GLICOCORTICÓIDES EM AFECÇÕES DO SISTEMA NERVOSO
MECANISMO D E AÇÃO
A . SPINA-FRANÇA *
T e m sido pouso e s t u d a d o o m o d o p e l o qual os c o r t i c o s t e r ó i d e s a t u a m e m a f e c ç õ e s do s i s t e m a n e r v o s o e c o n s t i t u i o b j e t o d e s t a r e v i s ã o a p r e s e n t a r al-g u n s dos p o n t o s de v i s t a a t u a l m e n t e a c e i t o s sobre o problema. T o m a n d o c o m o b a s e dados reunidos por F o s t e r2 1
, Mills 4 6
e G a n o n g2 4
, o a s s u n t o s e r á a n a l i s a d o m e d i a n t e a l g u m a s m o d u l a ç õ e s que a t e n d e m a o i n t e r e s s e dos n e u -r o l o g i s t a s . A p-rimei-ra é a d e -r e s t -r i n g i -r o e s t u d o a o s g l i c o c o -r t i c ó i d e s ; a s e g u n d a é a d e adir t ó p i c o s relacionados ao h o r m ô n i o adrenocorticotrófico e a o f a t o r liberador r e s p e c t i v o ; a ú l t i m a é a d e considerar i n t e r r e l a ç õ e s de c e r t a s e s t r u t u r a s n e r v o s a s e e s s e s h o r m ô n i o s .
GLICOCORTICÓIDES. ACTH E FATOR LIBERADOR D A CORTROFINA
Glicocorticóides — Os e s t e r ó i d e s da c ó r t e x a d r e n a l ( C A D ) a p r e s e n t a m e m c o -m u -m a e s t r u t u r a b á s i c a ( n ú c l e o c i c l o p e n t a n o p e r i d r o f e n a n t r e n o ) , d i f e r e n c i a n d o - s e e n t r e si p e l o s a g r u p a m e n t o s q u e a e l a s e a s s o c i a m . N a s í n t e s e d o s a d r e n o s t e r ó i des s u c e s s i v o s c o m p o s t o s s ã o f o r m a d o s , p r i n c i p a l m e n t e a partir d o c o l e s t e r o l , m e -d i a n t e m o -d i f i c a ç õ e s e s t r u t u r a i s q u e e n v o l v e m p r o c e s s o s e n z i m á t i c o s c o m p l e x o s . D e s e m p e n h a m papel i m p o r t a n t e n e s s e s p r o c e s s o s o d i f o s f o p i r i d i n a n u c l e o t í d i o ( D P N ) , o t r i f o s f o p i r i d i n a n u c l e o t í d i o reduzido ( T P N H ) e o o x i g ê n i o .
A p o u c o s c o r t i c o s t e r ó i d e s é a t r i b u í d a a t i v i d a d e h o r m o n a l : m u i t o s s ã o c o n s i d e -r a d o s p -r o d u t o s i n t e -r m e d i á -r i o s ent-re o c o l e s t e -r o l e o s h o -r m ô n i o s p -r o p -r i a m e n t e d i t o s . E s t e s s ã o g r u p a d o s , s e g u n d o s u a a t i v i d a d e b i o l ó g i c a principal, e m g l i c o c o r t i c ó i d e s , m i n e r a l o c o r t i c ó i d e s e a n d r ó g e n o s . E n t r e o s m i n e r a l o c o r t i c ó i d e s (MC) d e s t a c a - s e a a l d o s t e r o n a ( A L D ) , c u j a p r e s e n ç a s e e v i d e n c i a a partir d a z o n a g l o m e r u l o s a d a CAD. O Cortisol ( h i d r o c o r t i s o n a ) é o m a i s importante d o s g l i c o c o r t i c ó i d e s (GC) h u m a n o s , s e n d o s e c r e t a d o p r i n c i p a l m e n t e p e l a z o n a f a s c i c u l a d a . A c o r t i c o s t e r o n a (CST) é outro d o s h o r m ô n i o s d e s s e grupo; e l a é m e n o s a t i v a q u e o Cortisol, s e n d o p r o d u z i d a p e l a s z o n a s f a s c i c u l a d a e g l o m e r u l o s a .
N o h o m e m o Cortisol (CH) é s e c r e t a d o e m m a i o r q u a n t i d a d e q u e a CST, s e n d o a p r o x i m a d a m e n t e de 7 / 1 a r e l a ç ã o e n t r e a p r o d u ç ã o diária d e a m b o s ( 2 0 e 3 m g , r e s p e c t i v a m e n t e ) . É b e m m e n o r a p r o d u ç ã o diária de A L D ( c e r c a de 0,15 m g / d i a ) " . A A L D , o CH e a CST t ê m a ç ã o m i n e r a l o c o r t i c ó i d e e glicocorticóide, e m b o r a e m
P a r t e d e s t a a t u a l i z a ç ã o foi a p r e s e n t a d a , c o m o r e l a t ó r i o , n o I I I C o n g r e s s o B r a s i -l e i r o d e N e u r o -l o g i a ( R e c i f e , j u -l h o - 1 9 6 8 ) .
proporções b a s t a n t e diversas*0
. C o n s i d e r a n d o c o m o 100 a p o t ê n c i a g l i c o c o r t i c ó i d e do CH, a da CST s e r i a 50 e a da A L D 0,1. J á e m r e l a ç ã o à p o t ê n c i a m i n e r a l o -corticóide, c o n s i d e r a n d o c o m o 100 a da ALD, s e r i a 1,5 a da CST e 0,4 a do CH. D o s e s t e r ó i d e s s i n t é t i c o s m u i t o s g o z a m de propriedade g l i c o c o r t i c ó i d e superior à do CH; c o n s i d e r a n d o c o m o 1,0 a p o t ê n c i a g l i c o c o r t i c ó i d e do CH e 0,8 a da cortisona, seria 5,0 a da p r e d n i s o n a e da p r e d n i s o l o n a e 30 a da b e t a m e t a s o n a e a da d e x a -m e t a s o n a .
D a CAD o CH p a s s a à corrente s a n g ü í n e a , na qual a m a i o r parte fica l i g a d a à a l b ú m i n a e a fração da g l o b u l i n a a l f a - 2 ( t r a n s c o r t i n a ) . E m c o n d i ç õ e s n o r m a i s a c o n c e n t r a ç ã o do CH l i g a d o a p r o t e í n a s no s a n g u e o s c i l a a o redor de 12,5 m i c r o g / 1 0 0 ml. P a r e c e que a c a p a c i d a d e de f i x a r CH a p r e s e n t a d a por p r o t e í n a s p l a s m á t i c a s a t u a c o m o s i s t e m a t a m p ã o que g a r a n t e a q u a n t i d a d e de CH livre ( c e r c a de 0,5 m i c r o g / 1 0 0 m l ) , propiciando a a ç ã o b i o l ó g i c a do h o r m ô n i o , pois o CH livre é a porção a t u a n t e dele. A c o n c e n t r a ç ã o p l a s m á t i c a de CH v a r i a no decorrer do dia: o s v a l o r e s m a i s e l e v a d o s o c o r r e m e n t r e 6 e 10 h o r a s e o s m a i s b a i x o s e n t r e m e i a n o i t e e 4 h o r a s . A s v a r i a ç õ e s de c o n c e n t r a ç ã o próprias a e s s e ciclo c i r c a d i a n o p o d e m sofrer v a r i a ç õ e s c o m o a q u e l a s o b s e r v a d a s e m p a c i e n t e s c o m ú l c e r a p é p t i c a *8
.
Do p l a s m a o CH se distribui a o s v á r i o s territórios do o r g a n i s m o , p a r e c e n d o m a n t e r s e e m equilíbrio c o m o liquido e x t r a c e l u l a r . U m a u m e n t o do CH p l a s m á -tico, p r o v o c a d o por i n j e ç ã o d e s s e h o r m ô n i o , r e d u z - s e à m e t a d e u m a a d u a s h o r a s depois. E s s e d e c r é s c i m o r e s u l t a de a u m e n t o da e x c r e ç ã o urinaria de CH, de m a i o r i n t e n s i d a d e de s u a m e t a b o l i z a ç ã o e de m a i o r p a s s a g e m d e l e para o e s p a ç o e x t r a -v a s c u l a r .
A m a i o r p a r t e do CH é m e t a b o l i z a d a no f í g a d o no qual, e n t r e o u t r o s m e t a b o litos, f o r m a s e a c o r t i s o n a que é t a m b é m u m GC a t i v o . Ela p r a t i c a m e n t e n ã o a t i n -g e a c i r c u l a ç ã o , por ser m e t a b o l i z a d a a s e -g u i r . Q u a n d o s e a d m i n i s t r a c o r t i s o n a , e l a é t r a n s f o r m a d a e m CH a n t e s de ser u t i l i z a d a pelo o r g a n i s m o . O m e t a b o l i s -m o d a CST é s e -m e l h a n t e a o do CH e -m q u a s e t o d o s os s e u s p o n t o s .
É p e q u e n a a c o n c e n t r a ç ã o de GC no s i s t e m a n e r v o s o , q u a n d o c o m p a r a d a à de o u t r o s ó r g ã o s . E x p e r i m e n t a l m e n t e já foi d e m o n s t r a d a a c a p a c i d a d e do e n c é -f a l o para m e t a b o l i z a r G C2 8
. N o h o m e m , o CH e a CST s ã o os principais c o r t i c o s t e r ó i d e s p r e s e n t e s no e n c é f a l o , v a r i a n d o a c o n c e n t r a ç ã o s e g u n d o a á r e a c o n s i d e -r a d a1 8
. N o líquido c e f a l o r r a q u e a n o (LCR) a c o n c e n t r a ç ã o de CH é pequena, s e n d o e n c o n t r a d o a p e n a s sob f o r m a livre, e m c o n c e n t r a ç ã o que r e p r e s e n t a cerca da m e t a d e d a que é a t i n g i d a por e s s a porção do CH no p l a s m a4 6
. Após i n j e ç õ e s i n t r a v e n o s a s d e CH, a c o n c e n t r a ç ã o m á x i m a do LCR é o b s e r v a d a cerca de 9 0 m i n u t o s d e p o i s ; i n j e ç õ e s i n t r a r r a q u e a n a s d e CH l e v a m t a m b é m a a u m e n t o da c o n c e n t r a ç ã o p l a s m á -t i c a d e s s e hormônio, a qual a -t i n g e o m á x i m o cerca de 11 h o r a s depois
Adrenocorticotrofina — P a r a a i d e n t i f i c a ç ã o das c é l u l a s que, na hipófise a n t e rior, e l a b o r a m h o r m ô n i o a d r e n o c o r t i c o t r ó f i c o ( A C T H ) , m u i t o t ê m c o n t r i b u í d o e s t u -dos m e d i a n t e m i c r o s c o p í a e l e t r ô n i c a 3 9
, 4 0
. O ACTH é u m polipeptídio c o n s t i t u í d o de c a d e i a de 39 a m i n o á c i d o s , dos q u a i s os 24 primeiros r e p r e s e n t a m a p a r t e f u n -d a m e n t a l -do h o r m ô n i o . A t r a v é s -da corrente s a n g ü í n e a o ACTH a t i n g e a CAD, sítio de s u a a ç ã o e s p e c í f i c a .
S a b e - s e q u e u m a u m e n t o no nível p l a s m á t i c o de ACTH t e n d e a cair à m e t a d e cerca de 10 m i n u t o s depois, m a s pouco s e c o n h e c e q u a n t o ao local de s u a i n a t i v a ç ã o o u a o m o d o pelo q u a l e s t a se dá. O nível p l a s m á t i c o de ACTH sofre v a r i a -ç õ e s no decorrer do dia q u e s e a s s e m e l h a m e p r e c e d e m à s v a r i a -ç õ e s c i r c a d i a n a s do CH.
D i s t i n t o s n ú c l e o s do h i p o t á l a m o p r o d u z e m os f a t o r e s l i b e r a d o r e s . A s t e r m i n a -ç õ e s n e r v o s a s q u e p r o c e d e m d a s c é l u l a s d e s s e s n ú c l e o s t e r m i n a m na e m i n e n c i a m e d i a n a , j u n t o à s a l c a s c a p i l a r e s do s i s t e m a porta, á r e a e m q u e e s s e s f a t o r e s s e r i a m a r m a z e n a d o s E s s a s t e r m i n a ç õ e s se a s s e m e l h a m à s f i b r a s dos n ú c l e o s s u -pra-óptico e p a r a v e n t r i c u l a r e m b o r a não c o n t e n h a m g r a n u l o s de n e u r o s s e c r e ç ã o E v i d ê n c i a s de s e c r e ç ã o de C R F pela hipófise posterior s ã o a t u a l m e n t e c o n s i d e r a -d a s -d i s c u t í v e i s 4 4
.
C o n j u n t a m e n t e , a e m i n ê n c i a m e d i a n a do h i p o t á l a m o , o s i s t e m a porta de h a s t e h i p o f i s á r i a e a hipófise a n t e r i o r r e p r e s e n t a m , na e x p r e s s ã o de S a y e r s , u m a «via final c o m u m » . m e d i a n t e a qual m u i t o s i n f l u x o s c o n v e r g e m e i n f l u e m na s e c r e ç ã o h o r m o n a l 2
\
INTERAÇÃO CRF-ACTH-GC
É por intervir n u m ou m a i s dos c o m p o n e n t e s do s i s t e m a CRF-ACTH-GC que v á r i o s f a t o r e s m o d u l a m a a ç ã o g l i c o c o r t i c ó i d e . T a n t o o CRF, c o m o o ACTH e o s GC s ã o c o n s i d e r a d o s f u n d a m e n t a i s no m e c a n i s m o de i n t e r a t u a ç ã o do q u a l r e s u l t a f u n ç ã o h o r m o n a l a d e q u a d a .
O C R F d e t e r m i n a a u m e n t o da l i b e r a ç ã o de ACTH por a t u a r d i r e t a m e n t e sobre c é l u l a s da hipófise a n t e r i o r P a r e c e que a l i b e r a ç ã o do ACTH pode ocorrer na a u s ê n c i a de C R F e c e r t o s d a d o s sobre a inibição da s e c r e ç ã o do ACTH s ã o dificil-m e n t e e x p l i c á v e i s a n ã o ser que se a d dificil-m i t a a e x i s t ê n c i a de s e c r e ç ã o o p o s t a a o CRF, t a m b é m p r o d u z i d a n o e n c é f a l o m a s de n a t u r e z a a i n d a d e s c o n h e c i d a, 5
.
Ê difícil, no h o m e m , a n a l i s a r d i r e t a m e n t e a s e c r e ç ã o do ACTH, o b r i g a n d o a q u e s e j a m u t i l i z a d o s m é t o d o s indiretos n o s q u a i s e n t r a m e m c o n s i d e r a ç ã o interrela-ç õ e s h i p o t á l a m o - h i p ó f i s o - a d r e n a i s7 0
e a c o r r e l a c i o n a r o s r e s u l t a d o s a o s c o n h e c i m e n -t o s o b -t i d o s por e x p e r i m e n -t a ç ã o e m a n i m a i s .
A t r a v é s do s i s t e m a porta da h a s t e h i p o f i s á r i a o ACTH pode inibir l o c a l m e n t e a l i b e r a ç ã o de n o v a s q u a n t i d a d e s de CRF. T r a t a m e n t o s p r é v i o s c o m ACTH p o d e m inibir a l i b e r a ç ã o a g u d a d e C R F1 2
.
A a ç ã o precipua do ACTH ocorre na CAD, na qual i n c r e m e n t a a s e c r e ç ã o dos GC ( e s p e c i a l m e n t e do CH) m e d i a n t e a ç ã o e m s i s t e m a s e n z i m á t i c o s i n t r a c e l u l a r e s . E s s a a ç ã o propicia, a o final de v á r i a s r e a ç õ e s i n t e r m e d i á r i a s , m a i o r q u a n t i d a d e de T P N H n e c e s s á r i o à s í n t e s e h o r m o n a lM
, 2 4 ,2 1
, *». N a s e c r e ç ã o d o s GC, a s c é l u l a s d a CAD s ã o c a p a z e s de reconhecer, f i x a r e / o u i n a t i v a r o ACTH e e s s e processo ocorre n a a u s ê n c i a d e m o d i f i c a ç ã o r e f l e x a na s e c r e ç ã o d e A C T H4 1
. A i n f l u ê n c i a do ACTH na p r o d u ç ã o da A L D é pequena, não s e n d o c o n s i d e r a d a e s s e n c i a l c o m o a da a n g i o t e n s i n a II M
.
E m p e s s o a s n o r m a i s , a a d m i n i s t r a ç ã o do ACTH produz rápido a u m e n t o do n í v e l p l a s m á t i c o de CH. E s s e a u m e n t o d e p e n d e da d o s e e m p r e g a d a , d a p o t ê n c i a d a a m o s t r a , da d u r a ç ã o da a d m i n i s t r a ç ã o e da c a p a c i d a d e de r e s p o s t a da CAD Q u a n d o 2,5 u n i d a d e s de ACTH s ã o a d m i n i s t r a d a s por v i a i n t r a v e n o s a , o a u m e n t o de CH é da o r d e m de 50 a 100% e m m e i a h o r a e de 100 a 200% e m 4 h o r a s . Se f o r e m a d m i n i s t r a d a s 4 u n i d a d e s por hora, p e l a m e s m a via, o n í v e l s a n g ü í n e o m á x i -m o de CH é a t i n g i d o cerca d e 12 h o r a s depois. A d o s e -m á x i -m a e s t i -m u l a n t e é de 40 u n i d a d e s de ACTH e o nível p l a s m á t i c o m á x i m o de CH q u e s e o b t é m o s c i l a a o redor de 30-50 m i c r o g / 1 0 0 ml, quer s e j a o ACTH a d m i n i s t r a d o por v i a i n t r a v e n o s a o u i n t r a m u s c u l a r . Se for e m p r e g a d a e s t a ú l t i m a v i a o a u m e n t o de CH é nítido d u a s h o r a s depois e se m a n t é m por cerca de 8 h o r a s . Se o ACTH for a d m i n i s t r a d o por v i a i n t r a v e n o s a por u m período de 8 h o r a s , o m a i o r a u m e n t o de m e t a b o -l i t o s de CH na u r i n a ocorre n a s 8 h o r a s q u e se s e g u e m a o f i m da a d m i n i s t r a ç ã o . Q u a n d o s ã o e m p r e g a d a s d o s e s de ACTH a c i m a do l i m i t e m á x i m o e s t i m u l a n t e , pode p r o l o n g a r - s e o período de p r o d u ç ã o m á x i m a de CH.
p o s s u e m e s s a propriedade: a d e x a m e t a s o n a , por e x e m p l o , é d e s p r o v i d a de t a l a ç ã o3 4 . E m b o r a os c o n h e c i m e n t o s sobre o m o d o e o l o c a l e m que se p r o c e s s a a a ç ã o d o s GC n a r e g u l a ç ã o da s e c r e ç ã o do ACTH p e r m a n e ç a m o b s c u r o s3 2
, a d m i t e - s e q u e e s s e s m e c a n i s m o s r e g u l a d o r e s h o r m o n a i s s e j a m s e c u n d á r i o s . É p r i n c i p a l m e n t e a t r a v é s de r e c e p t o r e s e s p e c i a l i z a d o s , s i t u a d o s no s i s t e m a n e r v o s o central (SNC) que se pro-duz tal m o d u l a ç ã o 4 2
.
SISTEMA N E R V O S O E INTERAÇÃO CRF-ACTH-GC
Receptores p a r t i c u l a r e m e n t e sensíveis aos níveis plasmáticos de CH e de outros adrenosteróides e x i s t e m no m e s e n c é f a l o e no hipotálamo. Sua localiza-ç ã o e x a t a n ã o é b e m conhecida; sabe-se, por exemplo, que a resposta a GC
varia conforme as diversas áreas h i p o t a l â m i c a s1 0
. O a u m e n t o da concentração de GC no plasma leva a que a ação desses receptores se faça no s e n -tido de reduzir a produção de A C T H e vice-versa; a ação deles s e inicia rapidamente (2 m i n u t o s ) e se faz a t r a v é s da via h i p o t á l a m o - s i s t e m a por-ta-hipófise anterior. O efeito depressor de alguns GC t e m sido c o m p a r a d o :
considerando 1,0 o da prednisolona, é de 17,5 o da d e x a m e t a s o n a3 1
.
E s t í m u l o s e x t e r o e interoceptivos podem modular a secreção do A C T H . É possível reconhecer pontos essenciais à análise e redistribuição d e tais
e s t í m u l o s e m impulsos inibidores ou facilitadores da secreção de A C T H1 2
, embora ainda sejam escassos os c o n h e c i m e n t o s sobre as vias pelas quais t r a f e g a m e s s e s impulsos.
Impulsos r e s u l t a n t e s da e s t i m u l a ç ã o de nervos periféricos t ê m a ç ã o facilitadora sobre a s e c r e ç ã o de A C T H . Após secções medulares comple-tas, as respostas a s t r e s s desencadeado a j u s a n t e do nível de s e c ç ã o são abolidas ou se t o r n a m discretas e retardadas. N o m e s e n c é f a l o e x i s t e m áreas facilitadores e inibidoras; a ação das áreas inibidoras parece ser m a i s a c e n t u a d a que a das facilitadoras. Os componentes do sistema límbico a t u a m de modo v a r i a d o : o núcleo amigdalóide, o lobo orbitario e o giro cíngulo t ê m ação facilitadora; o hipocampo t e m ação inibidora. A parte ventral do hipotálamo participa t a m b é m do controle da secreção do A C T H
e para a eminência mediana c o n v e r g e m os diversos impulsos referidos 4 2
.
E s t í m u l o s r e s u l t a n t e s de stress neurogênico p a r e c e m proceder do s i s t e -m a lí-mbico, via núcleos a-migdalóides; os de stress so-mático, da parte alta do s i s t e m a reticular do tronco do encéfalo. Condições de stress d e t e r m i n a m a u m e n t o da s e c r e ç ã o de A C T H q u a s e e x c l u s i v a m e n t e por e s t í m u l o s media-dos pela via hipotálamo-porto-hipofisária. Quando o s t r e s s é i n t e n s o a quan-tidade de A C T H secretada é maior que a necessária para produzir o m á x i m o de liberação de CH. A liberação de GC provocada por stress independe do nível p l a s m á t i c o de CH e a inibição dessa liberação não resulta desse nível
t e r atingido valores e l e v a d o s3 2
. E s t u d a n t e s de medicina durante fase de stress neurogênico acentuado, provocado por e x a m e s , a p r e s e n t a v a m a u m e n
-t o do CH plasmá-tico, que a-tingia níveis médios de 33,7 rfc 10,2 m i c r o g / 1 0 0 m l6
s i s t e m a C R F - A C T H - G C1 5
. Certos e s t í m u l o s podem, ou não, desencadear o s t r e s s s o m á t i c o : no exercício físico, por exemplo, só quando se instala
fadiga é que s e verifica a u m e n t o de metabolitos urinarios de G C6 4
.
P a r e c e que os receptores encefálicos sensíveis aos níveis plasmáticos de CH, e n v i a m t a m b é m impulsos a outras áreas, modificando o r i t m o de suas descargas neuronais. A t u a n d o na r e g i ã o centrencefálica, podem determinar
modificações da atividade elétrica c e r e b r a l9
. N a insuficiência adrenal o r i t m o eletrencefalográfico torna-se m a i s lento que o normal; a
administra-ç ã o de GC pode determinar o a p a r e c i m e n t o de ritmos rápidos 5 0
. E m ratos, os GC d i m i n u e m o limiar convulsígeno, enquanto os MC a u m e n t a m esse limiar. H á evidências da a t u a ç ã o de tais e s t í m u l o s ao nível de outras e s -t r u -t u r a s do s i s -t e m a nervoso; en-tre elas se e n c o n -t r a m o a u m e n -t o das sensi-bilidades olfatoria e gustatória que se observa na insuficiência adrenal.
A a ç ã o favorecedora do A D H sobre o conjunto C R F - A C T H - G C levou
a supor que êle fosse o próprio CRF, f a t o n ã o m a i s admitido 4 3
. 6 0
. O A D H
parece agir no hipotálamo, promovendo maior liberação do C R F 1 4
>3 0
. A ocitocina parece não participar d i r e t a m e n t e no controle da secreção do
A C T H 6 0
.
N ã o h á indicações experimentais favoráveis à hipótese de que a s
mono--aminas do hipotálamo influam n o s i s t e m a C R F - A C T H - G C6 1
; entretanto, na a u s ê n c i a de GC circulantes há a u m e n t o da excreção urinaria de
catecola-minas 3 3
.
A epinefrina, a acetilcolina e a histamina são capazes de e s t i m u l a r
dis-c r e t a m e n t e a s e dis-c r e ç ã o do A C T H4 4
. A neostigmina determina a u m e n t o de
GC no s a n g u e4 9
. D r o g a s s i m p a t o m i m é t i c a s c o m a ç ã o central n ã o a t u a m no s i s t e m a CRF-ACTH-GC, ao contrário das que t ê m ação central e perifé-rica. A a ç ã o destas últimas parece depender de quimiorreceptores
periféri-cos, pois a secção do m e s e n c é f a l o resulta e m abolição de seu e f e i t o4 9
.
AÇÃO GLICOCORTICÓIDE
A a ç ã o dos GC se processa m e d i a n t e a regulação de várias e t a p a s do m e t a b o l i s m o intermediário, segundo m e c a n i s m o s complexos e n e m todos
b e m conhecidos 2
.2 4
>3 f i
. Interferem eles, e m especial, no m e t a b o l i s m o da água, d e glicídios, lipídios e proteínas. S a l i e n t a m - s e entre os resultados de s u a a ç ã o os a u m e n t o s dos níveis plasmáticos de glicose, amino-ácidos, ácidos g r a x o s livres, l a c t a t o e piruvato. D a a ç ã o dos GC no m e t a b o l i s m o inter-mediário hepático r e s u l t a m efeitos diversos, destacando-se o a u m e n t o da glicogênese e da gliconeogênese.
transporte pela m e m b r a n a c e l u l a r3 7
. A diminuição desses e l e m e n t o s é devida à a ç ã o inibidora que t ê m os GC sobre a síntese proteica e m tecidos p e r i f é r i c o s6 7
. E s s a a ç ã o se processa por interferencia nos processos enzi-m á t i c o s que operaenzi-m ao nível de enzi-mitocôndria, do núcleo e, especialenzi-mente, de
m i c r o s o m a s6 8
. D a interferência resulta t a m b é m inibição da síntese pro-teica, c o m o que são comprometidos o c r e s c i m e n t o celular, m i t o s e s e a for-m a ç ã o de anticorpos. Efor-mbora essa a ç ã o seja verificada e for-m vários tecidos periféricos, ela parece ser mais a c e n t u a d a no t i m o e e m tecidos linfoblásti-cos 1 3
.
A ação dos GC é mais evidente e m relação aos m e c e n i s m o s metabólicos a c i m a apontados. Mediante processos s e m e l h a n t e s podem eles participar do m e t a b o l i s m o de outros compostos. E s s a participação pode ser de tipo di-reto e de tipo permissivo. N e s t e , os GC não a t u a m na r e a ç ã o m a s sua presença é necessária para que ela se dê. É o caso da necessidade da pre-sença dos GC para que se processe o efeito calorígeno das c a t e c o l a m i n a s na suplencia e n e r g é t i c a de emergência. T a m b é m a resposta dos m ú s c u l o s lisos dos vasos periféricos à epinefrina e norepinefrina não ocorre na a u s ê n -cia de GC.
A interferência dos GC no m e t a b o l i s m o da água pode resultar da a ç ã o glomerular direta, de insuficiente i n a t i v a ç ã o hepática do A D H ou de interferência nos osmorreceptores. N a insuficiência adrenal h á c o m p r o m e t i m e n -t o da e x c r e ç ã o da sobrecarga de água, que é corrigida pela adminis-tração de GC.
Os m e c a n i s m o s de a t u a ç ã o dos GC a c h a m - s e envolvidos na resposta ao stress, embora permaneça obscuro o m o d o de ação. O a u m e n t o dos GC que se verifica e m tais situações e que pode ser reproduzido m e d i a n t e a administração de A C T H ou de GC amplia os m e c a n i s m o s fisiológicos, tra-duzindo-se por efeitos aproveitáveis e m terapêutica. S u m a r i a m e n t e pode-se dizer que transparecem no s a n g u e circulante e na atividade do s i s t e m a re-tículo-endotelial ( S R E ) . Observa-se no s a n g u e circulante eosinofilopenia, basofilopenia e linfocitopenia, ao lado de a u m e n t o de polinucleares n e u t r ó -filos, de plaquetas e de hemácias. S u a a ç ã o sobre o S R E transparece pela diminuição dos nodulos linfáticos e do timo, por inibição da atividade m i -tótica das células linfoblásticas e por maior destruição de linfócitos.
A administração de GC n ã o implica e m s o m a ç ã o de seus efeitos c o m os do GC endógenos; o a u m e n t o do nivel plasmático r e s u l t a n t e da adminis-t r a ç ã o de GC deprime ou inibe a aadminis-tividade da CAD. É e s p e c i a l m e n adminis-t e quan-do, c o m a administração de GC, se pretende corrigir defeitos metabólicos da elaboração de corticosteróides que e s t á indicado o t r a t a m e n t o c o m doses
pequenas e a longo prazo 3 5
.
Quando se deseja a t u a ç ã o a n t i - i n í i a m a t ó r i a ou anti-alérgica d e v e m ser adotados e s q u e m a s que g a r a n t a m nível elevado de GC na sede principal da afecção. Assim, d e v e m ser utilizadas dosagens r e g u l a r m e n t e distribuídas, n ã o superiores à s que p e r m i t e m alcançar o efeito desejado e o seu u s o deve ser m a n t i d o só durante período de ação mais nítida. A maior ou menor rapidez c o m que se pretenda alcançar o m á x i m o efeito glicocorticóide b e m cerno a desejada intensidade desse efeito devem orientar a escolha do GC a ser utilizado e a via de administração. Assim, a cortisona e a predniso-na s ã o ativos apepredniso-nas quando transformados no organismo e m CH e predi-nisolona, sendo, portanto, contraindicadas para uso tópico. O a c e t a t o de cortisona é absorvido l e n t a m e n t e quando empregado por via intramuscular; quando usado por via oral, sua absorção é rápida. Quando se pretende obter e f e i t o rápido, deve-se dar preferência à utilização intravenosa de succinato ou hemi-succinato de hidrocortisona, de fosfato de prednisolona, ou de
fosfa-t o de dexamefosfa-tasona, fosfa-todos de ação i m e d i a fosfa-t a *6
.
Adotando esses princípios c o n s e g u e - s e reduzir a ocorrência de efeitos colaterais. Deles, a r e t e n ç ã o de sódio é u m dos principais e resulta da a ç ã o mineralocorticóide secundária. GC sintéticos apresentam efeito mineralocor-ticóide reduzido, sendo p r a t i c a m e n t e nulo o da d e x a m e t a s o n a . A supressão da função da CAD, o suprarrenalismo, às úlceras pépticas, a disseminação de infecções são comuns entre os efeitos colaterais. P r o b l e m a s de cresci-m e n t o 2 2
, miopatias s e c u n d á r i a s5 6
, quadros e n c e f a l í t i c o s1 1
ou complicações
de encefalites e m evolução 2 0
, b e m como perturbações m e n t a i s 5 1
, convulsões e e d e m a cerebral t a m b é m t ê m sido assinalados.
Cerno o A C T H influi na produção de outros adi enosteróides e como t e m a ç ã o p ó s - e s t í m u l o m á x i m o e x i s t e m defensores do seu emprego de preferên-cia aos GC. A produção de outros GC c o m atividade mineralocorticóide e capazes de medular a interrelação GC-MC — ação por vezes desejada e m
t e r a p ê u t i c a5 0
— é a r g u m e n t o alinhado t a m b é m pelos defensores do e m prego do ACTH. A possibilidade de o A C T H influir na atividade de o u -tras glândulas endocrinas e as interrelações entre êle e outros hormônios da hipófise são lembradas por alguns, já que observações experimentais s u g e
-r e m essa h i p ó t e s e3
- 2 9
>e 2
. O uso prolongado do A C T H pode levar à produ-ç ã o de anticorpos a n t i - A C T i í , capazes de bloquear sua aprodu-ção e a a produ-ç ã o do A C T H
e n d ó g e n o1 9
, o que contraindica t r a t a m e n t o s prolongados com ACTH, f a t o
discutível a t é certo ponto 2 2
AÇÃO GLICOCORTICÓIDE EM AFECÇÕES DO SISTEMA NERVOSO
Ao rever o e m p r e g o de A C T H e GC e m m o l é s t i a s do s i s t e m a nervoso, F o s t e r 2 1
chamou a a t e n ç ã o para a e s c a s s e z de dados experimentais sobre o assunto. A l g u n s dados v ê m resultando do estudo da secreção de GC e de
A C T H e m afecções do â m b i t o neurológico, c o m o a distrofia miotônica 6 9
e a
esclerose m ú l t i p l a3 7
e de desmielinizações associadas a insuficiência adre-nal 1 7
s e m que, contudo, p e r m i t a m conclusões a t é o presente. A análise dos registros acumulados nos últimos anos permite verificar que m u i t o s dos in-sucessos terapêuticos r e s u l t a m da aplicação inadequada dos princípios de a ç ã o d e s s e s hormônios e n ã o de problemas relativos a u m a ação específica e m a f e c ç õ e s do â m b i t o da neurologia, c o m o s u g e r e m alguns. A possível supe-rioridade de a ç ã o do A C T H parece resultar do seu emprego e m condições que o b e d e c e m m a i s de perto aos m e c a n i s m o s de a ç ã o já apontados, possi-bilitando a vigência de níveis elevados de CH por maiores prazos de tempo. A administração de vários tipos de GC e m doses insuficientes ou e m inter-valos superiores à sua meia-vida pode ser a causa dos insucessos às v e z e s observados. A a ç ã o m a i s satisfatória observada c o m o emprego da asso-c i a ç ã o A C T H + GC, quando asso-comparada a grupos de paasso-cientes tratados asso-com u m ou c o m outro dos hormônios, pode e s t a r relacionada a doses insuficien-t e s de u m e / o u de ouinsuficien-tro.
Os m e c a n i s m o s de a ç ã o analisados justificam grande parte dos resultados terapêuticos e m vários grupos de afecções do S N . A análise de resultados obtidos e m clínica neurológica e as considerações sobre a l i t e
-ratura respectiva foram m o t i v o d e estudo feito por Assis e T e t n e r1
.
N a s afecções que t ê m c o m o tipo a polirradiculoneurite ( P R N ) , ocorrem alterações próprias a processos hiperérgicos, tendo c o m o ó r g ã o de choque principal as raízes raqueanas. A hiperemia e o e d e m a local dão lugar a c o m p r e s s ã o dos cilindroeixos; c e s s a d o o fenômeno hiperérgico desaparece a c o m p r e s s ã o e as seqüelas dependerão do m e n o r ou maior dano causado à s fibras radiculares. P e l a redução dos f e n ô m e n o s alérgicos locais, justifica-se o emprego do A C T H e dos GC na f a s e aguda de P R N . Quanto m a i s precoc e m e n t e forem alprecocançados níveis plasmátiprecocos úteis e precocontinuados de CH m e -lhores serão resultados, pois diminui a possibilidade de o sofrimento radi-cular determinar lesão das fibras nervosas. Esses níveis úteis devem ser mantidos a t é que c e s s e o período e m que se desenvolvem as reações hipe-rérgicas, já que a s u s p e n s ã o precoce do emprego dos hormônios pode acar-r e t a acar-r acar-r e a g acar-r a v a m e n t o do quadacar-ro. P o u c o é de espeacar-raacar-r da ação glicocoacar-rticói- glicocorticói-d e após a fase aguglicocorticói-da, quanglicocorticói-do a l e s ã o raglicocorticói-dicular se acha estabeleciglicocorticói-da. Me-diante e s s e m e c a n i s m o de ação é possível compreender t a m b é m a a ç ã o satis-fatória dos GC na fase aguda de novos surtos de P R N . P e r m a n e c e m e m plano hipotético as indagações sobre a ocorrência de P R N e m pacientes e m
t r a t a m e n t o por GC, fato e s p o r a d i c a m e n t e r e g i s t r a d o3 8
.
melhora observada no t r a t a m e n t o de paralisias faciais periféricas a frigore,
quando o emprego é iniciado de modo precoce 6 S
, b e m c o m o a melhora mais
rápida e m neurites retrobulares 5
*.
N o s processos que obedecem a m e c a n i s m o s patogênicos s e m e l h a n t e s aos da P R N m a s e m que há sofrimento do neuroeixo (radiculomielites, mielites ascendentes, certas mielites t r a n s v e r s a s ) parece ser s e m e l h a n t e o modo de a ç ã o do A C T H e dos GC m a s os resultados s ã o m e n o s satisfatórios. I s t o parece devido a que o sofrimento neuronal provocado pelo e d e m a ocorre de modo m a i s precoce e se torna irreversível e m menor prazo de t e m p o .
Os m e s m o s m e c a n i s m o s de a ç ã o possibilitam compreender observações quanto à a ç ã o de A C T H e dos GC e m processos d e s m i e l i n i z a n t e s : pratica-m e n t e nula nas despratica-mielinizações pripratica-márias, duvidosa na neuroaquilia e satisfatória nas desmielizações secundárias a vacinações e doenças e x a n t e m á -ticas. N e s t a s ú l t i m a s h á paralelismo entre o maior ou menor comprome-t i m e n comprome-t o vascular e ocorrência de e d e m a perifocal e a maior ou m e n o r pos-sibilidade de s e r e m observados efeitos satisfatórios c o m a terapêutica hormonal. T a m b é m dessa forma se explica o fato de que os efeitos s a t i s f a t ó -rios do emprego de A C T H ou GC na esclerose m ú l t i p l a s e r e m descritos nos
surtos de agudização 8
>5 S
; a e v o l u ç ã o natural da doença, no entanto, não é influenciada.
U m a interferência na produção autoimuno-anticorpos parece ser o modo de a t u a ç ã o dos GC na miastenia grave. F a l a m a favor desse m e c a n i s m o de a ç ã o varias observações concernentes à s modificações do t i m o que podem associar-se à doença e que c o s t u m a m beneficiar-se c o m o t r a t a m e n t o , b e m
b e m c o m o a piora por vezes verificada na fase inicial do t r a t a m e n t o 2 3
. È difícil admitir m o d o de a ç ã o ligado a outros fatores, e s p e c i a l m e n t e quando se considera a a ç ã o dos GC nas afecções m u s c u l a r e s ; sua ação é nula nas miodistrofias primárias e m e s m o certos GC podem desencadear miopatias,
f a t o n ã o observado e m relação ao A C T H 5 6
. E m altas doses os GC t ê m - s e m o s t r a d o úteis no t r a t a m e n t o da polimiosite.
D e s d e que seja possível controlar m e d i a n t e antibióticos, quimioterápicos ou outros m e d i c a m e n t o s os a g e n t e s etiológicos responsáveis por processos inflamatorios do S N C e / o u leptomeninges, torna-se possível utilizar GC e m tais processos, sendo vários os m e c a n i s m o s pelos quais os GC podem influenciar a e v o l u ç ã o : e m m e n i n g i t e s bacterianas agudas, como resultado de sua ação
anti-inflamatória geral e l o c a l5 5
; pela a ç ã o substitutiva do CH endógeno quando se acompanham de c o m p r o m e t i m e n t o da adrenal. Mediante a a ç ã o
frenadora dos GC sobre a proliferação f i b r o b l á s t i c a6 3
A dor do herpes zóster c o s t u m a ser aliviada pelo emprego do A C T H ou de GC embora o decurso da doença não seja influenciado e haja risco de propa-g a ç ã o do vírus ao neuroeixo.
A a ç ã o centrencefálica indireta dos GC pode sugerir explicação para os efeitos do A C T H nas hipsarritmias. Contudo, estudos satisfatórios sobre essa possibilidade ou qualquer outra, n ã o foram desenvolvidos a t é o presente. D a m e s m a forma coloca-se o problema da a ç ã o dos GC e do A C T H nas epilepsias,
r e c e n t e m e n t e analisado 5 0
. T a m b é m são difíceis de explicar cs resultados na na coréia de S y d e n h a m , pois o próprio tipo de evolução da doença prejudica as avaliações.
Mediante a a ç ã o sobre a permeabilidade vascular, o A C T H e os GC s ã o
empregados visando influir na evolução de e d e m a e t u m e f a ç ã o c e r e b r a l5 9
. A variabilidade dos resultados obtidos e m clínica a l g u m a s v e z e s marcados por efeitos paradoxais — resulta da multiplicidade dos fatores envolvidos na g ê n e s e de tais condições. Muito se t e m escrito, por exemplo, sobre s u a a ç ã o no e d e m a dos acidentes vasculares cerebrais, sem que conclusões p o s s a m ser firmadas. P o r outro lado, o e d e m a e a t u m e f a ç ã o cerebral podem
desen-cadear modificações m e t a b ó l i c a s g e r a i s7
quer por prejudicar a chegada de e s t í m u l o s reguladores a o hipotálamo, quer por comprometê-lo diretamente.
Agindo e m conjunto ou isoladamente 4
, e s s e s fatores podem provocar altera-ções do controle hipófiso-adrenal e da produção dos hormônios neuro-hipofi-sários. Os estudos sobre as perturbações metabólicas r e s u l t a n t e s dessas
disfunções conjugadas ainda se a c h a m e m estadios iniciais 5
. As t e n t a t i v a s terapêuticas neles baseadas não p e r m i t e m ainda maiores conclusões.
Ao analisar as v a n t a g e n s e d e s v a n t a g e n s do e m p r e g o de corticosterói-des e m afecções do s i s t e m a nervoso, F o s t e r e m 1962, salientava que uma po-sição final sobre o a s s u n t o dependia de melhores conhecimentos sobre os processos patofisiológicos nelas envolvidos e sobre os m e c a n i s m o s pelos quais os GC a t u a m sobre eles. Como vimos, pouco se progrediu nesse sentido desde então. Embora os m e c a n i s m o s de ação dos GC e m afecções do siste-m a nervoso p a r e ç a siste-m ser quase sesiste-mpre os siste-m e s siste-m o s pelos quais a t u a siste-m e siste-m processos situados e m outros pontos da economia, n ã o ocorreram avanços nos conhecimentos que p e r m i t a m conclusões definitivas. Isto s e deve à lacuna deixada pela falta de suficientes estudos experimentais sobre o assun-to, só parcialmente compensada pelos dados oriundos de observações clínicas.
R E S U M O
S U M M A R Y
Mode of action of glucocorticoids in diseases of the nervous system
L i t e r a t u r e d a t a w e r e r e v i e w e d in o r d e r t o e v a l u a t e t h e p o s s i b l e m o d e of
a c t i o n of g l u c o c o r t i c o i d h o r m o n e s in d i s e a s e s of t h e n e r v o u s s y s t e m . S e v e r a l
r e p o r t s c o n c e r n i n g t o t h e g l u c o c o r t i c o i d h o r m o n e s , a d r e n o c o r t i c o t r o p h i n a n d
c o r t i c o t r o p h i n - r e l e a s i n g f a c t o r a s w e l l a s o n t h e i r i n t e r a c t i o n w e r e q u o t e d .
T h e r o l e p l a y e d b y s t r u c t u r e s of t h e n e r v o u s s y s t e m in t h e c o n t r o l m e c h a
n i s m s of h o r m o n a l i n t e r a c t i o n a n d s e v e r a l m e t a b o l i c a s p e c t s of g l u c o c o r t i
-coid a c t i o n w e r e c o n s i d e r e d . T h o s e r e l a t e d t o t h e p o s s i b l e m e c h a n i s m s
a d m i t t e d t o e x p l a i n t h e t h e r a p e u t i c a c t i o n of g l u c o c o r t i c o i d s in s e v e r a l
d i s e a s e s of t h e n e r v o u s s y s t e m w e r e p o i n t e d o u t .
R E F E R Ê N C I A S
1 . A S S I S , J . L. & T E T N E R , J . — C o r t i e o t r o f i n a e c o r t i c ó i d e s e m n e u r o l o g i a : a v a l i a ç ã o c r í t i c a d o s r e s u l t a d o s e m 518 p a c i e n t e s h o s p i t a l i z a d o s . A r q . N e u r o ¬ P s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 26:273, 1 9 6 8 .
2 . B A R R E T T , A. M. — T h e r o l e of p l a s m a f r e e f a t t y a c i d s i n t h e e l e v a t i o n of p l a s m a c h o l e s t e r o l a n d p h o s p h o l i p s p r o d u c e d b y a d r e n a l i n e . J. E n d o c r . 3 6 : 301, 1 9 6 6 .
3 . B E A R N , J . G . — R o l e of t h e f e t a l p i t u i t a r y a n d a d r e n a l g l a n d s in t h e d e v e l o p m e n t of t h e f e t a l t h y m u s of t h e r a b b i t . E n d o c r i n o l . 80:979, 1967.
4 . B E R N A R D - W E I L , E . — E f f e c t s d e l ' o c y t o c i n e d a n s les s y n d r o m e s d e s e c r e t i o n i n a p p r o p r i é e d ' h o r m o n e a n t i d i u r é t i q u e e t e n p a r t i c u l i e r c h e z l e s m a l a d e s c a n ¬ c é r e u x . S c h w . m e d . W s c h r . 9 6 : 2 1 2 , 1 9 6 6 .
5 . B E R N A R D - W E I L , E . & D A V I D , M. — A s s o c i a t i o n A C T H - o c y t o c i n e d a n s le t r a i t e m e n t d e l ' o e d è m e c e r e b r a l d e s a c c i d e n t s v a s c u l a i r e s et d e s t r a u m a t i s m e s c r a n i e n s . P s y c h i a t . N e u r o l . ( B a s e l ) 154:78, 1987.
6 . B R I D G E S P . K. & J O N E S , M. T . — R e l a t i o n s h i p of p e r s o n a l i t y a n d p h y s i q u e t o p l a s m a C o r t i s o l l e v e l s in r e s p o n s e t o a n x i e t y . J . N e u r o l . N e u r o s u r g . P s y c h i a t . 31:57, 1 9 6 8 .
7 . C A C I A G L I , P . & T U S I N I , G. — I p o n a t r e m i a n e u r o g e n a . O m n i a m e d . t e r a p . 15:548, 1967.
8 . C E N D R O W S K I , W. S. — F o l l o w - u p o n c o r t i c o t o r p h i n t r e a t m e n t of m u l t i p l e s c l e r o s i s . P s y c h i a t . N e u r o l . ( B a s e l ) 154:65, 1967.
9 . C H A M B E R S , W . F . ; D U N I H U E , F . W . ; S M I T H , C. J . ; B L A N C H A R D , R. R.; T A Y L O R , C. H . & H I L L , D. B. — E f f e c t of v a s o p r e s s i n a n d a d r e n a l s t e r o i d s o n c o r t i c a l r e s p o n s e s e v o k e d a t t h e m i d b r a i n level in a g e d r a t s . G e r o n t o l . 12:65, 1966.
1 0 . C H O W E R S , I . ; C O N F O R T I , N . & F E L D M A N , S. — E f f e c t of c o r t i c o s t e r o i d s on t h e h i p o t h a l a m i c c o r t i c o t r o p i n r e l e a s i n g f a c t o r a n d t h e p i t u i t a r y A C T H c o n t e n t . N e u r o e n d o c r i n o l . 2:193, 1967.
1 1 . C R O M P T O N , M. R. & T E A R E , R. D . — E n c e p h a l i t i s a f t e r t h e r e d u c t i o n of s t e r o i d m a i n t e n a n c e t h e r a p y . L a n c e t 2:1318, 1 9 6 5 .
1 3 . De V E N U T O , F . & C H A D E R , G. — I n t e r a c t i o n s b e t w e e n C o r t i s o l o r c o r t i c o s ¬ t e r o n e a n d f r a c t i o n s of r a t t h y m u s , b r a i n a n d h e a r t c e l l . B i o c h i m . B i o p h y s . A c t a 121:151, 1966.
1 4 . d e W I E D , D.; B O H U S , B . ; E R N S T , A. M.; d e J O N G , W . ; N I E U R V E H U I Z E N , W . ; P I E P E R , E . E . M. & Y A S U M U R A , S. — S e v e r a l a s p e c t s of t h e i n f l u e n c e o f v a s o p r e s s i n o n p i t u i t a r y - a d r e n a l a c t i v i t y . P r o c . R. Soc. M e d . 60:907, 1967.
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1 7 . F A R K A S - B A R G E T O N , E . ; S A R R U T , S.; P H I L I P P A R T , M. & L A U N A Y , C. — D é m y é l i n i s a t i o n d u s y s t è m e n e r v e u x c e n t r a l a s s o c i é e à u n e a t r o p h i e c o r t i c o ¬ s u r r e n a l e . R e v . n e u r o l . ( P a r i s ) 117:627, 1967.
1 8 . F A Z E K A S , I . G. & F A Z E K A S , A. T . — D i e C o r t i c o s t e r o i d e - F r a k t i o n n e n d e s m e n s c h i c h e n G e h i r n s . E n d o k r i n o l . 5 1 : 1 8 3 , 1967. R e s u m o in E x c e r p t a Med. 8A, 21:1546, 1968.
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2 0 . F O N T A N , A.; B A T T I N , J . J . & G A M B E T T I , P . — L e u c o e n c é p h a l i t e s c l e r o s a n t e s u b a g u ë , c o r t i c o t h e r a p i e p r o l o n g é e , v a r i c e l l e g r a v e . E s s a i d ' i n t e r p r é t a t i o n d u c a r a c t è r e o e d e m a t e u x e t n é c r o s a n t d e s l é s i o n s . J . n e u r o l . Sci. 4:455, 1967.
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2 3 . G A N D I G L I O , G . & P I N E L L I , P . — EMG a n a l y s i s of m y a s t h e n i c A C T H d e -t e r i o r a -t i o n . E u r o p . N e u r o l . 1:2, 1 9 6 8 .
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2 6 . G A N O N G , W . F . ; B O R Y E S K A , A . T . & S H A C K E L F O R D , R . — E f f e c t of r e n i n on a d r e n o c o r t i c a l s e n s i t i v i t y t o A C T H a n d a n g i o t e n s i n I I . in d o g s . E n d o c r i n o l . 80:703, 1 9 6 7 .
2 7 . G R A N T , J . K . ; G R I F F I T H S , K . & L O W E , M . — B i o c h e m i c a l i n v e s t i g a t i o n s of t h e a c t i o n s of c o r t i c o t r o p h i n o n t h e a d r e n a l c o r t e x . P r o c . R . S o c . M e d . 60:906, 1 9 6 7 .
2 8 . G R O S S E R , B . I . — 1 1 - b e t a - h y d r o x y s t e r o i d m e t a b o l i s m b y m o u s e b r a i n a n d g l i o m a 2 6 1 . J . N e u r o c h e m . 13:475, 1 9 6 6 .
2 9 . G U I L L E M I N , R . — H y p o t h a l a m i c c o n t r o l of c o n c o m i t a n t s e c r e t i o n of A C T H a n d T S H . P r o c . R . S o c . M e d . 60:903, 1 9 8 7 .
3 0 . H E D G E , G. A . ; Y A T E S , R . M . & Y A T E S , F . E . — S i t e of a c t i o n of v a s o -p r e s s i n in c a u s i n g c o r t i c o t r o -p h i n r e l e a s e . E n d o c r i n o l . 79:328, 1 9 6 6 .
3 2 . H O D G E S , J . R . — T h e i n f l u e n c e of c o r t i c o s t e r o i d s o n t h e s t r e s s - i n d u c e d r e l e a s e of c o r t i c o t r o p h i n . P r o c . R . S o c . M e d . 60:905, 1 9 6 7 .
3 3 . I M M S , F . J . & J O N E S , M. T . — C a t e c h o l a m i n e e x c r e t i o n a n d a d r e n o c o r t i c a l h o r m o n e s . J. E n d o c r . 3 8 : x v i i , 1967.
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3 5 . J E F F E R I E S , W . Mc. K. — L o w d o s a g e g l u c o c o r t i c o i d t h e r a p y . A r c h . i n t . M e d . 119:265, 1967.
3 6 . K L A U S N E R , H . & H E I M B E R G , M. — E f f e c t of a d r e n a l c o r t i c a l h o r m o n e s o n r e l e a s e of t r i g l y c e r i d e s a n d g l u c o c e by l i v e r . A m e r . J. P h y s i o l . 212:1236, 1967.
3 7 . K O S T Y O , J. I. & R E D M O N D , A. F . — R o l e of p r o t e i n s y n t h e s i s in t h e i n h i b i t o r y a c t i o n of a d r e n a l s t e r o i d h o r m o n e s o n a m i n o - a c i d t r a n s p o r t b y m u s c l e . E n d o c r i n o l . 79:531, 1967.
3 8 . K R Ü G E R , E.; L A N G , U. & K Ü H N E R , K. — P o l y n e u r i t i s G u i l l a i n - B a r r é i m V e r l a u f e v o n K o r f i k o s t e r o i d - L a n g z e i t B e h a n d l u n g e n . P s y c h i a t . N e u r o l . ( B a s e l ) 154:266, 1967.
3 9 . K U R O S O M I , K. & K O B A Y A S H I , Y. — C o r t i c o t r o p h s in t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y g l a n d of n o r m a l a n d a d r e n a l e c t o m i s e d r a t s a s r e v e a l e d by e l e c t r o n m i c r o s c o p y . E n d o c r i n o l . 78:745, 1986.
4 0 . L E B E A U , J.; F O N C I N , J. F . & N I C O L A I D I S , S. — N e u r o l o g i c a l a n d p h y s i o -l o g i c a -l c o m m e n t s o n t h e s e c t i o n of t h e p i t u i t a r y s t a -l k in h u m a n s ( m i s c h o t o ¬ m y ) . A r q . N e u r o - P s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 25:239, 1967.
4 1 . L I P S C O M B , H . S. & C R I T C H L O W , B . V. — A s t u d y of c o m p e n s a t o r y a d r e n a l h y p e r t r o p h y a n d h y p e r f u n c t i o n . P r o c . R. Soc. M e d . 60:905, 1967.
4 2 . M A N G I L I , G.; M O T T A , M . & M A R T I N I , L. — C o n t r o l of a d r e n o c o r t i c o t r o n i c h o r m o n e s e c r e t i o n . In N e u r o e n d o c r i n o l o g y , ed. p o r L. M a r t i n i & W. F . G a n o n g , v o l . 1, p g . 297. A c a d e m i c P r e s s , N e w Y o r k , 1966.
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4 4 . Mc C A N N , S. M. & D H A R I V A L , A. P . S. — H y p o t h a l a m i c r e l e a s i n g f a c t o r s a n d n e u r o v a s c u l a r l i n k b e t w e e n t h e b r a i n a n d t h e a n t e r i o r p i t u i t a r y . In N e u r o e n d o c r i n o l o g y , e d . p o r L. M a r t i n i & W. F . G a n o n g , v o l . 1, p g . 2 6 1 . A c a d e m i c P r e s s , N e w Y o r k , 1966.
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4 9 . N A U M E N K O , V. — R o l e of a d r e n e r g i c a n d c h o l i n e r g i c s t r u c t u r e s in t h e c o n t r o l of t h e p i t u i t a r y - a d r e n a l s y s t e m . E n d o c r i n o l . 80:69, 1987.
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5 3 . R A I T I , S.; K O W A R S K I , A.; M O R R I S J o r . , R . E . & M I G E O N , C. J. — S o m e a s p e c t s of t h e c o n t r o l of a l d o s t e r o n e s e c r e t i o n i n m a n . B u l l . J . H o p k i n s H o s p . 119:276, 1966..
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