR (r=0,6981; p<0,00001) (Figura 7). Uma moderada correlação foi observada entre a CVF e escore total de TCAR (r=0,5112; p<0,001).
Figura 6. Correlações entre o escore total de
TCAR e o VEF1 (porcetagem do predito)
(r=0,7808; p<0,000003). Legenda: pvef1 =
percentual do previsto dp VEF1; escortc3 =
variável que corresponde ao escore total de TC.
Figura 7. Correlações entre o escore total de
TCAR e o FEF25%-75% (porcetagem do predito)
(r=0,6981; p<0,00003). Legenda: pfef =
percentual do previsto do FEF25-75%; escortc3 =
Quando os aspectos avaliados à TCAR foram de forma isolada, correlacionados com TFP, observamos que o VEF1 apresentou correlações moderadas
e boas com quase todos os parâmetros avaliados (exceto com Bolhas e Enfisema).
Por outro lado, quando esta correlação é estabelecida com a CVF, observamos que apenas o padrão de perfusão em mosaico se correlaciona de forma moderada com a CVF (r = -0,5787; p < 0,0002).
O FEF25-75% apresentou correlações moderadas em pelo menos 06 dos
parâmetros avaliados à TCAR (Tabela 2).
Tabela 2 – CORRELAÇÃO DE ACHADOS ESPECÍFICOS À TCAR COM TFP
Achados à TCAR VEF1 CVF FEF25%-75%
Gravidade bronquiectasias -0,6826(p<0,0001) -0,4530(p=0,006) -0,6220(p<0,0001)
Extensão bronquiectasias -0,7055(p<0,0001) -0,4734(p=0,004) -0,6182(p<0,0001)
Impactações brônquicas -0,7205(p<0,0001) -0,4654(p=0,004) -0,6188(p<0,0001)
Espessamento da parede brônquica
-0,5957(p=0,0001) -0,2956(p=0,08) -0,5789(p=0,0002)
Perfusão em Mosaico -0,7361(p<0,0001) -0,5787(p=0,0002) -0,5962(p=0,0001)
Colapso/consolidação -0,6245(p<0,0001) -0,4091(p=0,001) -0,4721(p=0,004)
Saculações -0,5860(p=0,0001) -0,3896(p=0,02) -0,4310(p=0,009)
Geração brônquica -0,6927(p<0,0001) -0,4182(p=0,01) -0,6164(p<0,0001)
O VEF1 foi analizado em pacientes com condições distintas de
comprometimento pulmonar à TCAR (Figura 8); os resultados indicaram que nos pacientes com maior grau de envolvimento pulmonar, os níveis de VEF1 são
A B
Figura 8. Análise do FEV1 em níveis distintos de gravidade e extensão de bronquiectasias observados à
TCAR. De acordo com o diagrama de caixas observa-se que à medida que a gravidade (A) e a extensão
(B) das bronquiectasias aumentam, as distribuições dos valores do VEF1 diminuem expressivamente.
Legenda: pvef1 = percentual do previsto do VEF1; gravbro3 = variável que corresponde à gravidade das
bronquiectasias.
TABELA 3 - Prevalência dos achados à TCAR - REVISÃO DA LITERATURA
Espessamento
Peribrônquico
Bronquiecta-sias
Perfusão
Mosaico
Colapso/
Consoli-dação
Impacta-ções
Sacula-ções
Bolhas
Bhalla (1991) 92,9% 78,6% - 14,3% 35,7% 57,1% 50,0%
Maffessanti
(1996) 37,0% 89,0% - 58,0% 36,0% - -
Santamaria
(1998) 53,0% 90,0% 13,0% 23,0% 63,0% - 7,0%
Helbich (1999) 76,1% 80,3% 60,7% 29,1% 51,3% 19,7% 12,8%
Demirkazik
(2001) 97,5% 65,0% 100,0% 17,5% 30,0% 15,0% 0
Oikonomou
(2002) 77,0% 98,0% 47,0% 81,0% 72,0% 28,0% 13,0%
Brody (2004) - 58,0% 63,0% - 15,0% - -
De Jong
(2004) 85,0% 76,0% 12,0% 51,0% 79,0% 11,0% 8,0%
TABELA 4 - Correlações entre TCAR e TFP
Escore TC/VEF1 Escore TC/CVF Escore TC/FEF25-75%
Bhalla (1991) 0,42 (p=0,14) 0,48 (p=0,09) -
Logan (1996) 0,64 (p<0,001) 0,63 (p<0,001) -
Mafessanti (1996) 0,658 (p<0,0001) 0,592 (p=0,0002) -
Santamaría (1998) -0,5 (P,0,01) -0,6 (P<0,01) -
Helbich (1999) -0,7 (p<0,001) -0,62 (p<0,001) -
Demirkazik (2001) 0,66 (p<0,01) 0,71 (p<0,004) -
Dorlochter (2003) -0,778 (p=0,001) - -
Brody (2004) -0,46 (p=0,005) -0,25 (p=0,609) -0,36 (p=0,0076)
de Jong (2004) -0,73 (p<0,001) -0,58 (p<0,01) -0,83 (p<0,01)
TABELA 5 - Correlação de achados específicos à TCAR com oVEF1, comparando
com dados da literatura
Achados à TCAR
VEF1
(Neves)
VEF1
(Helbich)
VEF1
(Oikonomou)
VEF1
(Brody)
Gravidade bronquiectasias -0.6826 -0,60 -0.622 -0,37
Extensão bronquiectasias -0.7055 -0.57 -0.6182 -
Impactações mucóides -0.7205 -0,50 -0.6188 -
Espessamento de parede brônquica -0.5957 -0.47 -0.5789 -
Perfusão em Mosaico -0.7361 -0.45 -0.5962 -0,38
Colapso/consolidação -0.6245 -0.39* -0.4721* -
Saculações -0.586 -0.50 -0.431* -
Geração brônquica -0.6927 -0.60 -0.6164 -
TABELA 6 - Correlação de achados específicos à TCAR com a CVF, comparando
com dados da literatura
Achados à TCAR CVF
(Neves)
CVF
(Helbich)
CVF
(Brody)
Gravidade bronquiectasias -0.453* -0,54 -0,24*
Extensão bronquiectasias -0.4734* -0.47 -
Impactações mucóides -0.4654* -0.46 -
Espessamento de parede brônquica -0.2956* -0.48 -
Perfusão em Mosaico -0.5787 -0.40 -0,20*
Colapso/consolidação -0.4091* -0.39 -
Saculações -0.3896* -0.49 -
Geração brônquica -0.4182* -0.52 -
TABELA 7 - Correlação de achados específicos à TCAR com o FEF25-75%,
comparando com dados da literatura
Achados à TCAR
FEF 25-75%
(Neves)
FEF 25-75%
(Brody)
Gravidade bronquiectasias -0.622 -0,21*
Extensão bronquiectasias -0.6182 -
Impactações brônquicas -0.6188 -
Espessamento de parede brônquica -0.5789 -
Perfusão em Mosaico -0.5962 -0,35
Colapso/consolidação -0.4721* -
Saculações -0.431* -
Geração brônquica -0.6164 -
* sem significância estatística
A correlação inter-observadores para escores totais de tomografia corresponde a r=0,947, p<0,0001. O coeficiente de concordância e a acurácia interobservadores foram de 0,981 (IC 95%: 0,963-0,99) e de 0,9996.
A medida da variabilidade intra-observadores três meses depois da primeira observação mostrou forte correlações para os dois observadores, sendo de r =0,994; p<0,0001 para o observador 1 e de r=0,985; p<0,0001 para o observador 2. O coeficiente de concordância e acurácia foram de 0,979 (IC 95%: 0,979-0,995) e de 0,9878 para o observador 1, e de 0,979 (IC 95%: 0,961-0,988) e de 0,9692 para o observador 2.
Tabela 8 – CONCORDÂNCIA INTER-OBSERVADORES
Achados à TCAR Concordância inter-observadores P
Gravidade bronquiectasias 0,9471 < 0,001
Extensão bronquiectasias 0,9537 < 0,0001
Impactações brônquicas 1 < 0,0001
Espessamento da parede brônquica 0,9408 < 0,0001
Perfusão em mosaico 0,913 < 0,0001
Colapso/consolidação 0,9264 < 0,0001
Saculações 1 < 0,0001
A
B
Figura 9. Concordância intra-observadores com intervalo de 3 meses após a primeira leitura, sendo (A)
5 DISCUSSÃO
A FC é uma doença genética autossômica recessiva que acomete indivíduos de todos os grupos raciais étnicos, porém acomete predominantemente indivíduos brancos, caucasianos (1).
Estudos de genética em FC têm mostrado que há uma notável variação na freqüência dos genes em diferentes grupos populacionais. A determinação da freqüência das diversas mutações que ocorrem no gene da FC em determinados grupos étnicos, é de extrema importância para caracterização da doença (26). A mutação ∆F508, que é a mais comum em países europeus e nos Estados Unidos da América (cerca de 70%), é menos frequente no Brasil (28). Uma possível explicação para este fato seria a grande miscigenação racial aqui observada.
A heterogeneidade étnica observada na população brasileira é conseqüência da variedade das correntes migratórias, cuja distribuição geográfica ocorreu de forma irregular. Além do índio, o europeu e o negro africano contribuíram de maneira efetiva na composição étnica do Brasil. Os portugueses foram os principais representantes europeus, seguidos pelos italianos, espanhóis, alemães e japoneses (92). A contribuição européia é de 90% na Região Sul e de cerca de 38% na Região Nordeste, especificamente na Bahia. Já a contribuição dos africanos seria de 10% na Região Sul e de 58% na Bahia (93). Esses dados justificam um predomínio na nossa amostra de indivíduos não-brancos.
O defeito básico determinado por esta mutação genética, acomete células de vários órgãos, e nem todos os indivíduos apresentam respostas clínicas semelhantes
(26). O acometimento do trato respiratório, notadamente dos pulmões associa-se com
maior morbidade, e é causa de morte em mais de 90% dos pacientes (17).
Como resultado da infecção e inflamação crônica das vias aéreas, identifica-se uma grande quantidade de enzimas agressoras nas secreções dos pacientes com FC, que levam a um dano progressivo nas paredes brônquicas e no parênquima pulmonar
(2)
saculações/abscessos, bolhas, enfisema, consolidação alveolar e espessamento de septos interlobulares (8).
A identificação de bronquiectasias é de grande relevância na evolução da doença pulmonar na FC, já que a sua presença implica na redução da qualidade de vida dos pacientes. A TCAR é considerada o padrão ouro para o diagnóstico das mesmas (8).
No estudo de Bhalla et al (10), bronquiectasias foram observadas em todos os segmentos do pulmão em 11 pacientes (78,6%). Hansell at al, estudando uma população de indivíduos adultos, com média de idade de 29 anos, identificaram bronquiectasias em 124 dos 126 lobos examinados (66). Por outro, Lynch et al, estudando 12 indivíduos com média de idade de 4 anos, observaram bronquiectasias em apenas duas crianças (75).
de Jong et al, num recente estudo, detectaram bronquiectasias em 76% dos indivíduos estudados, que tinham uma média de idade de 10,7 anos (18).
Os resultados do presente trabalho foram semelhantes aos de Brody et al que, estudando 60 crianças entre 06 e 10 anos, identificaram bronquiectasias em 58% dos pacientes examinados (21). No nosso estudo, as bronquiectasias foram identificadas em 54,28% , também refletindo uma população jovem, com média de idade de 11,34 anos.
Alguns trabalhos na literatura descrevem que na FC um predomínio das alterações brônquicas, notadamente das bronquiectasias, no lobo superior direito. Teorias tentam explicar este fato do ponto de vista fisiológico (47). Mas, na nossa amostra, não foram observadas predomínio de bronquiectasias em nenhum lobo, e as mesmas foram visibilizadas nos distintos segmentos pulmonares.
O espessamento de paredes brônquicas é um achado também muito freqüente nos pacientes com FC e tem prevalência de até 85% em alguns estudos; é mais marcante nas vias aéreas periféricas, porém, em crianças pequenas, é mais evidente nas vias aéreas centrais (8).
população com média de 6 anos de idade, observaram espessamento de paredes brônquicas em 97,5% dos pacientes (7).
Espessamento de paredes brônquicas foi o achado pulmonar mais freqüente na nossa amostra, acometendo 20 dos 35 pacientes estudados (57,14%). A despeito de ser o achado mais freqüente desta população, sua prevalência ainda é baixa quando comparada com dados da literatura, aproximando-se apenas dos resultados encontrados por Santamaria et al, que avaliaram pacientes entre 6,75 e 24 anos, com média de idade de 13,88 anos (20).
Helbich et al em 1999 propuseram um sistema de escores para TCAR baseado naquele proposto por Bhalla, onde foi acrescido o padrão de perfusão em mosaico, avaliado quanto a freqüência de seu aparecimento nos diversos segmentos pulmonares (13). Neste estudo, este padrão foi observado em 64% dos pacientes; a divisão dos pacientes em grupos de acordo com a faixa etária permitiu observar que a maior freqüência deste achado se relaciona com o aumento da faixa etária. Brody et al encontram uma prevalência de 63% numa amostra de 60 pacientes, sendo a alteração pulmonar mais freqüente (21). de Jong et al, entretanto, identificaram o padrão em mosaico em apenas 12% dos 25 pacientes estudados (18).
A prevalência do padrão de perfusão mosaico no nosso estudo foi de 51,43%, sendo a terceira alteração pulmonar mais comum nesta amostra. A sua prevalência se aproxima aos valores encontrados por Oikonomou et al, que observaram este achado em 47% dos seus pacientes, com faixa etária e média de idade bastante semelhante aos do nosso estudo (80).
As impactações brônquicas são comumente descritas nos pacientes com FC, sendo secundárias ao acúmulo de secreções espessas no interior das estruturas brônquicas.
prevalência parecida, mas, no seu estudo, não fica determinada a faixa etária da população avaliada (10).
Observa-se uma grande variabilidade na literatura quanto a prevalência de colapso/consolidações, que na nossa amostra foi de 40%, ou seja, a quarta alteração mais freqüente (Tabela 3).
Outras alterações observadas à TCAR no nosso estudo foram saculações (22,86%), e bolhas (2,86%). Em algumas séries, a prevalência de saculações e abscessos foram de 11%, e de bolhas de 8% (8).
Enfisema não foi observado em nenhum paciente da nossa amostra. Bhalla et al detectou enfisema em apenas 1 paciente no seu estudo (10). Poucos trabalhos iniciais na literatura descreveram o enfisema como achado à TCAR em pacientes com FC. Provavelmente o que foi descrito como enfisema, correspondia a áreas com padrão de perfusão em mosaico, que foram mais bem caracterizadas em estudos subseqüentes (13).
Em geral, os resultados deste estudo no que se referem às alterações mais prevalentes à TCAR, em muito se aproximam aos dados da literatura (Tabela 3). Contudo, observa-se que mesmo as alterações mais prevalentes (Espessamento de paredes brônquicas, Bronquiectasias), não apresentam frequência acima de 60% nesta população.
A grande variabilidade clínica na FC motivou o desenvolvimento de escores de avaliação de sua gravidade, os quais contribuem para caracterização e avaliação do curso da doença, retrata seu histórico, além das peculiaridades fenotípicas das diferentes populações. Os escores radiológicos e tomográficos são muito considerados e amplamente aplicados nos grandes centros de atendimentos a pacientes com FC (78).
adaptação e criação de novos escores para tomografia. Contudo, no seu trabalho, não foi possível determinar correlações dos aspectos avaliados à TCAR com TFP.
Maffessanti et al avaliando prospectivamente uma amostra de 36 indivíduos com FC, média de idade de 13 anos, utilizou um sistema de escore, baseado na proposta inicial de Bhalla, porém dividindo o pulmão em quatro regiões (superior e inferior, direta e esquerda) (11). Esse trabalho demonstrou correlações significativas entre escores de TCAR e TFP, avaliados através do VEF1, CVF e pela relação
VEF1/CVF, sendo a melhor aquela relacionada com o VEF1 (r=0,658; p< 0,0001).
Nosso estudo conseguiu demonstrar excelentes correlações dos escores totais de TCAR com o VEF1 (r = 0,7808; p<0,000003), que é considerado um importante
marcador de gravidade e progressão da doença, e o mais forte preditor clínico de mortalidade na FC (80). Dorlochter et al, avaliando 17 pacientes com mediana de idade de 12 anos, demonstraram nível de correlação bastante semelhante ao do nosso estudo (94). Em geral, na maioria dos trabalhos onde foi estabelecido este tipo de correlação, foram encontrados resultados satisfatórios, com níveis de correlações moderadas e boas (Tabela 4).
Uma correlação menos robusta foi determinada quando o escore de tomografia foi correlacionado com a CVF (r=0,511; p<0,001). Na literatura existe uma tendência a se observar níveis de correlação moderadas e boas quando estas variáveis são relacionadas. Uma possível explicação para os nossos resultados é que este parâmetro de função pulmonar denota um estágio mais avançado de doença, com comprometimento estrutural pulmonar mais acentuado, o que não se abserva na nossa amostra, onde 20% dos pacientes tinham TCAR nornal (escore = 27).
Poucos estudos na literatura correlacionaram escores de tomografia com o FEF25-75% (Tabela 4), e em geral, os resultados são bastante divergentes. No nosso
trabalho, foi estabelecida uma boa correlação (r=0,6981; p<0,0001), refletindo uma população jovem, com expressão inicial da doença pulmonar.
global pulmonar, justificariam estes achados. Quando alterações descritas à TCAR são, de forma isolada, correlacionadas com TFP, observamos que com o VEF1, foi
possível estabelecer correlações moderadas e boas com praticamente todos os parâmetros avaliados, notadamente com o padrão de perfusão em mosaico (r=0,7361; p<0,001), com as impactações brônquicas (r= -0,7205; p<0,001), e com a extensão das bronquiectasias (r= -0,7055; p<0,001). Correlações semelhantes foram descritas em pelo menos três outros trabalhos, observando-se, entretanto, que os nossos resultados se aproximam daqueles publicados por Oikonomou et al (80) (Tabela 5).
Por outro lado, quando consideramos a CVF (Tabela 6), nota-se que apenas o padrão de perfusão em mosaico correlacionouse de forma moderada com a CVF (r= -0,5787; p<0,0002).
O FEF25-75% apresentou correlações moderadas com pelo menos seis das
alterações estruturais descritas à TCAR (Tabela 7).
Poucos trabalhos na literatura correlacionaram alterações tomográficas isoladas com a CVF e o FEF25-75% em pacientes com FC. Nossos resultados se
aproximam dos resultados de Helbich et al (13), quando a CVF é considerada, porém trazem dados novos à literatura quando o FEF25-75% é analisado, já que praticamente
nenhum trabalho estabelece tais relações, e com os níveis de resultados alcançados.
Em 2004, de Jong et al, realizaram um estudo prospectivo na Holanda (18), cujo objetivo era comparar os sistemas de escores para TCAR em pacientes com FC, dentre eles, o de Bhalla et al (10), Helbich et al (13). Este trabalho mostrou que esses sistemas de escores apresentam uma pequena variabilidade inter e intra-observadores, indicando que são seguros e reprodutíveis. Em nosso estudo a variabilidade inter-observadores, avaliada através coeficiente de correlação, mostrou-se excelente num primeiro momento da obmostrou-servação. Após um intervalo de três memostrou-ses, a variabilidade intra-observador foi revisada, sendo possível demonstrar um alto coeficiente de concordância.
Além disso, o estudo de Jong provou a existência de excelentes correlações dos escores totais de TCAR com o FEF25%-75%, independente do sistema de escores
para tomografia aplicado. Definiu-se também que estes escores apresentam correlações moderadas com o VEF1, CVF e com a relação FEV1/CVF. Os resultados
relações dos escores de TCAR com os TFP. Contudo, nesse artigo, não foram demonstradas as correlações de achados tomográficos específicos com TFP.
A função pulmonar tem sido tradicionalmente considerada como padrão ouro para monitorar pacientes com FC. Contudo, ela representa uma avaliação indireta do dano estrutural pulmonar, que pode, inclusive, nas fases iniciais, preceder alterações nos TFP (2,11,18,95,96). Alguns centros de FC têm associado à TCAR com TFP para avalição periódica dos pacientes (97). Brody et al, em 2005, sugeriram um sistema de escores para avaliar a progressão da doença pulmonar em crianças após exacerbações (81). Nesse trabalho foi possível demonstrar que as alterações observadas à tomografia, mensurados através de um sistema de escores, apresentam boas correlações com o número de exacerbações do trato respiratório num intervalo de 2 anos. No entanto, não foi possível determinar boas correlações dos TFP com o número de exacerbações no mesmo período. Foi o primeiro trabalho que conseguiu demonstrar o valor da tomografia como um verdadeiro marcador da evolução da doença. Em 2006 esse grupo conseguiu demonstrar a reprodutibilidade deste escore, bem como sua sensibilidade para variabilidade da doença pulmonar (82).
Num recente trabalho, de Jong et al estudaram 48 crianças com FC na Holanda através de TCAR e TFP, com objetivo de avaliar alterções da estrutura e função pulmonar num espaço de tempo de dois anos (95). O grau de evolução da doença pulmonar observada à TCAR nestes dois anos não foi observada nos TFP; ou seja, não houve uma piora progressiva nos TFP. Estes dados apontam para o reconhecimento da TCAR como um método diagnóstico mais sensível para acompanhamento de pacientes com FC, já que se trata de uma doença de curso progressivo. de Jong et al demonstraram que, em crianças e adultos, as tomografias realizadas de forma periódica para monitorização de pacientes com FC apresentaram crescente piora, e que o mesmo não foi observado nos TFP, que se mantiveram estáveis, ou apresentaram lento agravamento (98).
5.1 Considerações finais
A possibilidade de avaliar a evolução da doença pulmonar nos pacientes com FC, permitiu que novas intervenções terapêuticas fossem agregadas ao tratamento desta doença, o que determinou uma melhora significativa da sobrevida nos últimos vinte anos, mesmo no Brasil.
Ainda hoje o diagnóstico da FC sucinta muita dúvida, tendo em apreço a grande variabilidade clínica de sua apresentação, justificada pelo grande número de mutações identificadas no seu gene.
O estudo de uma população miscigenada agregou ao nosso trabalho uma perspectiva de trazerem dados ainda não descritos na literatura da América Latina em relação à FC.
6 CONCLUSÃO
As alterações tomográficas mais prevalentes nesta população foram o espessamento de paredes brônquicas, as bronquiectasias e o padrão de perfusão em mosaico. Uma forte correlação foi estabelecida entre escores totais de TCAR com o VEF1; o FEF25%-75% apresentou uma boa correlação com os escores de TCAR, o
mesmo não se observando com a CVF. Aspectos avaliados de forma isolada à TCAR também apresentaram boas correlações com o VEF1 e com o FEF25%-75% . Os
