Viscossuplementacão no tratamento da osteoartrose do joelho: uma revisão da literatura.

(1)

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Artigo

de

revisão

Viscossuplementac¸ão

no

tratamento

da

osteoartrose

do

joelho:

uma

revisão

da

literatura

夽

Tiago

Youssef

Ammar,

Tomas

Araujo

Prado

Pereira,

Saulo

Luís

Lopes

Mistura,

André

Kuhn,

José

Idilio

Saggin

e

Osmar

Valadão

Lopes

Júnior

∗

InstitutodeOrtopediaeTraumatologiadePassoFundo,PassoFundo,RS,Brasil

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem3desetembrode2014 Aceitoem18desetembrode2014

On-lineem28dejaneirode2015

Palavras-chave:

Joelho Osteoartrite Ácidohialurônico Viscossuplementac¸ão

r

e

s

u

m

o

Avaliarevidênciasqueapoiemourefutemousodeviscossuplementaçãointra-articularno tratamentodepacientescomosteoartrosesintomáticadejoelho.Foifeitaumarevisãoda literaturacomousodosbancosdedadosMedline,PubmedeCochraneControlledTrial RegistereCochraneDatabasesSystematicReviews(CochraneLibrary).Foramconsiderados apenasestudoscomelevadoníveldeevidências.Oestudoincluiuaanálisedeensaios clíni-cosrandomizadosqueincluírampelomenos100pacientesemcadagrupodeintervenção, metanáliseserevisõessistemáticas.Duasmetanálises,cincorevisõessistemáticaseseis ensaiosclínicosrandomizadospreencheramoscritériosdeinclusãodestarevisão.Frente àsmelhoresevidênciasexistentesatéomomento,nãoexisteconsensoparaindicaçãoeaté mesmocontraindicaçãodousodaviscossuplementaçãointra-articularempacientescom osteoartrosesintomáticadojoelho(níveldeevidênciaIegrauderecomendaçãoA).Futuros estudoscommetodologiaadequadasãonecessáriosparaelucidaçãodessaquestão.

Viscosupplementation

for

treating

knee

osteoarthrosis:

review

of

the

literature

Keywords:

Knee Osteoarthritis Hyaluronicacid Viscosupplementation

a

b

s

t

r

a

c

t

Theaimherewastoevaluatetheevidencethatmightsupportorrefutetheuseof intra--articularviscosupplementationintreatingpatientswithsymptomatickneeosteoarthrosis. AreviewoftheliteraturewasconductedusingtheMedline,PubMedandCochrane Control-ledTrialRegisterdatabasesandCochranedatabasesystematicreviews(CochraneLibrary). Onlystudiespresentingahighlevelofevidenceweretakenintoconsideration.Thisstudy includedanalysisonrandomizedclinicaltrialsthatincludedatleast100patientsineach interventiongroup,meta-analysesandsystematicreviews.Twometa-analyses,five syste-maticreviewsandsixrandomizedclinicaltrialsfulfilledtheinclusioncriteriaforthisreview.

夽

TrabalhofeitonoInstitutodeOrtopediaeTraumatologiadePassoFundo,PassoFundo,RS,Brasil.

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mails:ovlopesjr@yahoo.com.br,scjp.iotrs@gmail.com(O.V.LopesJúnior).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbo.2014.09.011

(2)

Inthelightofthebestevidenceavailablesofar,thereisnoconsensusforindicatingoreven forcontraindicatingtheuseofintra-articularviscosupplementationamongpatientswith symptomatickneeosteoarthrosis(levelofevidenceIanddegreeofrecommendationA). Furtherstudieswithappropriatemethodologyareneededtoelucidatethismatter.

Introduc¸ão

A osteoartrose é caracterizada por dor e disfunção arti-cular progressiva decorrentes de destruição da cartilagem e do osso subcondral e ocorrem redução do espaço articular, inflamação/sinovite e formação de osteófitos periarticulares.1-4_Dentre _as_grandes_{articulações,} _a_do joe-lhoéamaisafetada,resultaemdéficitfuncionalem10%dos indivíduosacimade55anoseem25%emcasosdedoença avançada.5_Atualmente_não_existem_estudos_{epidemiológicos} noBrasilqueelucidemcomprecisãoaprevalênciada oste-oartrose ouosgastos públicos relacionadoscom adoença. Tendoemvistaoaumentoimportantedaexpectativadevida dapopulaçãobrasileiraeoaumentodaproporçãodeidosos, deveserconsideradadeinteresseemsaúdepública.6

Existemváriasopçõesdetratamentoconservadorparaa osteoartrose.Dentreelasestãoreduçãodopeso,fisioterapia, exercíciosfísicosedispositivosextra-articulares para assis-tênciaà função. Asopçõesde terapia farmacológica (anal-gésicoscomuns,opioides,anti-inflamatóriosnãoesteroidais, corticoides)sãovoltadasparaoalíviodador.Glicosaminas, diacerinae ácido hialurônico são drogas conhecidas como modificadoresdahistórianaturaldadoença,quepromovem melhoriadafunçãoedadoremcurtoprazo.Contudo,mais estudossãonecessáriosparaelucidaçãodaeficiênciadas dro-gas para evitar a progressão da doença. Ainda não existe medicamentoeficazparamudarocursodadoença.7,8

Olíquidosinovialécomposto,entreoutroselementos,de polissacarídeosquecontêmglicosaminaeácidoglicurônico e de ácido hialurônico, que é considerado uma molécula-chave na biomecânica articular. O ácido hialurônico é um biopolímero formado pelo ácido glucurônico e a N--acetilglicosamina. De textura viscosa, existe no líquido sinovial,nohumorvítreoenotecidoconjuntivocolágenode numerososorganismoseéumaimportante glicosaminogli-cana(GAG)naconstituição daarticulação. Essamoléculaé aúnica GAGnão sulfatada. Tema capacidadede se asso-ciaraproteínasparaformaragregadosmoleculares,masnão forma proteoglicanos. Na articulação afetada pela osteoar-trose,ocorrereduçãodaconcentraçãoedopesomoleculardo ácidohialurôniconolíquidosinovial,oquealterasuas pro-priedades,diminuiusuaviscosidade,reduziacapacidadede absorçãodechoqueelubrificaçãoelevaaodanodacartilagem eaoaumentodossintomas.9-13

Acredita-sequeomecanismodeaçãodoácidohialurônico na articulação está relacionado com a inibição de media-dores inflamatórios e enzimascondrodegenerativas, o que reduzadegradaçãodacartilagemeaumentaaproduçãode matrizcartilaginosa.7,14 _As_{preparações}_de_ácido_hialurônico

para usointra-articularpodemserdivididasaindaentreas de baixo ede alto peso molecular. De acordo com alguns estudos, há vantagens emrelação ao uso da apresentação dealtopesomolecular.7,8_Apesar_dos_possíveis_benefícios_da viscossuplementação,seuusoaindapermanececontroverso. A presente revisão tem como objetivo avaliar as evi-dências atuais que apoiem ou contraindiquem o uso de viscossuplementaçãointra-articularcomácidohialurônicono tratamentodaosteoartrosedojoelho.

Materiais

e

métodos

Foi feita uma revisão da literatura nos bancos de dados Medline, Pubmed, Cochrane Controlled Trial Register e CochraneDatabasesSystematicReviews(CochraneLibrary). Apesquisausoucomo palavras-chavesviscosupplementation,

hyaluronicacid,osteoarthritis,randomised,reviewemeta-analysis.

Foramincluídosapenasestudosdefinidoscomaltaqualidade deevidências(NívelA–segundoOxfordCentreforEvidence Based Medicine),15 _como _revisões _{sistemáticas,} metaná-lises e ensaios clínicos controlados randomizados (ECR). Apopulac¸ãodeinteresseincluiupacientescomosteoartrose sintomática do joelho em tratamento não cirúrgico para osteoartrosedolorosa.

Critériosdeinclusãodosartigos:

- Revisões sistemáticas oumetanálises deensaios clínicos randomizadosqueavaliamousodaviscossuplementac¸ão intrarticularparaotratamentodeosteoartrosenojoelhoem humanos;

- Ensaiosclínicosrandomizados(ECR)controladosque com-param o uso de viscossuplementação com placebo ou outro medicamento, adequadamente desenhados e que incluam pelo menos 100pacientes emcada intervenção (viscossuplementação,viscossuplementaçãoeplacebo).

Critériosdeexclusãodosartigos

- Estudosemanimais;

- Estudos com menosde 100 pacientes em cada brac¸o de intervenc¸ão.

Resultados

(3)

Tabela1–ResumosdosECRavaliados

Estudo(ref#) Nívelde evidência

Tipodeestudo Parâmetrosavaliados Resultadoseconclusões

16 ₁_A _ECR,_controlado,_DB

N=253

HylanG-F20xplacebo

Womacc/dor Avaliac¸ãoem4,8,12, 18,26sem

HylanG-F20éseguroeefetivono aliviodador.

N=306

Ácidohialurônicoxplacebo

Dorefuncionabilidade Seguimentode40meses

Repetic¸ãodeciclosdoIAHAnão apenasmelhoramossintomasda osteoartritedejoelhonoperíodoentre osciclostemumbomefeitoematé pelomenosumanoapósaúltima infiltrac¸ão.

N=117

HylanG-F20xsoluc¸ãosalina fisiológica

Womacc/dor HylanG-Ffoiefetivoemaisbem toleradonotratamentodaosteoartrite crônicaidiopática

19 ₁_A _ECR,_{multicêntrico,}_aberto

N=255

Womacc/dor,efeitos adversos

HylanG-Fresultaembenefíciospara ojoelhoesaúdeemgeral,reduzindo osníveisdeterapiasassociadas(Aine) easreac¸õesadversassistêmicas

20 ₁_A _ECR,_{randomizac¸ão}_simples

N=392

Intra-articularHylanG-F20, hialuronatodesódio

Womacc/dore satisfac¸ãodopaciente avaliadasem6sem,3,6 e12meses

Ambostratamentosoferecemreduc¸ão dador.Aefetividadeclínicae satisfac¸ãodopacientesãomelhores comousodoHylanG-F20

21 ₁_A _ECR,_controlado,_SB

N=660

Hylan,ácidohialurônico

Womacc/dor Semevidênciasdediferenc¸asentre HylaneHA.Relatanãoterrazãopara ousodeHylanempacientecom osteoartrosetendoemvistaocustoe osefeitosadversoslocais

ECR,ensaioclínicorandomizado;DB,estudocomcegamentoduplo;HA,ácidohialurônico;IAHA,intra-articularhyaluronicacid;SB,estudo comcegamentosimples.

comentáriosdosestudosavaliadosestãoinseridosnostabelas 1e2.16–28

Discussão

Aosteoartroseéaformamaiscomumdeartriteempaciente acimade50anoseojoelhoestáentreasarticulaçõesmais comumenteacometidas.Porserumaarticulaçãodecarga,a alteraçãodasuabiomecânicalevaaimportantemorbidadee limitaçãofuncional.6_Com_o_aumento_da_expectativa_de_vida dapopulaçãobrasileira,aosteoartrosetendeasetornarum problemadesaúdepública.NãohánoBrasilestudo direcio-nadoaavaliaraprevalênciadaosteoartrosenemosgastos públicosenvolvidosnoseutratamento.6_Nos_Estados_Unidos, avendademedicamentosparaotratamentodadoença movi-mentouUS$760milhõesem2004.29

Asopc¸õesde terapiafarmacológicaparagonartrose dis-poníveis atualmentevisam apromover oalívio da dore a melhoriafuncional. Ainda nãoexistemmedicamentos dis-poníveisnomercadoquecomprovadamenteinfluenciemna progressãodadoenc¸a.7,8

Emindivíduoscom osteoartrose,o ácido hialurônicono líquidosinovialsofrereduçãonasuaconcentraçãoenoseu pesomolecular,oquelevaaperdadaviscosidadee, conseq-uentemente,dasfunçõesdelubrificaçãoeabsorçãodechoque, oquecontribuiparaaprogressãodadegeneraçãoarticulare ativaçãodasvias inflamatórias.13,30 _A _{viscossuplementação} com ácido hialurônico foi desenvolvidapara promover um

alíviomaisduradouroda dor,recuperaçãofuncionalepara retardar a progressão da doença.17 _Diferentes _mecanismos têm sido propostos para justificar o seu efeito, tais como oestímuloparaproduçãodeácidohialurônicoendógeno,a supressãodadegradaçãodamatrizcartilaginosaea supres-sãodarespostainflamatóriaainterleucina-1.Paraaumentar aindamaisasuaviscosidadeediminuiroclearancearticular, foramcriadoscompostosdeácidohialurônicoquimicamente modificadosparaterumpesomolecularmaisalto(cercade 23x107_daltons)_assim_como_uma_meia-vida_maior,_o_que

teori-camenteaumentariaopotencialeaduraçãodoseuefeito.31–35 Navarro-Sarabiaet al.,17 _em_um_ensaio_clínico randomi-zadocontrolado,multicêntrico,com40mesesdeseguimento, denominadoTheAmeliaProject,avaliaram306pacientescom maisde45anoscomosteoartrosedojoelho(grauIIeIIIde Kellgren-Lawrence com espaço articular mínimo de2mm). Foramfeitosquatrociclosdeinjeçãointra-articulardeácido hialurônicoouplacebo.Ospacientesforamavaliadosquanto àmelhoriaclínicaefuncionalequantoaosefeitoscolaterais. Osautoresconcluíramqueotratamentoéseguroequehouve melhoriasintomatológicaefuncionalsignificativaemrelação aogrupocontrole,comefeitomantidomesmoapósumano daúltimaaplicação.17

(4)

Tabela2–Resumodosestudosdemetanáliseerevisãosistemáticaavaliados

Estudo(ref#) Nívelde evidência

Tipodeestudo Parâmetrosavaliados Resultadoseconclusões

22 ₁_A _Revisão_sistemática

5sériesdecasoe13ECR HAaltopesomolecular

Dor HAaltopesomolecularéefetivo notratamentodadorcontínuanos pacientescomosteoartritede joelho.Teminíciodeac¸ãomais lento,masefeitosmaislongosque osesteroidesintra-articulares

14estudos

HA,placebo,hialuronatodesódio

Womacc/dore funcionabilidade

NãoérecomendadoousodeHA empacientescomosteoartrite sintomáticadejoelho

9ECR

HAintra-articularXplacebo

Dor

Avaliada1,5-7,8-12e 15-22semanasapósa injec¸ãodoHA

HAtemumefeitomodestonador depacientescomosteoartritedo joelhoem5-7e8-10semanasapós ainjec¸ão,masnãotemefeito após15-22semanas.

7ECR,6sériesdecasoe1estudo transversal

HylanG-F20,placebo,Aines, hialuronatodesódio

Dor,funcionabilidade dojoelho

HylanG-Fmelhoraadorea funcionabilidadedojoelho emcurtoprazo.

67ECR

DiversasclassesdeHAxplacebo

Dore

funcionabilidade dojoelho

Viscossuplementac¸ãoéefetivano tratamentodaosteoartritede joelhodiminuiadorecomhá melhoriadafuncionabilidade.

27 ₁_A _Metanálise

29ECR

IAHAaprovadonosEstadosUnidos

Dore

funcionabilidade 4-13e14-26semanas apósinfiltrac¸ão

IAHAéseguroeeficaznos pacientescomosteoartrite dejoelhosintomática

28 ₁_A _Metanálise

89estudos

HAouderivado,placebo

Dore

funcionabilidade

Obenefícioda

viscossuplementac¸ãonamelhora dadorefuncionabilidadedo joelhoémínimoounãoexistente. Seuusodeveserdesencorajado tendoemvistaosefeitosadversos locaisaumentados.

ECR,ensaioclínicorandomizado;DB,estudocomcegamentoduplo;HA,ácidohialurônico;IAHA,intra-articularhyaluronicacid.

arepercussão clínica(WOMACindex)foram avaliadaseos autoresconcluíram queotratamentoéseguroequehouve melhoria clínica significativa nos pacientes submetidos a viscossuplementac¸ão.

Assim como no estudo citado anteriormente, em um estudorandomizadoemulticêntrico,Raynauldet al.19 ava-liaram, por um ano, 255 pacientes que receberam ácido hialurônico de alto peso molecular ou placebo. Os autores encontraramumadiferenc¸asignificativa(maiordoque20% noescoreWomac)entreosgrupos, oquedemonstra bene-fícioscom aviscossuplementac¸ão. OutrosECRqueusaram ácidohialurônicodealtopesomolecularlistadosnatabela1

tambémconcluemquehouvemelhoriaclínicasignificativa.18 Considerandoopesomoleculardoácidohialurônicoaser usado,doisestudoscompararamousodeácidohialurônico ealtoebaixopesomolecularparaotratamentoda osteoar-trose.SegundoRamanetal.,20_o_uso_do_ácido_hialurônico_de altopeso(HylanG-F20)temavantagemdeumefeitomais duradouro, mascom eficáciaclínicaetolerabilidade seme-lhanteàsoutrasapresentac¸ões.Jünietal.21 _concluíram,_em seuensaioclínicoquecomparoutrêsapresentac¸õesdoácido

hialurônicoparaotratamentodaosteoartrosedojoelho,que nãohádiferenc¸asignificativadeterminadapelodiferentepeso moleculardoácidohialurônico.

Bellamyetal.,26 _em_uma_revisão_sistemática_de₇₆ estu-dosdequalidademediana,chegaramàconclusãodequea viscossuplentac¸ãoéseguraelevaamelhoriaclínicae funci-onalsignificativaquandocomparadacomoplacebo.Referem aindaqueoefeitoémaisduradouroemrelac¸ãoaouso intra--articulardecorticosteroides.Muitosestudosinclusosnessa revisãonãotinhamdelineamentoadequado.

(5)

joelho e totalizaram umaamostra de 4.866 indivíduos em 29ECRs.Foramexcluídosestudoscomdelineamentos inade-quadosoucomamostrasinsuficientes.Osautoresconcluíram queaviscossuplementac¸ãoéeficaznamelhoriaclínicae fun-cional,alémdesegura.

Rutjesetal.,28_em_uma_metanálise,_avaliaram₈₉_estudos_e 12.667participantescomosteoartrosedojoelho.Aconclusão dosautoresfoidevidoàfaltadeevidênciasdemelhoriaclínica efuncionalsignificativa,além dopotencial risco deefeitos adversosgraves,aviscossuplementac¸ãodeveser desencora-jadanotratamentodagonartrose.

Segundoo Guideline de 2013 para tratamento da oste-oartrose dojoelho23 _da _American _Academy_of_Orthopaedic Surgeons(AAOS),apósumametanálisequeenvolveu14ECRs, há forte evidência para não recomendar o uso de ácido hialurônicointra-articular,porquetodososestudos compara-tivoscomgrupocontrolemostraramumaincertezaquantoà aplicaçãoclínicaepráticadotratamento.Cincodossete estu-dosavaliados,sobrepesomolecular,apresentavampacientes quetalveznãorepresentassemacondiçãogeraldapopulação comosteoartrosedejoelho.Essametanálisefoicriticadapelo estudodeMilleretal.27_devido_à_confusão_na_análise_dos_dados equantoao usode compostosnãoaprovados nosEstados Unidos.

Considerac¸ões

finais

Opadrãodotratamentodaosteoartrosecomousodeácido hialurônico é extremamente variável entre os estudos. Há diferençasnaspreparaçõesusadas,nonúmerodeaplicações, nadoseinjetadaporaplicaçãoenaquantidadedeciclos,além dadiferençadetempoentreeles.Operfildospacientes anali-sadosemcadaestudotambémvaria,alternapacientesjovens comartroselevecompacientesidososcomartrosegrave.Os parâmetrosparaanálisedemelhoriaclínicaefuncional tam-bémmudamentreosestudos.Muitosnãodispõemdegrupo controle e ainda há carênciade estudosque comparem a viscossuplementaçãocomoutrostratamentos.Amaioriados estudostemqualidaderuimedelineamentosinadequados.

Conclusão

Diantedasevidênciasexistentesatualmente,aindanãoexiste umabasesólidaparaindicaçãoouatémesmocontraindicação dousodeviscossuplementaçãointra-articularcomácido hia-lurônico ou seus derivados no tratamento da osteoartrose sintomáticadojoelho.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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