MÁRCIO MOYSÉS DE OLIVEIRA
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA SÍNDROME DAS PERNAS
INQUIETAS SECUNDÁRIA: REVISÃO SISTEMÁTICA
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo para obtenção do Título de Doutor em Ciências
MÁRCIO MOYSÉS DE OLIVEIRA
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA SÍNDROME DAS PERNAS
INQUIETAS SECUNDÁRIA: REVISÃO SISTEMÁTICA
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo para obtenção do Título de Doutor em Ciências
Orientador:
Prof. Dr. Gilmar Fernandes do Prado
Co-orientador:
Prof. Dr. Humberto Saconato
De Oliveira, Márcio Moysés
Tratamento Farmacológico da Síndrome das Pernas Inquietas Secundária: Revisão Sistemática / Márcio Moysés de Oliveira -- São Paulo, 2009
XV, 159
Tese (Doutorado) - Universidade Federal de São Paulo. Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Terapêutica.
Título em Inglês: The Pharmacological Treatment for Secondary Restless Legs Syndrome.
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
DISCIPLINA DE MEDICINA DE URGÊNCIA E MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
Chefe do Departamento de Medicina: Prof. Dr. Angelo Amato Vincenzo de Paola
MÁRCIO MOYSÉS DE OLIVEIRA
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA SÍNDROME DAS PERNAS
INQUIETAS SECUNDÁRIA: REVISÃO SISTEMÁTICA
BANCA EXAMINADORA TITULARES
Prof. Dr. Gilmar Fernandes do Prado (Presidente) Prof. Dr. Alvaro Pacheco e Silva Filho
Profa. Dra. Célia Harumi Tengan
Profa. Dra. Regina Maria França Fernandes Prof. Dr. Milton de Arruda Martins
SUPLENTES Profa. Dra. Lucila Bizari Fernandes do Prado Profa. Dra. Virgínia Fernandes Moça Trevisani
Agradecimento Especial
Agradecimentos
À amiga Cristiane Fiquene Conti que me acompanha de longa data e que me apoiou nos momentos mais difíceis e nos mais importantes, incentivou-me a fazer e dividiu comigo todas as etapas da realização desta pós-graduação.
À Profa. Dra. Lucila Bizari Fernandes do Prado e à Profa. Dra. Luciane Bizari Coin de Carvalho, pelo apoio e incentivo.
Ao Prof. Dr. Humbero Saconato pela ajuda na elaboração deste trabalho.
Aos secretários da pós-graduação Mauro Ishioka, Davi Leite da Silva e Anderson Anacleto, que me auxiliaram no que foi necessário quanto à parte burocrática para a concretização da pós-graduação.
Ao Prof. Dr. Álvaro Nagib Atallah, coordenador do Curso de Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica, Professor Titular e Chefe da Disciplina de Medicina de Urgência e Medicina Baseada em Evidências do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina.
Aos Pós-graduandos do Setor de Neuro-Sono, Disciplina de Neurologia do Departamento de Neurologia-Neurocirurgia da UNIFESP, pessoas que me mostraram um amplo mundo multiprofissional a percorrer e desbravar, trazendo para minha vida novos conhecimentos e onde fui agraciado com novos amigos.
Adscriptio
Aos meus pais Aurélio e Maria Márcia,
que me deram todo amor e fundamento
essenciais para tornar-me um ser digno.
À minha família - espelhado em seus pilares sustentei toda a minha solidez para buscar meus objetivos na vida.
Sumário
Agradecimento Especial ... vi
Agradecimentos ... vii
Adscriptio ... viii
Lista de figuras ... xi
Abreviaturas ... xii
Glossário ... xiii
1. APRESENTAÇÃO ... 1
2. RESUMO DO ARTIGO ... 3
3. ABSTRACT DO ARTIGO ... 5
4. INTRODUÇÃO ... 7
4.1 Considerações ... 11
4.2 Justificativa ... 11
5. REVISÃO DA LITERATURA ... 12
5.1 Medicina Baseada em Evidências ... 13
5.2 Revisão Sistemática ... 14
5.3 Consort ... 17
5.4 Sono ... 18
5.4.1 Sono normal ... 18
5.4.2 Fases do sono ... 19
5.4.2.1 Sono Não-REM (NREM) ... 19
5.4.2.2. Sono REM ... 21
5.5 Classificação internacional dos distúrbios do sono ... 22
5.6 História ... 23
5.7 Epidemiologia ... 25
5.8 Manifestações clínicas ... 27
5.8.1 Movimentos Periódicos dos Membros no Sono (PLMS) ... 27
5.9 Fisiopatologia ... 28
5.9.1 Localização anatômica da disfunção associada com a Síndrome das pernas inquietas ... 29
5.9.2 Sistemas de neurotransmissores envolvidos na síndrome das pernas inquietas ... 31
5.9.3 Metabolismo do ferro na síndrome das pernas inquietas ... 32
5.10 Genética ... 33
5.11 Diagnóstico ... 34
5.11.1 Critérios Essenciais ... 34
5.11.2 Critérios de suporte ... 35
5.11.3 Aspectos associados ... 35
5.12 Diagnóstico diferencial ... 36
5.13 Síndrome das pernas inquietas secundária ... 36
5.13.1 Gravidez ... 36
5.13.2 Doença renal em estágio terminal ... 36
5.13.3 Estados de deficiência ... 37
6. TRATAMENTO ... 40
6.1 Tratamento não medicamentoso ... 43
6.2 Tratamento medicamentoso ... 44
6.2.1 Levodopa ... 44
6.2.2 Agonistas dopaminérgicos ... 45
6.2.3 Opióides ... 49
6.2.4 Benzodiazepínicos ... 49
6.2.5 Anticonvulsivantes ... 50
6.2.6 Outras Medicações ... 50
6.3 Substâncias a serem evitadas ... 51
7. MATERIAL E MÉTODO ... 53
7.1 Objetivo ... 54
7.2 Métodos ... 55
7.2.1 Tipo de estudo ... 55
7.2.2 Local ... 55
7.2.3 Tamanho da amostra ... 55
7.2.4 Tipos de estudos primários ... 55
7.2.5 Tipos de participantes ... 56
7.2.6 Critérios de inclusão ... 56
7.2.7 Critérios de exclusão ... 56
7.2.8 Tipos de intervenções ... 56
7.2.9 Desfechos avaliados ... 57
7.3 Estratégia de Busca dos Estudos ... 57
7.3.1 Busca Eletrônica ... 57
7.3.2 Busca de Referências ... 58
7.3.3 Método de Revisão ... 58
7.3.3.1 Seleção dos Estudos ... 58
7.4 Extração de dados ... 58
7.4.1 Análise estatística ... 58
7.4.1.1 Dados dicotômicos ... 58
7.4.1.2 Dados contínuos ... 59
7.4.1.3 Análises de sensibilidade e de subgrupos ... 59
7.5 Atualização e aprimoramento da Revisão Sistemática ... 60
8. RESULTADOS ... 61
8.1 Resultados da metodologia ... 62
9. ARTIGO ... 64
10. IMPLICAÇÕES PARA PRÁTICA ... 85
11. IMPLICAÇÕES PARA PESQUISA ... 87
12. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 89
13. ANEXOS ... 107
Anexo 1 – Artigo original submetido para revista: Movement Disorders ... 109
Anexo 2 - Aprovação do Comitê de Ética ... 126
Anexo 3 – Estratégias de busca ... 128
Anexo 4 – Escala de Delphi ... 132
Anexo 5 – Sigilo de alocação ... 133
Anexo 6 – Ficha de extração de dados ... 134
Lista de figuras
FIGURA 1 - Fase 1 do sono NREM ... 20
FIGURA 2 - Fase 2 do sono NREM ... 20
FIGURA 3 - Fase 3 do sono NREM ... 21
FIGURA 4 - Estágio do sono REM ... 22
Abreviaturas
ASDA American Sleep Disorders Association
BMJ British Medical Journal
CGI Impressão Clínica Global
CIDS Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono CONSORT Consolidated Standards of Reporting Trials
DPM Diferença da Média Ponderada
EAC Ensaio aleatório controlado
ECR Ensaio Clínico Randomizado
EECP Enhanced External Counter Pulsation
EEG Eletroencefalograma
ESRD End-stage renal disease
EUA Estados Unidos da América
GABA Ácido gama amino butírico
IC Intervalo de confiança
IRLSRS International Restless Legs Syndrome Rating Scale IRLSSG International Restless Legs Syndrome Study Group JAMA Journal of the American Medical Association
PET Tomografia por emissão de positrons
PGI Impressão global do paciente
PLM Movimentos periódicos dos membros
PLMD Transtorno dos movimentos periódicos dos membros PLMS Movimentos periódicos dos membros durante o sono
RS Revisão Sistemática
SPECT Single photon emission computed tomography
Glossário
Análise de sensibilidade: Análise utilizada para determinar qual é a sensibilidade dos resultados de um estudo ou de uma revisão sistemática quando mudamos a forma de como foi realizado. Por exemplo, podemos escolher limitar análise por qualidade do estudo incluindo somente estudos onde a ocultação de alocação foi bem feita e verificar o quanto isso afetaria os resultados. A análise de sensibilidade é utilizada para avaliar qual o grau de confiança que temos sobre os resultados nas decisões incertas ou suposições sobre os dados e resultados utilizados.
Confiança estatística: Estimativa da probabilidade de uma associação (efeito) ser maior ou igual do que é observado em um estudo, por obra do acaso, geralmente representada como um valor de P. Por exemplo, um valor de P de 0,049 para uma diferença de risco de 10% quer dizer que existe menos de uma chance em 20 (0,05) dessa associação ter acontecido por acaso. Em outras palavras, poderia ser dito que os resultados são “estatisticamente significantes” para um P = 0,05. O ponto de corte para significância estatística é geralmente fixado em 0,05.
Descritores MeSH (headings or Medical Subject Headings): São termos usados pela Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos para indexar artigos no Índex Medicus e MEDLINE.
Diferença de média ponderada: Método de metanálise usado para combinar medidas em escalas contínuas (como peso), em que a média, desvio-padrão e o tamanho da amostra em cada grupo são conhecidos. O peso atribuído a cada estudo (por exemplo: o quanto cada estudo influenciará nos resultados gerais da metanálise) é determinado pela precisão de sua estimativa de efeito. Este método assume que todos os ensaios mediram o desfecho na mesma escala.
Eficácia: Medida do quanto uma intervenção específica, quando utilizada em condições ideais, tem o efeito que se espera.
Ensaio clínico quasi-randomizado: Ensaio que usa um método quase aleatório para designar os participantes para diferentes intervenções. Existe um risco maior de viés de seleção em ensaios quasi-randomizados quando a alocação não é adequadamente mascarada, em comparação com ensaios controlados randomizados com sigilo de alocação adequado.
Heterogeneidade (Heterogeneity): Em revisões sistemáticas, heterogeneidade diz respeito à variabilidade ou diferenças entre estudos na estimativa de efeitos. Por vezes é feita distinção entre ‘heterogeneidade estatística’ (diferenças nos resultados dos desfechos), ‘heterogeneidade metodológica’ (diferenças nos desenhos de estudo), e ‘heterogeneidade clínica’ (diferenças entre os estudos em características-chave dos participantes, intervenções ou desfechos). Testes estatísticos de heterogeneidade são usados para determinar se a variabilidade observada nos resultados de um estudo (tamanho de efeito) é maior que o esperado devido ao acaso. No entanto, estes testes têm baixo poder estatístico.
Intenção de tratar: Análise por intenção de tratar é aquela em que todos os participantes em um ensaio são analisados de acordo com a intervenção para a qual foram alocados, tenham eles recebido a intervenção ou não.
Intervalo de confiança: Intervalo dentro do qual se espera encontrar o valor ‘verdadeiro’ (por exemplo: tamanho do efeito de uma intervenção), com determinado grau de certeza (por exemplo: 95% ou 99%).
Metanálise: Aplicação de técnicas estatísticas em uma revisão sistemática para integrar os resultados dos estudos incluídos. Algumas vezes usado com o sinônimo de revisão sistemática, quando a revisão inclui metanálise(s).
são as unidades de interesse, e portanto constituem a população total de unidades. Considera que apenas a variação intra-estudo influencia a incerteza dos resultados (o que se reflete no intervalo de confiança) de uma metanálise que usa um modelo de efeito fixo. Variações entre as estimativas de efeito de cada estudo (heterogeneidade) não afetam o intervalo de confiança em um modelo de efeito fixo.
Modelo de efeito randômico: Modelo estatístico algumas vezes usado em metanálise no qual tanto erros de amostragem intra-estudo (variância) como variações entre estudos são considerados e incluídos na determinação da incerteza (intervalo de confiança) dos resultados de uma metanálise. Se existir heterogeneidade significativa entre os resultados dos estudos incluídos, modelos de efeito randômico vão apresentar intervalos de confiança mais largos que os modelos de efeito fixo.
Número necessário para tratar (NNT): Número de pacientes que precisa ser tratado para prevenir um desfecho desfavorável.
Padrão ouro (Gold standard): Método, procedimento ou medida que é amplamente aceito como sendo o melhor disponível, contra o qual novas intervenções deveriam ser comparadas.
Review Manager (RevMan): Programa de computador desenvolvido para a Colaboração Cochrane para auxiliar revisores no preparo de Revisões Cochrane.
Risco relativo (RR): sinônimo: razão de risco. A divisão do risco no grupo de intervenção pelo risco do grupo controle. O risco (proporção, probabilidade ou taxa) é a divisão do número de pessoas com um evento em um grupo pelo total de pessoas no grupo. Um risco relativo de um indica que não há diferença entre os grupos de comparação. Para desfechos indesejáveis, um RR menor que um indica que a intervenção foi efetiva em reduzir o risco daquele desfecho.
ser visto como distinto do mascaramento. O processo de alocação deve ser independente de qualquer influência do indivíduo que faz a alocação, o que é obtido designando-se como responsável pelo processo de randomização alguém que não participe do recrutamento de participantes; por exemplo, uma farmácia hospitalar ou um escritório central. O uso de métodos de alocação como data de nascimento ou número de registro de casos é sujeito a manipulação. Métodos de alocação adequados incluem: esquemas de randomização centralizados; esquemas de randomização controlados por uma farmácia; recipientes numerados ou codificados contendo cápsulas de aparência idêntica, os recipientes numerados são administrados sequencialmente; sistema de computador local, onde as alocações estão guardadas em arquivos protegidos; e envelopes opacos, selados e numerados sequencialmente.
Valor de P (P-value): A probabilidade (variando de zero a um) de que os resultados observados em um estudo (ou resultados mais extremos) possam ter ocorrido por acaso.
Esta tese objetiva a busca por evidências científicas para o tratamento farmacológico da Síndrome das Pernas Inquietas Secundária por meio de uma revisão sistemática.
Devido à relevância do assunto, torna-se necessária a inclusão de uma dissertação geral sobre a Medicina Baseada em Evidências, o Sono e a Síndrome das Pernas Inquietas e suas possíveis causas secundárias, abordando desde os aspectos históricos aos do tratamento.
Portanto o corpo deste trabalho consiste na revisão de literatura e no artigo realizado e que são apresentados na seguinte ordem:
• Revisão de literatura - Síndrome das Pernas Inquietas.
• Artigo - Tratamento farmacológico da Síndrome das Pernas Inquietas
Urêmica: revisão sistemática.
Inicialmente será apresentado o resumo e abstract originais do artigo. Na parte final desta tese, no capítulo dos anexos, encontram-se o artigo original publicado, a aprovação do Comitê de Ética, as estratégias de busca para as revisões, os quadros de classificação dos estudos, ficha de coleta de dados e a Classificação Internacional dos Distúrbios do Sono.
Introdução: A síndrome das pernas inquietas (SPI) é um transtorno comum e
geralmente mal-diagnosticada na população e provavelmente mais frequente nos
pacientes submetidos à diálise, com uma predominância estimada de 6,6% a
21,5%. Objetivo: O tratamento para SPI urêmica é controverso e
consequentemente uma revisão sistemática é necessária para avaliar evidências
sobre a efetividade e a segurança dos tratamentos para SPI urêmica. Método:
Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados duplo-cegos ou
quasi-randomizados de tratamentos para SPI urêmica. Os desfechos avaliados foram:
alívio dos sintomas da SPI marcados em uma escala validada, qualidade
subjetiva do sono, qualidade do sono medidas pela polissonografia e ou actigrafia,
medida subjetiva da qualidade de vida e eventos adversos associados com estes
tratamentos. Resultados: Seis ensaios clínicos elegíveis foram incluídos. Os
resultados das análises subjetivas nestes estudos foram divergentes, embora as
análises objetivas em uma experimentação mostrassem que houve uma melhora
estatisticamente significante nos movimentos periódicos dos membros (PLMS)
durante o tempo de sono no grupo tratamento. Nenhuma análise combinada
(metanálise) foi executada. Os eventos adversos mais comuns observados foram
sintomas gastrintestinais. Conclusão: Somente alguns ensaios clínicos para o
tratamento dos pacientes com SPI urêmica foram publicados e não são
suficientes para fornecerem provas científicas que favoreçam algum regime
terapêutico. Terapia com levodopa, agonistas dopaminérgicos, anticonvulsivantes
e clonidina tendem a ser efetivas, porém mais estudos são necessários.
Introduction: Restless legs syndrome (RLS) is common and often misdiagnosed
entity in the general population and it may be more common in dialysis patients,
with an estimated prevalence of 6.6% to 21.5%. Objective: The treatment for
uremic RLS has been controversial and therefore a systematic synthesis of the
evidence is needed in order to evaluate the effectiveness and safety of treatments
for uremic RLS. Method: This was a systematic review of randomized or
quasi-randomized double-blind trials on treatments for uremic RLS. The outcomes
considered were relief of RLS symptoms marked on a validated scale, subjective
sleep quality, sleep quality measured using night polysomnography and
actigraphy, quality of life measured subjectively and adverse events associated
with these treatments. Results: Six eligible clinical trials were included. The
results from subjective analyses in these studies were divergent, although
objective analyses in one trial showed that there was a statistically significant
improvement in periodic leg movement (PLM) during time asleep (PLM) in the
treatment group. No combined analysis (meta-analysis) was performed. The most
common adverse event seen was gastrointestinal symptoms. Conclusion: Only a
few therapeutic trials on uremic patients with RLS have been published, and there
is not enough to givescientific evidence favoring any specific therapeutic regimen
for uremic-associated RLS. Therapy with levodopa, dopaminergics agonists,
anticonvulsants, and clonidine tend to be effective, but more studies are need.
A síndrome das pernas inquietas (SPI) caracteriza-se por um quadro de necessidade urgente e angustiante de movê-las e algumas vezes outras partes do corpo. É acompanhada por uma sensação de desconforto e/ou dor, ocorre entre 5 a 15% da população em geral, é mais comum nas mulheres e nas pessoas idosas.1
A SPI inicia-se por ocasião do descanso ou inatividade, seus sintomas são aliviados ou suprimidos temporariamente pelo movimento. Esta doença segue um padrão circadiano com sintomas mais intensos durante o final da tarde e a noite; podem ser leves ou apresentar efeitos profundos no sono do paciente bem como na sua qualidade de vida.2
Podemos classificá-la como: idiopática (primária), geralmente de causa hereditária, ou secundária quando ocorre em conjunto com outras condições, como anemia por deficiência de ferro, gravidez ou doença renal em estágio avançado.3,4
O diagnóstico da síndrome das pernas inquietas é clínico e o exame físico do paciente geralmente não apresenta anormalidade.
Os movimentos periódicos dos membros (PLMs) são movimentos rítmicos do hálux e do tornozelo durante o sono. São observados em aproximadamente 80-85% dos pacientes com SPI, mas podem também ocorrer isoladamente ou na existência de outros transtornos do sono.5
Estes movimentos dos membros podem ser frequentemente assintomáticos, entretanto, quando resultam em insônia ou em sonolência excessiva diurna, são definidos como Transtornos dos Movimentos Periódicos dos Membros (PLMD).1,2
com a eficiência do sono, a sonolência diurna, ou com os relatos subjetivos da gravidade da SPI.1,2,6
A deficiência de ferro representa o primeiro fator de desenvolvimento da SPI, pois o ferro é um cofator na produção da dopamina.7
A levodopa e outros agentes dopaminérgicos têm importante papel no tratamento da SPI, assim implicando a dopamina na fisiopatologia da doença.8,9
Os estudos funcionais de imagem mostraram uma captação reduzida da fluorodopa ou a redução do receptor D2 que se liga no corpo striatum, porém os
fatores que correlacionam dopamina com a SPI permanecem desconhecidos.10,11
Diversos tratamentos não farmacológicos e farmacológicos foram sugeridos para a SPI, porém esse transtorno do sono não possui causa definida o que torna o seu tratamento controverso. 2
As principais medidas terapêuticas não farmacológicas para SPI, tais como: mudanças no estilo de vida, medidas dietéticas, higiene do sono e medidas físicas, incluindo a massagem, aplicação de calor local ou de frio, geralmente são indicadas para pacientes com sintomas leves e intermitentes. 12
Quando os sintomas são diários e persistentes utiliza-se o tratamento farmacológico. Este tratamento para SPI pode ser dividido em medicamentos de primeira e segunda linhas.
O tratamento farmacológico de primeira linha inclui: levodopa; agonistas dopaminérgicos; opióides; benzodiazepinicos e anticonvulsivantes.2
Para responder a uma questão sobre efetividade de uma intervenção, o melhor modelo de estudo a ser utilizado é a revisão sistemática, que é um tipo de estudo secundário, o qual reúne de forma organizada resultados de pesquisas clínicas e auxilia na explicação de diferenças encontradas entre os estudos primários que investigam a mesma questão, facilitando a elaboração de diretrizes clínicas, sendo extremamente útil para “tomadores” de decisão na área de saúde.13,14
Além disso, as revisões sistemáticas também contribuem para o planejamento de pesquisas clínicas, mapeando a área de saúde estudada quanto à verificação de ensaios clínicos de boa qualidade.14,15
A revisão sistemática tem como objetivo responder a uma pergunta claramente formulada, utilizando métodos sistemáticos explícitos e predefinidos com busca ampla e independente de idioma, para identificar, selecionar e avaliar criticamente estudos primários relevantes e coletar dados de estudos incluídos na revisão. Este rigor metodológico assegura seu grande valor científico, evitando vieses e conferindo reprodutibilidade à revisão sistemática.16-20
A medicina baseada em evidências é o uso consciencioso, explícito e judicioso da melhor evidência disponível nas decisões sobre a saúde dos pacientes de forma individual. A prática baseada em evidências implica em integrar a experiência individual com a melhor evidência clínica proveniente das revisões sistemáticas. 21-24
4.1 Considerações
A finalidade deste estudo foi identificar ensaios clínicos, independente de idioma ou fonte de informação, que utilizaram tratamento farmacológico para a síndrome das pernas inquietas secundária e verificar sua efetividade e segurança e, se possível combinar dados para realização de metanálise.
Há vários tratamentos para a Síndrome das Pernas Inquietas; alguns com pouco embasamento científico, dependentes fundamentalmente de ensaios clínicos com metodologia inadequada, estudos abertos, séries de casos e outros baseados em estudos clínicos com desenho bem elaborado.
A seguir apresentamos um trabalho envolvendo o tratamento farmacológico da Síndrome das Pernas Inquietas em pacientes urêmicos, resultante do nosso projeto de revisão sistemática.
4.2 Justificativa
5.1 Medicina Baseada em Evidências
Segundo Sackett et al (1996), a medicina baseada em evidências é o uso consciencioso, explícito e judicioso da melhor evidência disponível nas decisões sobre a saúde dos pacientes de forma individual. A prática baseada em evidências implica em integrar a experiência individual com a melhor evidência clínica disponível, se possível proveniente das revisões sistemáticas (RSs).24
Na busca de melhores evidências, como em qualquer pesquisa, a primeira e mais importante decisão é criar um foco específico de pesquisa, transformando
o problema clínico em uma questão clínica. 14 A elaboração da pergunta é
essencial para determinar a estrutura de uma RS, pois direciona as estratégias de busca nas bases de dados, como também a seleção dos estudos e crítica de sua relevância e validade.25
Existem alguns componentes-chave para uma questão clínica bem formulada, e estes devem ser colocados como critérios para selecionar estudos para revisão. Os componentes-chave são: o tipo de desenho de estudo, o tipo de participante, o tipo de intervenção e os tipos de desfechos de interesse. Em geral, quanto mais precisa é a pergunta, mais específica é a revisão e assim ela passa a ser crucial para encontrar a evidência mais adequada para resolver o problema.14,25,26
A história da revisão sistemática e da metanálise começa no início do século XX, embora sua popularidade tenha crescido somente no final da década de 90.
A primeira metanálise foi publicada em 1904 no British Medical Journal (BMJ)e sintetizava resultados de apenas dois estudos.27
Em 1955 apareceu a primeira revisão sistemática sobre uma situação
clínica, publicada no Journal of the American Medical Association (JAMA)
Antes dessa data, surgiram algumas publicações abordando métodos estatísticos para combinar resultados de estudos independentes.29,30
O termo metanálise surge pela primeira vez em 1976, em artigo da revista Educational Research.17
As revisões sistemáticas com metanálise na área de saúde consolidaram-se no final da década de 80 com a publicação do livro Effective Care During Pregnancy and Childbirth.31
Em 1992 foi fundado o Centro Cochrane do Reino Unido, dando início à
Colaboração Cochrane. Nesse mesmo ano, uma publicação no BMJ enumera os
objetivos de uma colaboração dedicada à facilitação e disseminação de revisões sistemáticas. 32
Em 1994 são definidas, em outra publicação no BMJ, as estratégias de busca de ensaios clínicos aleatórios em bases de dados.32,33
5.2 Revisão Sistemática
A revisão sistemática é definida como um tipo de estudo secundário que facilita a elaboração de diretrizes clínicas, sendo extremamente útil para os tomadores de decisão na área de saúde. Além disso, também contribui para o planejamento de pesquisas clínicas; reúne de forma organizada, grande quantidade de resultados de pesquisas clínicas e auxilia na explicação de diferenças encontradas entre estudos primários que investigam a mesma questão. Na busca de melhores evidências, como em qualquer pesquisa, a primeira e mais importante decisão é criar um foco específico de pesquisa, transformando o problema clínico em uma questão clínica.13,14
A expressão revisão sistemática surgiu em oposição à expressão revisão
As revisões narrativas são bastante apropriadas para descrever a história ou desenvolvimento de um problema e seu gerenciamento, bem como para discutir o assunto do ponto de vista teórica ou contextual, estabelecer analogias ou integrar áreas de pesquisas independentes com o objetivo de promover um enfoque multidisciplinar. 14
No entanto as revisões narrativas não fornecem respostas quantitativas para questões clínicas específicas.14
Os ensaios clínicos randomizados (ECRs) são os eleitos para responder as perguntas sobre intervenções, e os estudos coorte e caso-controle sobre fator causal.
O nível hierárquico da evidência é diretamente proporcional ao poder estatístico do estudo. Isso permite, quando o tema central da pergunta clínica é a intervenção, a construção de uma hierarquia baseada na força de diferentes desenhos de estudo, a qual pode ser assim estruturada: 34
I - Revisão Sistemática
II - Megatrial (>1.000) pacientes
III - Ensaio clínico randomizado
IV - Estudo coorte
V - Estudo caso-controle
VI - Série de casos
Uma hierarquia similar é aplicada para discriminar os graus de recomendação para a prática clínica. Segundo as diretrizes do Centro de Revisões e Disseminação da Universidade de York: 35
- Grau de recomendação A diz respeito às revisões sistemáticas de ensaios clínicos de alta qualidade sem heterogeneidade e com boa precisão;
- Grau de recomendação B são os ensaios clínicos de qualidade duvidosa (sujeito a vieses) e/ou os estudos observacionais de qualidade alta;
- Grau de recomendação C são os estudos observacionais de má qualidade ou estudos série de casos;
- Grau de recomendação D é a opinião de especialista.
Sendo assim, é importante que a qualidade metodológica dos artigos científicos seja considerada, pois a literatura científica pode ser mal-interpretada devido à inconsistência na forma dos artigos científicos. 35,36
As escalas de avaliação da qualidade metodológica de ensaios clínicos randomizados enfocam diferentes aspectos metodológicos. Uma randomização adequada nos ensaios clínicos é necessária para gerar uma comparação sem viés entre os grupos.37
Os critérios do Handbook (Manual Cochrane) avaliam a forma de alocação dos pacientes, classificando os estudos em A, B, C ou D.26 (Anexo 5)
5.3 Consort
O enunciado CONSORT: são as recomendações revistas para o aperfeiçoamento da qualidade dos relatórios dos estudos de grupos paralelos escolhidos ao acaso e controlados.39
Para poder entender os resultados de um estudo aleatório e controlado (EAC), os leitores devem compreender a sua concepção, a maneira como foi conduzido, a sua análise e a sua interpretação. Esse objetivo só poderá ser atingido através da transparência completa por parte dos autores. 39
Não obstante aos esforços educativos ao longo das últimas décadas, a transcrição dos EACs precisa sempre de correção. 39
No meado dos anos 90, a fusão de duas iniciativas distintas que tinha por objetivo aperfeiçoar a qualidade dos relatórios dos EACs levou à publicação do enunciado CONSORT (Agrupamento das normas relativas aos relatórios de estudos). 39
Desenvolvido por um grupo internacional de pesquisadores, de bioestaticistas, epidemiologistas e de redatores médicos, o CONSORT está apoiado por um número de jornais médicos que aumenta progressivamente, por grupos de editoriais e também se encontra disponível na Internet. 40-44
O enunciado CONSORT foi desenvolvido para ajudar os autores a aperfeiçoar os seus relatórios, empregando uma lista de controle assim como um organograma. 39
Os aspectos compreendidos na lista de controle tratam dos conteúdos do título, do resumo, da introdução, da metodologia, dos resultados e da conclusão.
Os aspectos foram escolhidos porque certos dados empíricos indicam que uma omissão desta informação está associada a estimações influenciadas relativas aos efeitos do tratamento ou porque a informação é essencial para poder julgar a viabilidade ou a pertinência dos resultados. 39,43
Prevemos que o organograma detecte a passagem dos participantes através de um EAC. O organograma revisado descreve a informação das quatro fases de um desses estudos (a inscrição, a repartição dos tratamentos, o acompanhamento e a análise dos resultados). 39,42,43
O diagrama inclui explicitamente o número de participantes em cada etapa do estudo que estão incluídos na análise primária dos dados, permitindo assim ao leitor julgar se os autores executaram uma análise com o objetivo de tratar. 39,41,42
Em resumo, o enunciado CONSORT tem como objetivo melhorar a transcrição de um EAC para permitir aos leitores uma melhor compreensão da maneira como foi conduzido o estudo e de avaliar a validade dos seus resultados.
39,41,42
5.4 Sono
5.4.1 Sono normal
É possível conceituar o sono como sendo um processo ativo, onde ocorre uma sequência de diferentes fases, caracterizadas por padrões cardiorrespiratórios e neurofisiológicos, portanto um complexo conjunto de processos fisiológicos e comportamentais. 45
Sono, Complexos K e ondas lentas, associados a baixo tônus muscular e mínima atividade psicológica. 46
A arquitetura do sono normal é dividida da seguinte forma: a fase 1 ocupa entre 2 e 5% do tempo total do sono; a fase 2, entre 45 e 50%; a fase 3, entre 15 a 25% do tempo total do sono. Portanto as fases 1, 2 e 3 também denominadas
sono Não-REM, ocupam entre 62 e 80% do tempo total do sono. O sono REM
ocorre em aproximadamente 20 a 25% do tempo total do sono. 46
Em conjunto, estes quatro estádios de sono (N 1, 2, 3 e REM) constituem os ciclos de sono que têm uma duração total de 90-100 minutos cada. Estes ciclos repetem-se de quatro a cinco vezes por noite. 46
5.4.2 Fases do sono
5.4.2.1 Sono Não-REM (NREM)
Fase 1:
FIGURA 1 - Fase 1 do sono NREM
Fase 2:
A fase 2 ou N2 caracteriza-se pela presença de dois tipos característicos de grafoelementos: os Fusos de Sono e os Complexos K. Ambos são intermitentes, os Fusos de Sono duram no mínimo 0,5 a 1,5 segundos ( 3,0 a 10,0 segundos em crianças) e os Complexos K duram cerca de 0,5 a 1,0 segundo e ocorrem em média três a cinco vezes por minuto 46 (Figura 2).
Fase 3:
O sono de ondas lentas ou N3 apresenta uma atividade elétrica de base de baixa frequência na faixa de 0,5 a 3 HZ com amplitude de mais de 75 micro-volts, ocupando mais de 20% da épocade sono (época definida com o tempo de 20 ou 30 segundos de sono) 46 (Figura 3).
FIGURA 3 - Fase 3 do sono NREM (época de 30seg)
5.4.2.2. Sono REM
O sono REM não é dividido em fases e caracteriza-se pela dessincronização eletrencefalográfica com atividade de baixa amplitude.
Caracteriza-se por episódios de movimentos oculares rápidos (
FIGURA 4 - Estágio do sono REM
5.5 Classificação internacional dos distúrbios do sono
A classificação internacional dos distúrbios do sono (CIDS) foi inicialmente criada para ser um instrumento para diagnóstico, epidemiologia e pesquisa; tornou-se mundialmente difundida, promovendo uma padronização melhor na pesquisa do sono. Foi atualizada e publicada em 2005 (CIDS-2 / 2005), quando várias mudanças relativas a cada distúrbio do sono foram efetuadas. 47
A classificação completa da CIDS-2/2005 encontra-se no final desta tese (Anexo 7), e divide os transtornos do sono em oito categorias:
1- Insônia;
2- Desordens respiratórias do sono; 3- Hipersonias de origem central; 4- Desordens do ritmo circadiano; 5- Parassonias;
6- Desordens do movimento relacionadas ao sono;
7- Sintomas isolados, variantes aparentemente normais e assuntos não resolvidos;
Dentro destas categorias a síndrome das pernas inquietas encontra-se classificada como um transtorno do movimento relacionado ao sono.
5.6 História
No dia 7 de março de 1944, Karl Axel Ekbom, do serviço de neurologia do professor Nils Antoni, Hospital Serafimer, Estocolmo, submeteu para publicação as observações clínicas suscitadas por oito pacientes que apresentavam um quadro a que chamou Asthenia Crurum Paraesthetica ou irrìtable legs. 48
Professor Karl-Axel Ekbom
Descreveu uma síndrome caracterizada por parestesia peculiar às pernas, principalmente durante a noite. As sensações, afirmou, não afetam os pés e tendem a ser percebidas na profundidade, e não na pele.48
Os pacientes não encontram as palavras adequadas para descrever o que sentiam e constantemente reportam-na como irritante ou enervante; usam expressões como, “é algo enervante" ou “isto nos torna desesperados”. Geralmente não dizem ser e nem aparentam ser ansiosos (anxietas tibiarium – pernas ansiosas), mas concordam que a sensação é muito desconfortável.48
noite e os pacientes sequer ousam ir para a cama, pois deambular é a única maneira de melhorar ou fazer desaparecer a desagradável sensação. 48,49
Os pacientes, acrescenta Ekbom, convivem com a doença por anos ou ainda décadas. Procuram executar atividades durante a noite, tais como trabalhos manuais ou a leitura, a qual é possível apenas mantendo-se em movimentação intermitente. Durante o dia a parestesia desaparece ou fica muito leve. Entretanto, no final da tarde, quando tentam descansar um pouco e recuperar-se da noite perdida, os sintomas começam a aumentar, impedindo-os de restabelecer as energias. 48,49
Há 65 anos Ekbom descreveu detalhadamente o martírio de pessoas afetadas pela síndrome das pernas inquietas (SPI). Após as publicações de Ekbom, Critchley em 1955 em seu trabalho The pre-dormitum identificou no livro do grande neurologista clínico Thomas Willis, a descrição de um quadro que o próprio Ekbom concordou tratar-se da SPI. 49-53
A publicação a que se referia Critchley era de 1685, em inglês, porém o mesmo texto já havia sido escrito na edição de 1672, em latim, conforme o próprio Ekbom constatou, admitindo a possibilidade de existir textos mais antigos reportando essa doença. 52,53
Outro avanço expressivo veio com o “Grupo de Lugaresi”, na Itália, que registrou os movimentos periódicos dos membros durante o sono (PLMS). 54
A Academia Americana de Sono desenvolveu os critérios diagnósticos para a síndrome na década de 70 e publicou os parâmetros práticos para o tratamento da síndrome das pernas inquietas e também para o transtorno dos movimentos periódicos dos membros (PLMD) em 1999. 55
Dos anos 70 e início dos anos 80 o tratamento com benzodiazepínicos foi relatado com benefícios no controle dos sintomas das síndromes das pernas inquietas. Nas últimas duas décadas vêm se desenvolvendo terapias para o tratamento dos sintomas desta síndrome.
Akpinar, em 1982, mostrou que o uso da substância L-Dopa e outros agentes dopaminérgicos poderiam ajudar no tratamento da síndrome. Numerosos estudos vêm documentando este achado, até hoje objeto de pesquisa com relação à sua efetividade para o tratamento da síndrome das pernas inquietas em todo o mundo. 56
5.7 Epidemiologia
Estudos de prevalência, usando critérios diagnósticos modernos, vêm demonstrando resultados consistentes em populacões na Europa e nos Estados Unidos.
Com base em resultados de questionários em pesquisa feita na Suíça, 11,4% das mulheres e 5,8% dos homens tinham síndrome das pernas inquietas, segundo os critérios diagnósticos determinados pelo International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG); sua prevalência aumentava com a idade e havia uma tendência ao isolamento social entre indivíduos de ambos os sexos.
Resultado semelhante foi obtido num estudo Alemão que avaliou entrevistas de pacientes e detectou que a prevalência total da SPI relatada foi de 10,6%. Esta prevalência foi aproximadamente duas vezes maior entre as mulheres do que entre os homens (13,2% x 7,6% respectivamente) e aumentou com a idade em ambos os sexos até a idade dos 60 anos. 60
Parte do aumento do risco da SPI em mulheres foi associada com a maternidade; já as nulíparas tinham o mesmo risco para desenvolvê-la que homens em idade acima de 64 anos, enquanto mulheres com filhos, o risco de SPI aumentou com o número de crianças. 60
Mulheres com somente um filho tinham duas vezes mais risco de desenvolver SPI do que as nulíparas e assim o risco aumentava a cada nascimento de um novo filho. 60
Uma importante pesquisa sobre epidemiologia, estudou ao mesmo tempo a prevalência e o impacto da SPI. Seus sintomas foram identificados em 7,2% da população e ocorreram pelo menos duas vezes por semana em 5% dos pacientes estudados e de intensidade moderada ou acentuada em 2,7% dos pacientes. A qualidade de vida daqueles com SPI estava significativamente reduzida em um grau equivalente também ao observado em pacientes com outras doenças crônicas. 59
Dois estudos sugeriram que a incidência da SPI poderia ser menor na Ásia, comparada com a Europa e a América. Em um estudo de aproximadamente 1.500 participantes em Singapura, sua incidência era de 0,1%. Similarmente a
prevalência de SPI entre os adultos japoneses foi relatada em 3%. 61,62
5.8 Manifestações clínicas
O achado característico da Síndrome é a urgência para mover as pernas que vem geralmente acompanhada por uma ampla variação de sintomas sensitivos. Estes sintomas são geralmente associados com sensações de desconforto, ocorrem unilateralmente ou bilateralmente, afetando o tornozelo, o joelho ou todo o membro inferior. Com a progressão da doença, o envolvimento dos braços vem sendo descrito em aproximadamente 48% dos pacientes. 2
Em alguns pacientes a dor é o sintoma predominante e pode levar ao diagnóstico errôneo de dor crônica. Os sintomas sensitivos ocorrem quando o paciente está acordado, geralmente sentado ou deitado à noite. O movimento quase sempre traz um alívio temporário e parcial do desconforto, especialmente: ao andar, ao alongar-se ou dobrando as pernas. 64
5.8.1 Movimentos Periódicos dos Membros durante o Sono (PLMS)
Estes são movimentos involuntários que ocorrem periodicamente durante o sono. Seu diagnóstico durante o sono é baseado na definição da Associação Americana dos Distúrbios do Sono - ASDA. Estes movimentos são medidos por eletromiografia de superfície no músculo tibial anterior e mostram a ativação do músculo numa sequência de quatro ou mais contrações que duram de 0,5 a 10 segundos e ocorrem em intervalos de cinco a 90 segundos. A contração do músculo tem que ser pelo menos 25% da amplitude dos movimentos voluntários das pernas, reajustados na calibração biológica (linha de base de 8 micro-volts). Os movimentos periódicos durante o sono são semelhantes ao reflexo de flexão tripla do quadril, joelho, tornozelo e o sinal de Babinski, porém os pacientes não apresentam lesão neurológica e/ou da via piramidal. 2,65
Podem ocorrer durante o sono com ou sem despertares ou durante a vigília; 80-85% dos pacientes com síndrome das pernas inquietas possuem PLMS
66.
em outras doenças como apnéia do sono e narcolepsia ou ocorrem isoladamente.
66,67
FIGURA 5 - Polissonografia mostrando os movimentos periódicos dos membros no sono (época de 120 seg)
5.9 Fisiopatologia
A fisiopatologia da SPI ainda é pouco conhecida, mas evidências sugerem uma disfunção do sistema nervoso central. 68
Observou-se que na maioria dos casos da SPI há melhora com drogas dopaminérgicas, como na doença de Parkinson, mas em doses menores. Sendo possível a coexistência das duas doenças, pensou-se numa base fisiopatológica comum envolvendo a dopamina. 68,69
ferro é variável nas regiões cerebrais, na SPI a deficiência de ferro poderia estar restrita a áreas específicas. 69
Dados recentes, obtidos pela ressonância magnética, indicam existir uma concentração menor de ferro nas regiões nigroestriatal e núcleo rubro. A SPI seria consequente à alteração da função celular da dopamina provocada pela deficiência do ferro e não pela depleção da dopamina. 70
Uma explicação neurofisiológica recente é que na SPI haveria uma falta de inibição nas estruturas córtico-subcorticais, por comprometimento nas vias motoras inibitórias.71
A expansão do conhecimento sobre a síndrome das pernas inquietas pode ser dividida em três áreas:
1. Localização anatômica da disfunção associada com a síndrome das
pernas inquietas;
2. Sistemas de neurotransmissores envolvidos na síndrome das pernas
inquietas;
3. Metabolismo do ferro na síndrome das pernas inquietas.
5.9.1 Localização anatômica da disfunção associada com a Síndrome das pernas inquietas
Muitos estudos vêm sendo feitos para identificar as relações entre pernas inquietas e as atividades: cortical, subcortical, espinhal e periférica.
Os agentes dopaminérgicos que cruzam a barreira hemato-encefálica melhoram os sintomas da síndrome das pernas inquietas 71,72.
No sistema nervoso central mecanismos espinhais parecem estar envolvidos na geração dos movimentos periódicos dos membros no sono. Pacientes com grandes transecções espinhais geralmente têm significante quantidade de PLM, mas eles são menos frequentes do que aqueles vistos em pacientes com síndrome das pernas inquietas de grau acentuado. 73-75
Esses estudos sugerem que a síndrome das pernas inquietas envolve um aumento da excitabilidade da medula espinhal que ocorre durante o sono e resulta de mudanças da regulação cerebral na função medular. Estudos com pacientes falharam em encontrar indicações de uma disfunção cortical primária. 76
A análise de pacientes com síndrome das pernas inquietas e grupos controle verificou que a estimulação magnética transcraniana mostrou redução da inibição intracortical para ambos os pés e as mãos e um aumento do período de
silêncio cortical sem outras mudanças. 77 Esses achados sugerem uma função
anormal das áreas subcorticais. 78
Os estudos sobre síndrome das pernas inquietas em modelos animais ainda estão em estágio inicial; alguns modelos com privação de ferro mostraram
movimentos periódicos dos membros espontâneos em ratos.79
Outro estudo revelou uma possível fisiopatologia com células
dopaminérgicas A11. 80 As células A11 são as únicas que possuem axônios
5.9.2 Sistemas de neurotransmissores envolvidos na síndrome das pernas inquietas
A síndrome das pernas inquietas apresenta excelente resposta ao tratamento com levodopa ou agonistas dopaminérgicos, confirmando o conceito que a síndrome das pernas inquietas deve envolver anormalidades na função dopaminérgica. 8,81
Estudos com tomografia por emissão de positrons (PET), identificaram uma diminuição no receptor 2 de dopamina (D2R), comprometendo o gânglio da base
em pacientes com síndrome das pernas inquietas. 82
Os estudos com single photon emission computed tomography (SPECT) produziram resultados conflitantes, pois outra pesquisa mostrou que não houve diferença significante no D2R, mas dois outros estudos revelaram diminuição no
D2R. 83-85 Esse resultado é conflitante porque o D2R diminui com o fator idade do
paciente e somente alguns estudos levaram-no em consideração. 82
Um outro fator a ser levado em consideração é que esses estudos foram conduzidos durante o dia, não deixando claro como esses achados se relacionam com o estágio sintomático. As mudanças podem refletir uma alteração compensatória no transporte da dopamina que existe durante o período assintomático.
Os pacientes com síndrome das pernas inquietas foram comparados com grupos controle em dois estudos com PET, usando fluorodopa. Ambos mostraram diminuição da recaptação para os pacientes com esta síndrome no putâmen, porém a exata significância das mudanças da fluorodopa nestes pacientes continua incerta. 82
5.9.3 Metabolismo do ferro na síndrome das pernas inquietas
As três formas reversíveis da síndrome das pernas inquietas secundária são: gravidez, doença renal em estágio terminal e anemia por deficiência de ferro. Estas condições associadas com a insuficiência de ferro, sugerem que a deficiência de ferro pode ser uma característica significante na desordem. Níveis séricos de ferritina estão relacionados inversamente com a gravidade da síndrome das pernas inquietas. 87,88
Uma pesquisa sobre os níveis de ferritina liquórica noturna mostrou que estes estavam baixos e os níveis de transferrina estavam altos nos pacientes com síndrome das pernas inquietas, comparados com pacientes sadios. 69
Um outro estudo de ressonância magnética demonstrou que o ferro presente na substância negra e no putâmen estava significativamente baixo em pacientes com pernas inquietas comparado com os grupos controle normais e que o nível de anormalidade estava relacionado com a gravidade dos sintomas da síndrome. 68,86
Algumas pesquisas mostram que pacientes com SPI primária não diferem do grupo de voluntários normais em relação aos níveis de ferritina e transferrina séricas. Contudo a transferrina e ferritina no líquor destes portadores de SPI primária estão respectivamente aumentadas e reduzidas em comparação aos grupos controle, demonstrando um estado de depleção de ferro no sistema nervoso central.70 Essa seria a explicação por que alguns pacientes com SPI e ferritina sérica normal melhoram com a reposição de ferro.88 As dosagens de ferritina e transferrina no liquor são os melhores marcadores biológicos do status de ferro no sistema nervoso central na SPI.70, 88
5.10 Genética
Em 1945 o componente familiar da síndrome foi pesquisado e desde então muitos estudos vêm sendo publicados sobre as formas familiares da doença. Clinicamente, estas formas não podem ser diferenciadas das formas esporádicas ou sintomáticas.50
Os estudos genéticos mostram que os fatores ambientais são partes essenciais na manifestação dos sintomas. A genética molecular identificou três maiores lócus genéticos em famílias do Canadá, Itália, EUA e Alemanha, porém até o presente não há uma conclusão a respeito do tamanho das famílias investigadas. 50 A síndrome não pode ser causada por um único defeito genético,
mas pode ser um transtorno com herança complexa, como outras desordens neurológicas. 50
O primeiro lócus que confere suscetibilidade à síndrome das pernas inquietas foi mapeado em 2001. Este lócus estava no cromossomo 12q e ligado a vários marcadores microssatélites adjacentes, como uma herança autossômica recessiva embora esses achados não tenham sido confirmados depois em famílias européias. 89,90
No cromossomo 12q das famílias canadenses a neurotensina e outros moduladores de neurotransmissão dopaminérgica situados em regiões alvo não
são os genes responsáveis pela síndrome em foco.91 O lócus canadense no
cromossomo 12q foi confirmado em mais cinco famílias, mas as pesquisas concluíram que a heterogeneidade genética deveria ser considerada. 92
Um outro lócus foi encontrado no cromossomo 14q em uma família italiana e depois confirmado em outra família canadense. 93,94
5.11 Diagnóstico
O diagnóstico da síndrome das pernas inquietas nos adultos é baseado primariamente em entrevistas com o paciente e/ou seu acompanhante; deve confirmar a presença de quatro critérios e descartar doenças que mimetizam a síndrome das pernas inquietas.
Até o momento, nenhum teste de laboratório pode confirmar o diagnóstico. O paciente tem achados normais ao exame físico. A melhor ferramenta para diagnosticar a síndrome das pernas inquietas é um completo entendimento da doença.
Em 2002, a colaboração dos participantes no workshopsobre diagnóstico e epidemiologia da síndrome das pernas inquietas no National Institutes of Health e membros do IRLSSG revisaram os critérios diagnósticos para a Síndrome. 7,97
5.11.1 Critérios Essenciais:
1. Urgência para mover as pernas, normalmente acompanhada por sensação desconfortável. Algumas vezes a necessidade de movê-las existe sem as sensações desconfortáveis e outras vezes os braços ou outras partes do corpo participam desse desconforto.
2. Sensações desagradáveis ou a urgência para mover as pernas começam ou pioram durante os períodos de descanso ou inatividade, como: deitar ou sentar. Os períodos de inatividade incluem ambas a imobilidade física e a diminuição da atividade do sistema nervoso central, levando à redução do alerta.
4. Sensações desagradáveis ou a urgência para mover as pernas pioram ao entardecer ou à noite. Quando os sintomas são muito graves a piora da noite pode não ser notada, mas deve ter sido previamente existente.
5.11.2 Critérios de suporte:
1. Resposta positiva ao tratamento com agentes dopaminérgicos;
2. Movimentos periódicos dos membros: “acordado” ou “durante o sono”;
3. História familiar positiva de síndrome das pernas inquietas, sugerindo uma herança autossômica dominante.
5.11.3 Aspectos associados:
1. Curso clínico natural da doença
Pode começar em qualquer idade, mas a maioria dos pacientes vistos na prática clínica é de meia idade ou idosos. Muitos pacientes vistos na clínica têm um curso progressivo da doença, porém um curso estático é visto algumas vezes. Remissões de um mês ou mais são algumas vezes relatadas.
2. Distúrbio do sono
O desconforto das pernas e a necessidade para movê-las resultam em insônia.
3. Investigação médica e exame neurológico.
A diminuição da ferritina sérica menor que 50 ug/L pode ser encontrada na síndrome.
A neuropatia periférica e a radiculopatia também devem ser determinadas, porque essas condições têm uma possível, embora incerta associação e requerem diferentes estratégias de tratamento.
5.12 Diagnóstico diferencial
A síndrome das pernas inquietas deve ser distinguida de acatisia, induzida por drogas neurolépticas, câimbra nas pernas, neuropatias periféricas, veias varicosas, painful legs and moving toes, claudicação intermitente, desconforto posicional, dores nas pernas devidas a artrites ou outros transtornos e o balançar voluntário das pernas.
5.13 Síndrome das pernas inquietas secundária
5.13.1 Gravidez
A síndrome das pernas inquietas também ocorre frequentemente no início ou acentua-se durante a gravidez. Os sintomas são maiores no terceiro trimestre da gestação e estão associados à diminuição dos níveis de hemoglobina. A causa do aumento da incidência da síndrome das pernas inquietas durante a gravidez vem sendo hipoteticamente relacionada com a anemia por deficiência de ferro, mudanças hormonais e congestão vascular. 98
5.13.2 Doença renal em estágio terminal
Os estudos recentes de prevalência indicam taxas de síndrome das pernas inquietas nestes pacientes entre 6 e 83%, porém falsos negativos e falsos positivos podem ser comuns devido às diferenças individuais no aparecimento dos sintomas e a presença de neuropatias e câimbras, que são muito comuns nesse grupo. 100,101
As causas da alta prevalência da síndrome das pernas inquietas em doença renal em estágio terminal ainda não foram totalmente descritas. Dados sobre correlação clínica e laboratorial são limitados e contêm inconsistências. A anemia vem sendo associada à síndrome das pernas inquietas e a normalização do hematócrito com eritropoitina recombinante resultou em uma significativa redução nos movimentos periódicos dos membros. 102-104
5.13.3 Estados de deficiência
A correção dos estados de deficiência sempre reporta uma diminuição dos sintomas da síndrome das pernas inquietas. Em 1977, alguns pesquisadores, sugeriram uma relação entre pernas inquietas e deficiência de folato e observaram que o tratamento melhorou os sintomas desta síndrome. 105
A suplementação com vitaminas como: C, E e B12 são mais especulativas
que relacionadas à deficiência, mas nenhum ensaio clínico demonstrou que essas terapias são eficazes. 105
Estudos demonstraram que o uso do ferro intravenoso trouxe uma melhora significante para os sintomas da síndrome das pernas inquietas. 106
Em pacientes com deficiência de ferro o uso de suplementos orais de ferro também trouxe melhora nos sintomas. 51
O menor nível de ferro e o início dos sintomas mais agudos é o quadro que parece responder melhor em relação aos sintomas da síndrome das pernas inquietas com suplementação de ferro. O valor do aumento dos níveis de ferritina acima de 50 mcg/L permanece incerto. 108
5.14 Crianças e síndrome das pernas inquietas
A literatura recente revela que a síndrome das pernas inquietas ocorre mais frequentemente em crianças do que se imaginava, muito embora seja pouco pesquisada. Crianças apresentam um desafio no diagnóstico, porque muitos dos sintomas são difíceis de explicar. Os sintomas desta síndrome em crianças podem ser diagnosticados erroneamente como dores de crescimento. 109,110
Em algumas crianças a síndrome dos movimentos periódicos dos membros pode ser a chave para encontrar o diagnóstico quando o desconforto das pernas está ausente ou muito superficial. 111
Quando os sintomas sensitivos subjetivos ou sintomas objetivos motores predominam, estão geralmente relacionados à história familiar de sintomas similares que geralmente não são reconhecidos até aparecerem nas crianças. 111
Pesquisas recentes sugerem que problemas de atenção, especialmente, como: síndrome do déficit de atenção e hiperatividade são mais comuns nessas crianças.110, 112-114
Um workshop no National Institutes of Health, em 2002, resultou em um específico consenso de critérios diagnósticos para a síndrome pediátrica:7
1. A criança preenche os quatro critérios essenciais dos adultos para a síndrome das pernas inquietas;
2. Relata a descrição dos sintomas com suas próprias palavras que
como: aranhas, tiques, boo-boos, oowies, querer correr, muita energia nas pernas);
3. A criança preenche os quatro critérios dos adultos ou dois dos três seguintes critérios de suporte estão presentes:
a) Distúrbios do sono para a idade;
b) Um parente biológico que apresenta síndrome das pernas inquietas;
O tratamento farmacológico volta além dos três séculos, quando foi reportado com sucesso o uso de uma substância opioíde. 52,53
Consciente dos efeitos paliativos dos opióides e outras medicações sedativas hipnóticas, os vasodilatadores foram considerados na literatura a terapia
mais apropriada para síndrome das pernas inquietas. 50,51 O uso dos
vasodilatadores foi sendo abandonado sem qualquer demonstração de publicação.
A moderna farmacoterapia para a síndrome das pernas inquietas começou com os relatos de que os benzodiazepínicos poderiam aliviar seus sintomas. 115-117 Com o passar dos anos, outras três classes de medicações foram também relatadas como efetivas no tratamento da síndrome das pernas inquietas: agentes dopaminérgicos, opióides e anticonvulsivantes. 118-123
A respeito dos estudos recentes sobre a síndrome das pernas inquietas, sabe-se muito pouco sobre as consequências do tratamento de longo tempo, pois algumas complicações vêm sendo notadas especialmente com o uso da levodopa e dos agentes dopaminérgicos. O primeiro problema evidenciado foi um fenômeno
denominado “síndrome do rebote” (rebound) que é a tendência dos sintomas
piorarem no final do período do efeito da dose, levando à recorrência dos sintomas no final da noite ou pela manhã. 124,125
A Academia Americana de Medicina do Sono recomenda os agentes dopaminérgicos como a primeira escolha para o tratamento da SPI, seguidos dos agentes opióides, anticonvulsivantes e por último os benzodiazepínicos.126
Uma segunda consequência comum e importante do tratamento com dopaminérgicos é a aparente piora dos sintomas quando a medicação é usada a longo tempo, chamada de “síndrome do aumento” (augmentation). 127,128
das pernas (envolvimento do tronco e dos braços) e é sentido como um aumento da intensidade dos sintomas ou uma diminuição da efetividade da droga. 127
Ao contrário da “síndrome do rebote” (rebound), a “síndrome do aumento” (augmentation) é mais proeminente durante a tarde ou ao entardecer, embora em casos mais graves possa estar presente em todas as horas. 127
A patogênese da síndrome do aumento ainda não é conhecida. Esta síndrome ocorre em cerca de 40 a 80% dos casos tratados com levodopa de liberação rápida e em 30% com a formulação de liberação lenta, 27% com pergolida (ergotamínico), 10% com pramipexole e cerca de 4% com carbegolina ou ropirinole. A síndrome do aumento ocorre precocemente com levodopa e é geralmente mais branda e tardia com agonistas dopaminérgicos.126, 127
Entre os fatores de risco para a ocorrência da síndrome do aumento estão: o uso de doses acima de 200 mg de levodopa, formas secundárias da SPI, níveis baixos de ferritina sérica e liquórica, perda crônica de ferro e o nível de gravidade do quadro clínico pré-tratamento.126, 127
Sexo e idade não representam riscos para síndrome do aumento. Pacientes com a síndrome de Parkinson e SPI não desenvolvem a síndrome do aumento mesmo com doses altas de precussores dopaminérgicos.126, 127, 128
Não há relatos de síndrome do aumento com anticonvulsivantes ou opióides.129 Esta síndrome portando é um fenômeno relacionado a agentes
farmacológicos do tipo dopaminérgico, quer seja precussor quer seja agonista dopaminérgico e em doses altas.127
Os critérios diagnósticos da síndrome do aumento, de acordo com o Grupo de Estudos Internacionais da Síndrome das Pernas Inquietas são:2, 126
2. Sintomas sensitivo-motores que passam a ocorrer duas horas ou até mais cedo do que o horário inicialmente referido pelo paciente. Aproximadamente 96% dos casos apresentam estes sintomas. Eventualmente há desaparecimento das características circadianas dos sintomas sensitivos. O adiantamento do horário dos sintomas é o sinal mais frequente e confiável da síndrome do aumento;
3. Piora dos sintomas com aumento da dose de levodopa e melhora com a diminuição da dose de levodopa ou de agonistas dopaminérgicos. A piora dos sintomas pode atingir níveis acima daqueles do pré-tratamento.
A “síndrome do aumento” geralmente é resolvida com a parada da medicação e pode ser minimizada mantendo-se a dose em baixos níveis. Não existem estudos publicados sobre a “síndrome do rebote” (rebound) ou “síndrome do aumento” (augmentation) com agentes não dopaminérgicos. 2
6.1 Tratamento não medicamentoso
Para os pacientes com SPI leve, o tratamento não medicamentoso deveria ser considerado antes da prescrição de medicamentos que possam ter efeitos colaterais indesejados (especialmente na população geriátrica).
Os tratamentos não medicamentosos são menos suscetíveis de serem bem sucedidos nos doentes com SPI grave. Os tratamentos, tais como a melhoria da nutrição, exercício e boa higiene do sono são muitas vezes enfatizados. 129 Os melhores tratamentos provavelmente são aquelas atividades em que o paciente já identifica como úteis para reduzir os seus sintomas.
alternando banhos quentes e frios, ou qualquer atividade mental (por exemplo: jogo de vídeo, computador, pintura, costura ou conversa) pode trazer algum alívio para os pacientes. 129
Certos alimentos, tais como gelados e carboidratos (especialmente farinha branca) podem piorar a SPI e devem ser evitados se o paciente encontra neles piora de seu estado. 129
Há muitos relatos de melhora temporária dos sintomas da SPI pela pressão física nas pernas, como massagem, enfaixar as pernas com ataduras, ou mesmo usando um vibrador. Outros sugeriram tratamento com estimulação elétrica nervosa transcutânea, terapia comportamental, escleroterapia venosa, mas nenhum desses tratamentos auxiliares demonstrou eficácia claramente estabelecida. 130-132
Um estudo que avaliou outro tratamento não medicamentoso para a SPI, utilizado na angina refratária, insuficiência cardíaca congestiva e insuficiência vascular, denominado de “Enhanced External Counter Pulsation” (EECP), envolve a insuflação e a desinsuflação dos três conjuntos de bandagens compressoras acondicionadas em torno das panturrilhas e terços superiores e inferiores das coxas. 133 Este estudo demonstrou resultados estatisticamente não significantes, todovia pesquisas mais completas são necessárias para provar a sua eficácia. 133
6.2 Tratamento medicamentoso
6.2.1 Levodopa
É designado quimicamente como L-3,4-dihidroxifenilalanina, com peso molecular de 244,3. Sua fórmula empírica é C10H14N2O4.H20, e sua fórmula
estrutural é :
A levodopa foi aprovada no tratamento da síndrome das pernas inquietas na Alemanha, Suíça e Áustria por muitos anos; é uma droga de curta ação e apropriada para o tratamento da doença leve e intermitente.
A levodopa aumenta o nível de dopamina na sinapse nervosa, é efetiva no tratamento dos sintomas noturnos, porém somente compatível com a meia vida da droga. Como apresenta um período de atuação curto, as preparações com liberação controlada são mais efetivas. 134
Muitos pacientes desenvolvem a “síndrome do aumento” (augmentation) com o uso da levodopa e náuseas e tonturas são os principais efeitos colaterais relatados.
6.2.2 Agonistas dopaminérgicos
Técnicas modernas de biologia molecular permitiram conhecer, até o presente momento, cinco tipos de receptores dopaminérgicos: D1, D2, D3, D4 e D5.
Estes receptores estão organizados em dois grupos: o grupo D1 ou D1-like e o
grupo D2 ou D2-like. O grupo D1 está representado pelos receptores D1 e D5; o
grupo D2, pelos receptores D2, D3 e D4. A definição desses dois grupos está
baseada na ligação com os mecanismos de transdução. Os pertencentes ao grupo D1, estimulam a enzima adenilato ciclase e aumentam o nível intracelular de
AMP cíclico, enquanto os do grupo D2 inibem essa enzima e diminuem o AMP
cíclico intracelular. 136, 139-141
Os receptores dopaminérgicos estão distribuídos anatomicamente em áreas ditas principais ou de alta densidade. Devido à localização principal de D1 e
de D2 no núcleo caudado, no putâmen e no núcleo acumbens, acredita-se que
esses receptores exerçam um papel no comportamento motor. Assim, a regra geral é que estimulando os receptores D1 e D2 (ação agonista) ocorra efeito
antiparkinsoniano. A maioria dos agonistas dopaminérgicos, eficazes como antiparkinsonianos, atuam no receptor D2 (em animais e no homem). 136,139,141,142
Entre os agentes dopaminérgicos que agem diretamente nos receptores de dopamina citam-se: pergolida, cabergolina e alfa-dihidroergocriptina, são todos
derivados ergotamínicos que agem predominantemente nos receptores D2 e
parcialmente nos receptores D1. Todos eles parecem ter afinidade com os
receptores D3 e D4. 140,141
Pramiprexol, ropinerole, piribedil e talipexole são os agonistas
dopaminérgicos não ergot e agem predominantemente no receptor D3, seguido
pelo D2 e D4. Nenhum parece ter efeito nos receptores D1. 140,141
Ergotamínicos
Pergolida
A pergolida usada em dose única ao deitar ou em doses divididas provê um tratamento efetivo para os sintomas sensoriomotores. A dose inicial típica é 0,05 mg e deve ser aumentada lentamente para se evitar hipotensão. 143,144
Náusea, constipação e hipotensão são os principais efeitos colaterais relatados. Embora alguns estudos tenham apontado o desenvolvimento de doença cardíaca valvular associada ao uso da pergolida, citam-se outros efeitos: fibrose pleural, e retroperitoneal. 143,144
Cabergolina
A cabergolina é agonista ergolíneo com afinidade para D2. Chama a
atenção a sua meia vida muito longa, maior do que 24 horas. 145
A cabergolina é aprovada nos EUA para tratamento da hiperprolactinemia, porém as fibroses pleural e retroperitoneal podem acontecer como efeitos adversos. 145
Não ergotamínicos:
Ropinirole
É um novo agonista dopaminérgico, porém não-ergolíneo, que atua seletivamente em D2 com alta afinidade (+++); não tem afinidade por D1. 146
