Uso de risedronato na consolidação e formação do calo na fratura de Colles em mulheres na pós-menopausa - Estudo Solid.

(1)

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Artigo

Original

Uso

de

risedronato

na

consolidac¸ão

e

formac¸ão

do

calo

na

fratura

de

Colles

em

mulheres

na

pós-menopausa

–

Estudo

Solid

Lindomar

Guimarães

Oliveira

a,∗

,

Sérgio

Ragi

Eis

b,†

,

Henrique

Mota

Neto

c

,

Frederico

Barra

de

Moraes

d

_,

_Luiz

_Antônio

_Silveira

_Simões

_Pires

e

_e

José

Wanderley

Vasconcelos

f a_Clínica_de_Ortopedia_e_Fraturas,_Goiânia,_GO,_Brasil

b_Clínica_de_Diagnóstico_e_Pesquisa_da_Osteoporose_do_Espírito_Santo,_Vitória,_ES,_Brasil

c_Universidade_Estadual_do_Ceará,_Fortaleza,_CE,_Brasil

d_Faculdade_de_Medicina,_Universidade_Federal_de_Goiás,_Goiânia,_GO,_Brasil

e_Servic¸o_de_Ortopedia_e_{Traumatologia,}_Hospital_São_Lucas,_Pontifícia_Universidade_Católica,_Porto_Alegre,_RS,_Brasil

f_Centro_de_Pesquisa_SOS_Trauma,_São_Luiz,_MA,_Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem3dejunhode2014 Aceitoem25dejunhode2014

On-lineem20desetembrode2014

Palavras-chave:

Consolidac¸ãodafratura FraturadeColles Difosfonatos

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Esteestudomulticêntrico,randomizado,aberto,grupoparalelo avalioua eficá-ciadeActonel® ₃₅_mg_mais_{cálcio/vitamina}_D_versus_{cálcio/vitamina}_D_isoladamente_na preservac¸ãodadensidademineralóssea(DMO)emmulherespós-menopausadascom fra-turadeColles.

Métodos:PacientescomfraturadeCollesemsetediasforamaleatoriamentedesignadas parareceberActonel®₃₅_mg_semanalmente_mais_{cálcio/vitamina}_D_(Grupo_AO_[GAO])_ou cálcio/vitaminaD(grupoO[GO])isoladamente.Aspacientesforamavaliadas após90 e 180diasdetratamento.

Resultados:Completaramasavaliações59pacientesnoGAOe56noOG.Nofimdoestudo,a DMOdorádionolocaldafraturamostrouvariaçãonegativanoGO(32,8%)quefoi discreta-mentemenornoGAO(20,8%),assimcomoumaperdamenornaDMOnoGAOcomparado comoOG.HouvediferençanaproporçãodepacientecomperdadaDMOnofimdoestudo nosdoisgruposdetratamentoemfavordoGAO,apesardenãoestatisticamente signifi-cante.Nãohouvediferençasignificativanaidentificaçãoradiológicadaformaçãodocalo entreos gruposdetratamento.Na maioriadaspacientesaidentificação radiológicado caloocorreudepoisde90dias.

∗ _Autor_para_{correspondência}_.

E-mail:Lindomar@terra.com.br(L.G.Oliveira).

† _In_memoriam.

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbo.2014.06.012

(2)

Conclusão: Mulheres pós-menopausadas comfraturade Collesquereceberam risedro-natosódico,alémdocálcio/vitaminaD,comparadocomcálcio/vitaminaDnãomostraram diferençasignificativanaperdadaDMOnafraturadoantebraço,comtendênciadeefeito protetordorisedronatonaperdadaDMOdevidoàimobilização.Otempoatéaconsolidação dafraturanãofoiafetado.

Use

of

risedronate

for

consolidation

and

callus

formation

in

Colles

fractures

in

postmenopausal

women:

SOLID

study

Keywords:

Fractureconsolidation Collesfracture Bisphosphonates

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: Thisopen,randomizedandblindedparallel-groupmulticenterstudyevaluated theefficacyofActonel®(35mg)pluscalcium/vitaminDversuscalcium/vitaminDalonefor preservingbonemineraldensity(BMD)inpostmenopausalwomenwithCollesfractures.

Methods: PatientswithaCollesfractureforsevendayswererandomizedtoreceiveeither Actonel®(35mg)onceaweekpluscalcium/vitaminD(ACDgroup)orcalcium/vitaminD alone(CDgroup).Thepatientswereevaluatedafter90and180daysoftreatment.

Results: Completedalltheevaluations59ACDpatientsand56CDpatients.Attheendof thestudy,theBMDoftheradiusatthefracturelocationshowedanegativechangeinthe CDgroup(32.8%).ThelossofBMDintheACDgroup(20.8%)wasslightlylessthanintheCD group.TherewasadifferenceintheproportionsofpatientswithBMDlossesattheendof thestudyperiodinthetwotreatmentgroups,infavoroftheACDgroup,althoughthiswas notstatisticallysignificant.Therewasnosignificantdifferenceinradiologicalidentification ofcallusformationbetweenthetreatmentgroups.Inthemajorityofthepatients,thecallus couldberadiologicallyidentifiedafter90days.

Conclusion: PostmenopausalwomenwithCollesfractureswhoreceivedrisedronatesodium pluscalcium/vitaminDdidnotshowanysignificantdifferenceinBMDlossinforearm fractures,incomparisonwiththosewhoreceivedcalcium/vitaminDalone.Risedronate presentedatendencytowardsaprotectiveeffectregardingBMDlossduetoimmobilization. Thetimetakenforfractureconsolidationtobeachievedwasunaffected.

Introduc¸ão

Opotencialparaaceleraroumelhoraraformaçãodocaloe prevenira progressãodas fraturas para pseudoartrosetem sidovinculadoaprocedimentosmecânicosdeestabilização dosfragmentosósseos,porémessarealidademudoufrenteà comprovaçãodaeficáciadosmétodosfísicosoumedicações.1 Osbisfosfonatos(BFS)foramestudadosquantoàpossível influênciapositivaounegativanaformaçãodocaloósseoe originaramquestõesdotipocomoosBFSspodeminterferir naconsolidaçãoóssea,qualsuainfluêncianahistologia, mor-fologiaebiomecânicadocalo,qualomelhormomentopara iniciaramedicaçãoapósafraturaeseosBFStêmalgumefeito naconsolidaçãoempacientesquefizeramusoprévio,antes dafratura,esetodosostiposdeBFSagemdamesmaforma naformaçãodocaloósseo.2–4

Em doses terapêuticas para osteoporose, os diferentes BFS nãomostram efeitos negativos naconsolidac¸ão óssea,

com melhoria dosaspectosbiomecânicos doosso.5–9 Estu-dosexperimentaiscomrisedronatomostraramconsolidac¸ão, semalterarotempo,porémcaloósseodemelhorqualidade histológica.10,11

Os objetivos do estudo Solid foram: 1 – primário: ava-liar a eficácia na preservac¸ão da densidade mineral óssea (DMO)proporcionadaporActonel® ₃₅_mg_no_antebrac¸o

pro-ximal(denominadoregiãodeinteresse[RI33%])após90dias detratamento,combasenadiferenc¸aentreostratamentos (risedronatosódicomaiscálcioevitaminaDoucálcioe vita-minaDisoladamente);2–secundário:avaliaraeficáciana preservac¸ãoda DMOproporcionada porActonel® ₃₅_mg_no

antebraço proximal([RI33%]) após180 diasdetratamento; avaliarasdiferençasnaDMOultradistal entreosgruposde tratamento,naregiãodaformaçãodocaloapós90e180dias detratamento;avaliaraidentificaçãoradiológicadocalo, defi-nidapelaidentificaçãodeponteósseaemtrêsdasquatroáreas corticaisidentificáveisnasincidênciasAPelateralaoraios-X

(3)

Material

e

métodos

Desenhodoestudo

EsteestudodeFaseIV,multicêntrico,randomizado,aberto,de grupoparalelo,comparativofoifeitoemseiscentrosdeestudo noBrasil[Goiânia(um),Fortaleza(um),Niterói(um),SãoLuís doMaranhão(um)eSãoPaulo(dois)].Oestudofoiaprovado peloscomitêsdeéticaapropriadoseaspacientesforneceram consentimentoinformadolivreeesclarecidoporescrito,antes de quaisquer procedimentosrelacionados ao estudo.Além disso,oestudofoifeitodeacordocomaboapráticaclínica eosprincípioséticosoriginadosnadeclarac¸ãodeHelsinque.

Cadapacientefoiavaliadadurante180diasemsete visi-tasdeavaliação:VO(basal):feitasetediasapósafraturade Colles;VR,Visitaderandomização(dia0),queocorreusete diasapartir dobasal;easvisitassubsequentesocorreram 15(V1),30(V2),45(V3),90(V4)e180(V5)diasapartirdadata darandomização.Entreasvisitaserapermitidoumintervalo detrêsdias.

Pacientes

Mulheres pós-menopausadas havia pelo menos dois anos eramelegíveisparaparticiparcasoapresentassemuma fra-tura de Colles confirmada no prazo de sete dias antes da entradano estudo.Aspacientesforamestratificadas numa razão1:1poridade(<65e≥65anos)eumescoreT≤–2,0 des-viospadrãodacolunalombar(L1-L4e/ouL2-L4)e/oucolodo fêmure/oufêmurtotale/ourádio33%.

Osprincipaiscritériosdeinclusãoeexclusãoforam:

Critérios deinclusão: pós-menopausahaviapelo menos doisanos;fraturadeCollesconfirmadacomocorrênciasete diasantesdaentradanoestudo;escoreT≤–2,0desviospadrão nacolunalombar(L1-L4e/ouL2-L4)e/oucolodofêmure/ou fêmurtotale/ourádio33%.

Critérios de exclusão: fratura prévia no mesmo punho ou antebraço; fratura que, na opinião do cirurgião orto-pedista/responsável, deveria ser tratada unicamente por cirurgia; fraturadistaldorádio oufratura deossos contra-laterais antesde, ouconcomitante, quepudesse impedir a comparaçãodasavaliaçõesdaDMOaolongodoestudo;uso demedicaçõesconcomitantesquepudessemafetaro meta-bolismodocálcio;tratamento préviocom BFSpormaisde 12 meses nos últimos 36 meses; uso de BFS por qualquer períododetemponosúltimostrêsmeses;usocumulativode BFSpormaisde36mesesemqualquerocasião;artrite reuma-toideouqualqueroutradoençacomenvolvimentodopunho; hiperouhipotireoidismoconhecidoinstáveltratadoounão; hipocalcemia,doençahepática,doençarenaloudoenças reu-máticas.

Tratamentosdoestudo

Navisitaderandomizac¸ãoaspacienteselegíveisforam desig-nadasparareceberumdosdoistratamentosdoestudo:Grupo Actonel®₊_Oscal® _(GAO):_risedronato_sódico₃₅_mg_(uma_vez

porsemana)maiscálcio1.000mgevitaminaD 400UIseis dias por semana (exceto no dia destinado à tomada de

risedronato);ouGrupoOscal®_(GO):_cálcio_1.000_mg_e_vitamina

D400UI(diariamente),setediasporsemana.

Avaliac¸õesdeeficácia

Aeficáciabaseou-senasalteraçõesdoEscoreTnaregião pro-ximaldoantebraço(33%daregiãodorádio),dobasalatéaV4 (90dias)eV5(180dias)apósotratamentoefoiexpressaem porcentagemparaosdoisbraços(fraturadoenãofraturado).

Adiferenc¸afoicalculadadaseguinteforma:EscoreTnaV4 menosEscoreTnobasal,divididopeloEscoreTnobasal.

OmesmocálculofoiusadonavariaçãodoEscoreTentre V5(180dias)ebasal,variaçãomédianoEscoreTdoantebraço proximal(33%daregiãodorádio)nobasal,V4eV5nosdois braços(fraturadoenãofraturado)eidentificaçãoradiológica daformaçãodocaloporraios-X.

Densitometriamineralóssea(DMO):ADMOfoimedidapor absortometriadeduplaenergiaaosraios-X(DXA),com den-sitômetrosGE/Lunar(DPXIQ,DPXNT,MD+Prodigy)ouHologic (QDR2000,QDR200+,QDR4500,DelphiouDiscovery)nacoluna lombar efêmur proximal(colo dofêmur equadril total)e regiãodistaldoantebrac¸o(fraturadoenãofraturado)nobasal edepoisde90e180dias.AsmedidasdaDMOforam repeti-dascomDXAparaaregiãodistaldoantebrac¸o(fraturadoe contralateral).

Raios-X:Imagensradiológicasdopunhoebraçofraturado econtralateralforamobtidasemduasincidências (póstero--anterior oulateral), no basal,15, 30,45 e180dias após a fratura.Os principais parâmetrosaosraios-X para controle daconsolidaçãodafraturaforamaformaçãoeavisualização depontesósseasnaslinhasdefraturaexistentesnocórtex identificadoemcadaincidência.Consolidaçãodafraturafoi definidacomoapresençadepontesósseasemtrêsdequatro imagenscorticaisavaliadasnessasincidências.

Procedimentosdecontroledequalidadeforam estabeleci-dosmediantetreinamentoecertificac¸ãodaequipeenvolvida nousodosaparelhosdedensitometriaeraios-X,com aná-lisecentraldostestesfeitapelocentrocoordenador(Centro de Pesquisa e Diagnóstico em Osteoporose – Cedoes). Os examinadoreseramcegosparaotratamentodoestudo atri-buído.

Avaliac¸õesdeseguranc¸a

Aseguranc¸afoiavaliadadeacordocomotipoeagravidade doseventosadversosrelatadospelapacienteouobservados deoutromodopeloinvestigador.

Definic¸ãodapopulac¸ãodoestudo

(4)

Tabela1–Demografiaecaracterísticasclínicasnobasal

Demografia GAO

n=71

GO n=70

Valordep (GAOvsGOa₎

Idade,anos

Média±DP 67,1±10,9 64,9±10,4 0,224a

Limites 44-90 44-92

Estratodeidade,n(%)

<65anos 33(46,5) 34(48,6)

≥65anos 38(53,5) 36(51,4)

Etnia

Branca 50(70,4) 57(81,4) 0,389b

Negra 6(8,5) 4(5,7)

Mista 15(21,1) 9(12,9)

Peso(Kg)

Média±DP 58,5±11,5 61,3±12,0 0,1502a

Limites 36-88 34-89

Altura(cm)

Média±DP 150±6 152±6 0,0482a

Limites 137-165 140-174

Tempodesdeamenopausa(anos)

Média±DP 19,8±12,1 18,3±9,8 0,4392a

Limites 3-55 2-43

TempodesdeafraturadeCollesatéobasal,dias

Média±DP 3,5±1,7 3,4±1,8 0,580a

a _Teste_t_para_variáveis_{independentes.}

b _Teste_do_{qui-quadrado.}

Planoestatístico

Todos os testes aplicados foram feitos com o SAS v 9.1 e foi adotado um nível de significância estatística de5%.

O cálculose baseou na comparaçãodos grupos quanto à média, expressa emporcentagem, da alteração da DMO após90diasdetratamento.Adotou-seumpoderde80%,um níveldesignificânciade5%eumataxadedescontinuaçãode 10%.Assumiu-seumdesvio-padrãode0,08eumadiferença deinteressede4%entreosgrupos(porcentagemmédiade alteraçãoda DMOapós 90 dias detratamento). Portanto,o númerototalestimadoparaserrecrutadoerade140pacientes (70porgrupo).

A variac¸ão percentual (%) na DMO após 90 dias (V4) e 180diasdetratamentofoicalculadadaseguinteforma:

Variac¸ão%naV4=[(TscoreV4−TscoreV0)/|TscoreV0|]*100 Variac¸ão%naV5=[(TscoreV5−TscoreV0)/|TscoreV0|]*100

Asvariáveisdemográficasdenaturezacontínuaforam des-critasseparadamenteparaosdoisgruposdetratamentopela média,desviopadrãoeintervaloeacomparac¸ãodosgrupos detratamentofoiindicadapelovalordotestetdeStudent. As variáveis demográficas discretas foram resumidas nas tabelasdefrequênciaeacomparac¸ãoentreosgruposde tra-tamentofoibaseadanovalordepdotestequi-quadradoou dotestedeFisher,adependerdafrequênciadoseventos.

Tabela2–VariaçõesnoEscoreTnoantebraçoproximal(33%)noladofraturado,expressoemporcentagem,população ITTmodificada

V4 V5 Valordepa

GAO

N◦_de_pacientes _n₌₅₉ _n₌₅₉

Média±DP −25,7±40,7 −20,8±39,5

Min./Mediana/Max. −200/−15,2/27,8 −200/−9,1/15,4 0,727

GO

N◦_de_pacientes _n₌₅₇ _n₌₅₆

Média±DP −31,9±62,5 −32,8±68,0

Min./Mediana/Max. −400/–21,4/75 −366,7/−18,9/90 0,769

Valordepb_(Grupos) _0,352 _0,069

a _Teste_Wilcoxon_signed-rank_.

(5)

FoiaplicadootesteUdeMann-Whitney(observações inde-pendentes)paraacomparaçãoentreosgruposdetratamento quantoaalteraçõesdeEscoreT(%)desde avisitaV0até a visitaV4edavisitaV0atéavisitaV5.

Foi aplicado o teste de postos sinalizados de Wilcoxon (Wilcoxonsignedranktest[observaçõesdependentes])para compararasvisitas(V4eV5)quantoàsalteraçõesdeEscore T(%),emcada grupodetratamento.Paracompararos gru-posdetratamentoentreasvisitasquantoàmédiadoEscore T,aplicou-seummodelodeanálisedavariância(Anova),com osfatoresdegrupodetratamento(Actonel+OscaleOscal), visitas(V0,V4eV5)earespectivainteraçãoentreeles.Para compararosgruposdetratamentoquantoàidentificação radi-ológicadocalo,aplicou-seotestequi-quadradoouotesteF deFisher,deacordocomafrequênciadoseventos.

Resultados

Pacientes

Adisposiçãodaspacienteséapresentadanafigura1.Nofim doestudo59pacientesnoGAOe56noOGcompletaramtodas asavaliaçõesconformeplanejado.Umtotalde137pacientes (70noGAOe67noGO)recebeupelomenosumadosedo medi-camentodoestudoefoiavaliadaparaeficáciaesegurança.Os grupossemostraramhomogêneosnobasalquantoà demo-grafiaeàscaracterísticasclínicas(tabela1).

Não houvediferençaestatisticamente significativaentre os grupos em relação ao lado da fratura: 36/71 (50,7%) e 38/70(54,3%)pacientestiveramfraturadeCollesnoantebraço esquerdono GAO eOG(p=0,670),respectivamente. Para a maioriadaspacientes,aclassificaçãouniversaldafraturade Colles foiI ouII/IIa:15/71(21,1%)e46/71 (64,8%), respecti-vamente,noGAOe16/70(22,9%)e43/70(61,4%)pacientes, respectivamente,noGO(p=0,917).

AmedidadaDMO (avaliadapeloEscoreT)nãomostrou diferençaestatisticamentesignificativaentreosgruposde tra-tamento,nobasal,nodiagnósticodoantebraçocomfratura, noantebraçosemfratura,nacolunalombar,nocolodofêmur enofêmurtotal.Amaioriadaspacientesnosdoisgruposde tratamentousoupelomenos80%donúmerototalde compri-midosplanejadosporvisita.

Achadosnoladodoantebrac¸ofraturado

Noladodoantebraçofraturadofoiobservadaumareduçãona DMO(avaliadapelo%doEscoreT)desdeV0atéV4(90dias)e V5(180dias)nosdoisgruposdetratamento,comvariaçãode 20,8%a32,8%(tabela2).

Houveumatendência demaiorredução naDMO (avali-adapeloEscoreT)naspacientesdoGO.NaV4essaredução foideaproximadamente15%noGAOede21%noGO.NaV5 essaperdadeDMOfoideaproximadamente9%noGAOede 19%noGO,sematingirsignificânciaestatísticaentreosgrupos emambasasvisitas,p=0,352e0,069paraV4eV5, respecti-vamente(tabela2).Damesmaforma,nãoforamdetectadas diferenças estatisticamente significantes nas variações do EscoreTquandoforamcomparadasV4eV5nosdoisgrupos (p=0,727e0,769paraGAOeGO,respectivamente).

Tabela3–VariaçõesnoEscoreTnoantebraçoproximal (33%)noladofraturado,expressoemporcentagem, população,populaçãoPP

Grupos V4 Valordep

(grupos)a

GAO

N◦_de_pacientes _n₌₄₅

Média±DP −24,6±41,9 Min./Mediana/Max. −200/−15,2/27,8

GO

N◦_de_pacientes _n₌₄₆

Média±DP −27,4±30,8

Min./Mediana/Max. −166,7/−23,0/20% 0,110

a _Teste_de_Mann-Whitney_U.

AmesmatendênciadereduçõesmaioresnaDMOfoi obser-vadanapopulaçãoperprotocolo(PP)paraoGOcomparado com oGAO enãohouvediferençaestatisticamente signifi-canteentreosgrupos(p=0,110)(tabela3).

ApartirdaV0atéaV4(Dia90),amaiorpartedas pacien-tesnosdoisgruposdetratamentoteveumaperdadaDMO, 46/63(73,0%)noGAOe46/60(76,7%)noGO.Amédia±DPda perdanaDMOfoide-0,5(0,4)noGAOe-0,7(0,4)noGO. Com-parandoV0aV5(dia180),foipossívelobservarumaperdada DMOem39/59(66,1%)pacientesnoGAOeem43/56(76,8%) pacientesnoGO.Amédia±DPdadiferenc¸anaDMOentreV5 eV0foide-0,5(0,4)paraGAOe-0,7(0,4)paraGO.

Achadosnoladonãofraturado

Noantebraçonãofraturado,aDMOavaliadapelavariaçãono EscoreT(%)desdeV0atéasvisitasV4eV5varioude4,2%(um aumentodesdeaV0atéaV4[dia90])atémenos6,0%(uma reduçãodesdeaV0atéaV5[dia180])(tabela4).

NaV4,houveumaumentomaiornaDMO(avaliadapelo EscoreT)noGO(4,2%)doquenoGAO(1,9%)enaV5houve umareduc¸ãonaDMO(avaliadapeloEscoreT)nosdois gru-pos.FoimaiornoGO(-5,7%)doquenoAOG(–2,2%).Nenhuma diferenc¸aestatisticamentesignificativafoiobservadaentreos gruposdetratamentonasduasvisitaseentreasvisitaspara osdoisgruposdetratamento(tabela4).

Ainda,aproximadamente30%e42%daspacientesnosdois gruposdetratamentomostraramperdadaDMOdesdeobasal atéaV4(dia90)eatéaV5(dia180),respectivamente.

EmrelaçãoàproporçãodepacientescomperdadaDMOna V4,houveumadiferençaestatisticamentesignificativaentreo ladofraturadoenãofraturadonosdoisgruposdetratamento (GAO e GO p<0,0001 para ambos). Esse padrão diferente observadoentreosladosdoantebraçofoirelacionado prova-velmenteàimobilizaçãodoladofraturado(tabela5).

(6)

Incluídos N = 180

Randomizados N = 141

Descontinuados: n = 39 Razão para as descontinuações: Não atendeu os critérios de inclusão/exclusão: 35 Viagem: 2

Retirado :1

Perda de seguimento:1

Grupo GAO N = 71

Grupo GO N = 70

Visita 4 (90 dias) N = 63

Visita 4 (90 dias) N = 60

Visita 5 (completaram o estudo)

N = 59

Visita 5 (completaram o

estudo) N = 56

Descontinuados = 10

Razão para as descontinuações: Perda de seguimento: 3 Evento adverso: 2 Nova redução de fratura: 1 Morte: 1

Retirada do consentimento: 1 Decisão médica: 1

Falta de adesão*: 1 Descontinuados: n = 8

Razão para as descontinuações: Perda de seguimento: 6 Retirada do consentimento:1 Falta de adesão*:1

Descontinuados: n = 4 Razão para as descontinuações: Perda de seguimento: 2 Evento adverso: 1 Falta de adesão*: 1

Descontinuados: n = 4 Razão para as descontinuações: Perda de seguimento: 3 Violação do protocolo: 1

* Uso de menos de 80% do medicamento do estudo

Figura1–Disposic¸ãodaspacientes.

Tabela4–VariaçõesnoEscoreTnoantebraçoproximal(33%)noladonãofraturado,expressoemporcentagem, populaçãoITTmodificada

V4 V5 Valordepa

(Visitas)

GAO

N◦_de_pacientes _n₌₅₉ _n₌₅₉

Média±DP 1,9±17,4 −2,2±28,2

Min./Mediana/Max. −36,4/0/79,2 −133,3/0/75,5 0,223

GO

N◦_de_pacientes _n₌₅₇ _n₌₅₆

Média±DP 4,2±37,4 −5,7±29,8

Min./Mediana/Max. −142,9/3,8/150 −142,9/0/34,6 0,128

Pvalueb_(groups) _0,438 _0,861

a _Teste_de_Wilcoxon_singed-rank_.

b _Teste_de_Mann-Whitney_U.

Tabela5–PerdadaDMOnoantebrac¸oproximal(33%do rádio)entreasvisitasV0eV5(Dia180)–populac¸ãoITT modificada

GAO GO

Fraturado

n 59 56

PerdadeDMO 39(66,1%) 43(76,8%) Média±DP −0,5(0,4) −0,7(0,4)

Nãofraturado

n 59 56

PerdadeDMO 25(42,4%) 24(42,9%) Média±DP −0,3(0,3) −0,3(0,2)

Valordepa _0,010 _0,0003

a _Teste_do_{qui-quadrado.}

No lado com a fratura havia umadiferença estatistica-mentesignificativaentreasvisitas,comamédiadoEscoreT significativamentemenornaV4eV5apartirdeV0(p<0,001), apesarde nãoserencontradadiferençaentreos gruposde tratamento(p=0,825)(fig.2).Noladocomafraturanãohouve evidênciadequalquervariaçãoestatisticamentesignificativa entreosgrupos(p=0,554)ouvisitas(p=0,081)(fig.3).

Avaliac¸ãoradiológica

(7)

–3,2 –3 –2,8 –2,6 –2,4

V0 V4 (D90) V5 (D180)

GAO GO

ANOVA P = 0,825 (grupo) P < 0,001 (visita) P = 0,134 (grupo *visita)

*

Es

co

re

T

Figura2–ResultadosdomodeloAnovaparaoladofraturado.

–3,2 –3 –2,8 –2,6 –2,4

V0 V4 (D90) V5 (D180)

GAO GO

ANOVA P = 0,554 (grupo) P = 0,081 (visita) P = 0,982 (grupo *visita)

*

Es

co

re

T

Figura3–ResultadosdomodeloAnovaparaoladonãofraturado.

aidentificac¸ãodocaloporraios-Xfoi vistaemquasetodas aspacientes,emambososgrupos, enãofoifeita qualquer comparac¸ãoestatística.

Seguranc¸a

NoGAO23/71(32,4%)pacientesrandomizadasrelatarampelo menosumeventoadverso(EA)duranteoperíododoestudo, numtotalde 34EAs.NoGO23/70(32,9%)pacientes rando-mizadas relataram EAs durante o período doestudo, num totalde 41 EAs. Trêseventos adversosforam considerados sériospeloinvestigador.NoGAOfoirelatadaumarefratura dopunho.Essafoiconsiderada deintensidademoderada e precisoudehospitalizaçãoecirurgiaparafixaçãoexterna.Foi relatadoqueapacientehaviaserecuperado.NoGO,ocorreram doisEASs,foirelatadaumacoleçãohipoecoicanapanturrilha direita.O eventofoiconsideradodeintensidade moderada, precisoudehospitalizaçãoeapacienteestavaserecuperando nomomentodesserelato.OsegundoEASfoiumaparada car-diorrespiratóriaqueocorreuemcasa, deintensidade grave queresultouemóbito.

Nenhum dos três EASs foi considerado relacionado ao medicamento do estudo pelo pesquisador. No GO ambos

os EASs levaram à interrupc¸ão do tratamento. Para as pacientes do GAO, o medicamento do estudo não foi imediatamente interrompido devido ao EAS, mas levou à descontinuac¸ãodoestudo.

No geral, três pacientes descontinuaram o tratamento devidoaeventoadversorelacionadoaotratamento:1/71 paci-ente(1,4%)noGAOapresentougastriteagudaenoGOuma paciente(1,4%)apresentouqueimaçãoedesconforto epigás-trico eoutrapaciente (1,4%)apresentou dorgástrica. Além disso,duasoutraspacientesforamdescontinuadasdoestudo, masnãohaviarelaçãocomotratamentodoestudo.NoGOum casodeparadacardiorrespiratóriafoirelatadoeoutrapaciente foirelatadacomotendoumepisódiopsicóticoeumacoleção hipoecoicanapanturrilhadireita.

Discussão

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o que sugere um efeito protetor do risedronato devido à imobilizac¸ão.

Diversosmedicamentosestãosendousadosparamelhorar aconsolidaçãoóssea,tantonosentidodeaceleraroprocesso comotambémmelhoraraqualidadedocaloósseo(melhoria damicroarquitetura,dovolumedocaloedesuaforça bio-mecânica),entreeles oranelatode estrôncioedrogasque atuamno sistemadesinalizaçãoWnt,como ateriparatida eosanticorpos antiesclerostinaeDKK-1.12–15 _Alguns medi-camentossãoreconhecidamenteprejudiciaisàformaçãodo calo, entre eles os corticoides, quimioterapia, antibióticos, anti-inflamatórios,anticoagulanteseanticonvulsivantes.16

JáosmaisestudadossãoosBFN,quefavorecemaformação deumcalomaisvolumosoesuamineralizaçãoeotornam mecanicamentemaiscompetente,mascomritmomaislento deremodelação.17–22 _Outro_fator_discutido _na_literatura_é_o tempo de início dos BFN após a fratura. Existem evidên-ciasa favor de se iniciar após 15 dias da fratura eoutras de que, independentemente do tempo de administração, eles nãointerferem naconsolidação ósseaetampouco no pós-operatóriodas fraturas osteoporóticas.23,24 _O _tempo_de consolidaçãonãoestárelacionadocomaseveridadeda osteo-poroseoucomotipodefratura.25_A_terapia_com_BFN_pode_ser continuadaapósfraturadorádiodistalsemefeitosclínicos deletériosnaconsolidação.26

QuandousadosporlongosperíodososBFNpodem aumen-tarasmicro emacrofraturas em animaise humanos.Eles têmaindapredilec¸ãopelosítiodafratura.Porém,são observa-dosganhosbiomecânicosdocaloósseo(tamanhoediâmetro externo).Parecequeoorganismocompensaoefeitonegativo domedicamentoemodulaamorfologiadocaloparaobtera melhorfunc¸ãobiomecânica(mecanostat).27

Orisedronatofoitambémestudadoquantoaosseusefeitos tantonamelhoriadadensidademineralósseaenaprevenção de fraturas em pacientes com osteoporose quanto no seu usoduranteaconsolidaçãoóssea.Oqueseobservouéque orisedronatonãointerferedeforma negativanaformação do calo ósseo e pode ser usado sem efeitos deletérios na consolidação.Pelocontrário,aumentaovolumedocaloesua resistênciabiomecânica.28,29

A DMO do rádio 33% do lado fraturado no fim dos seismeses(V5)apresentouumavariaçãonegativade32,8%no grupoOscaledeapenas20,8%nogrupoActonel+Oscal,oque demonstraumatendênciaaumefeitoprotetordorisedronato àperdadeDMOdevidoàimobilizaçãopós-fratura(p=0,069). Mesmonãohavendosignificânciaestatísticaentreosdois gru-pos,evidencia-seumamenorperda deDMO (avaliadapelo EscoreT)nogrupotratadocomActonel+Oscal(diminuição médiade-0,5)emrelaçãoaogrupoqueusouoOscal isola-damente(diminuiçãomédiade-0,7),conformedemonstrado natabela5,possivelmentedevidoàgrandevariabilidadedos dados.

ADMOdorádio33%doladonãofraturadonofimdosseis meses(V5)apresentouumavariaçãonegativade5,7%noGO edeapenas2,2%noGAO,com diferençade 3%afavordo risedronato.Nãohouve,entretanto,umadiferença estatisti-camentesignificativa(p=0,861)(tabela4).

Comomostradonafigura2,aDMOinicialdorádio33%no ladofraturado(medidopeloEscoreT)diminuiu significativa-mente(p<0,001)duranteotratamento(deV0aV5),enquanto

noladonãofraturadonãohouveessadiferença.Isso demons-tra aimportanteinfluênciadaimobilizaçãodeumafratura para a perda óssea.Quanto à proporção de pacientes com perdadeDMOnaV5,houveumadiferençaestatisticamente significativa entre o lado fraturado e o lado não fraturado paraambososgruposdetratamento(GAO,valordep=0,010; GO,valordep=0,0003)(tabela5).Esse padrãodediferença observado entreosgruposfoi relacionadoprovavelmenteà imobilizaçãodolado fraturado(tabela5).Essesdados mos-tram umaproteção de risedronato emrelação à perda da densidademineralósseaduranteaimobilizaçãodeum mem-bro (osteoporose de desuso), o que é discutido em outros trabalhos.30

Não houve diferença significativa na identificação radi-ológica do calo ósseo durante as visitas (V1 a V5) nem entreosgruposdetratamento.Assim,ousodorisedronato em nosso trabalho não apresentou efeito clínico negativo sobre aconsolidação óssea.Na maior partedas pacientes, a identificaçãoradiológica docaloocorreu naV3,com um padrãosemelhanteemambososgrupos.Alémdisso,o per-fildesegurançadorisedronatosemostrousemelhanteaodo grupocontrole.

Limitaçõesdoestudo:Considerandoodesenhooestudo semcomparaçãocomplacebo,osautoresacreditamque pode-riahaverumefeitoimportantenaDMO,poisostestesforam avaliados centralmente como descrito na metodologia.No entanto,combasenosefeitoscolateraisbemestabelecidos, previamentedescritosparaessaclassedemedicamentos,um efeitonainterpretaçãodosdadosdesegurançanãopodeser totalmenteexcluído.

Conclusões

Mulheres na pós-menopausa com fratura de Colles que recebem risedronatosódico emadição acálcio/vitamina D comparadocomcálcio/vitaminaDnãomostraramdiferença significativanaperdadeDMOnoantebraçofraturadoenonão fraturadoapós90dias(objetivoprimário)e180dias(objetivo secundário).Foidemonstradaumatendênciadeefeito prote-tordorisedronatonaperdadaDMO devidoàimobilização. O tempo até a consolidação da fratura não foi afetado e ambos os grupos mostraram um padrão de segurança semelhante.

Conflitos

de

interesse

Dr.LindomarG.Oliveira,Dr.FredericoBarradeMoraes,Dr.Luiz AntônioSilveiraSimõesPireseDr.JoséWanderley Vasconce-losdeclararamnãohaverconflitodeinteresses.Dr.Henrique MotaNetoJúnior recebeuhonoráriosdaNovartis,Serviere GlaxoSmithKline eparticipou de estudos patrocinadospor Servier Laboratories,Sanofi-Aventis, LillyeBlau Farmacêu-tica.

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Agradecimentos

NossosagradecimentosespeciaisaosDrs.BenHurAlbergaria, MárcioPassinideSouza,JorgedosSantosSilvaeEdson Cer-queiraGarciadeFreitaspelavaliosacontribuiçãonodesenho, nacolaboraçãoenadiscussãodesteprojetodepesquisa,bem comonaelaboraçãodotextofinaldestemanuscrito.

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