FENILCETONÚRIA.
E S T U D O C L Í N I C O E M E D I A N T E B I Ó P S I A C E R E B R A L
A R O N J . D I A M E N T * ;
A N T O N I O B . L E F È V R E * *
A fenilcotonúria, t a m b é m chamada oligofrenia fenilpirúvica, pertence ao grupo de distúrbios conhecido c o m o "erros inatos do m e t a b o l i s m o " , sendo incluída entre as enzimopatias, isto é, moléstias cm que se reconhece a falta de um enzima identificado. D e s c r i t a e m 1934 por A . F õ l l i n g , somente em 1947 é que Jervis demonstrou que a doença o c o r r e em v i r t u d e da difi-culdade de h i d r o x i l a r a fenilalanina ( F A L ) em tirosina. E m 1953, o m e s m o autor demonstrou que a enzima e m questão, a fenilaninahidroxilase do f í -gado, é inativa nos pacientes fenilcetonúricos.
Julgamos i m p o r t a n t e o assunto, pois até 1964, enquanto não pesquisá-v a m o s com m a i o r interesse, não assinalamos caso a l g u m . Depois que c o m e ç a m o s a pesquisa, de dois anos a esta parte, a moléstia foi verificada em 6 pacientes, objeto deste estudo. Já estamos estudando mais um caso. N ã o temos dados estatísticos quanto à incidência da moléstia e m nosso meio, porém, além dos 7 casos que observamos, F . N ó b r e g a , que t a m b é m se dedica à pesquisa, dessa moléstia, já colecionou 14 casos 1 1
em 3 anos. A incidência no resto do mundo é v a r i á v e l , seja em r e l a ç ã o à população em geral, seja em relação à população nosocomial. A s melhores estatísti-cas, feitas na I n g l a t e r r a e Suécia, se r e f e r e m à incidência de 3,5 a 6 casos por 100.000 habitantes ;
.
A fenilcetonúria ( F N C ) é moléstia transmitida recessivamente por um gen autossômico A
- 4
. Os h e t e r o z i g o t o s são normais e não e x c r e t a m o ácido fenilpirúvico Pode-se, porém, reconhecê-los por um teste de sobrecarga com F A L . M ã e s com F N C t i v e r a m filhos oligofrênicos, p o r é m não fenil-cetonúricos, sugerindo que a F A L ou seus m e t a b ó l i t o s seriam capazes de lesar o c é r e b r o do feto a t r a v é s da p l a c e n t a1 1
.
O defeito fundamental na F N C está na falta de hidroxilação da
fenila-lanina ( F A L ) em tirosina por ausencia da enzima que catalisa esta reação
no fígado
].
3-
7.
1 3.
1 4<
1 ?.
2 2. Esta enzima — a fenilalanina-hidroxilase —
con-tém duas frações: a fração I (lábil), existente no fígado, é que falta
gené-ticamente na F N C ; a fração I I (estável), largamente distribuida pelos
te-cidos do organismo, está presente na F N C . Para que a reação de
hidro-xilação se processe há necessidade de um co-fator não proteico, a
tetra-hidropteridina, além da presença da
nicotinamida-adenina-dinucleótide-fos-fato reduzido ( N A D P H + H + ) , que mantém o co-nicotinamida-adenina-dinucleótide-fos-fator ativo
l<
l r. Não
ha-vendo esta hidroxilação, a F A L se acumula, e segue vias metabólicas
aces-sórias, produzindo metabólitos que atingem níveis altos no sangue e se
cretam pela urina. O que mais nos interessa é o ácido fenilpirúvico,
ex-cretado em altos níveis com positividade dos testes qualitativos. Além dele
há produtos de sua transformação, como o ácido fenilático, o ácido
fenila-cético e o ácido o-hidroxifenilafenila-cético, além de outro metabólito, a
fenileti-lamina
1 ?, que se excreta sob a forma de ácido p-hidroxifenilacético. O
ácido fenilacético reage com a glutamina e é excretado na urina, dando o
cheiro característico dos pacientes fenilcetonúricos (cheiro de "gaiola de
rato", ou de "urina de rato" ou de "biotério"
, 3) . A inibição parcial da
ti-rosinase, enzima que metaboliza a tirosina pelo excesso de F A L no meio
circulante, explica a côr clara da pele, dos olhos e dos fâneros dos doentes,
pois a produção de melanina diminui
3. Nesta enzimopatia há transtornos
secundários no metabolismo do triptofano, havendo excreção, na urina, de
ácido i n d o l a c é t i c o
3-
1 4. Os ácidos fenilpirúvico, fenilático e fenilacético
inibem a enzima 5-hidroxitriptofano-decarboxilase, que faz a decarboxilação
do 5-hidrotriptofano ( 5 - H T P ) em 5-hidroxitriptamina ( 5 - H T A ) ou
seroto-nina
J-
3.
Baseadas nas alterações bioquímicas conhecidas até agora na FNC, as
hipóteses aventadas para explicar o déficit mental são: 1) inibição do
transporte de aminoácidos livres no cérebro pela F A L
1 2; 2) inibição da
for-mação de serotonina pela F A L e/ou seus metabólitos na fase de
decarbo-xilação do 5-HTP para 5 - H T A
5.
1 5.
1 6; 3) inibição da decarboxilação do
ácido glutâmico para ácido gama-aminobutírico e seus derivados, deficiência
esta também comprovada na F N C
1 2-
1 H.
O paciente que vai apresentar fenilcetonúria é normal ao nascimento,
pois o fígado materno protege o feto. A F A L aumenta nas primeiras
se-manas com a alimentação láctea, porém o ácido fenilpirúvico pode não
aparecer na urina até a 5* semana de vida extra-uterina. Daí a inutilidade
do "teste das fraldas" realizado nos berçários. O quadro clínico da F N C ,
quando instalado, apresenta apenas retardo psicomotor global, sem sinais
focais ao exame neurológico
3.
1 3.
1 4>
1 T. Inicialmente pode haver vômitos
cons-tantes e rebeldes, irritabilidade acentuada, com choro persistente; 90% dos
pacientes têm pele clara e delicada, sujeita a eczemas e outras dermatites,
cabelos louros ou claros e olhos azues ou v e r d e s
3 1 3 1 4 1 7. Porém, não há
necessidade destes sinais físicos para se suspeitar de F N C , pois, em nosso
meio já existem 4 casos descritos em negros, além de 8 referidos na
lite-ratura mundial
8-
1 3psicomotor estabelecido, costumam apresentar movimento de báscula do
corpo e cabeça quando sentados, dificilmente visto com tal freqüência em
outras encefalopatías infantis. A urina dos pacientes tem cheiro
caracte-rístico, de "gaiola ou urina de rato" ou, de "biotério", ou como dizem os
argentinos "olor mohoso"
7; tal cheiro impregna uma enfermaria onde esteja
internado um paciente com F N C . Nos casos avançados pode haver sinais
extrapiramidais. O QD é variável, a moléstia já tendo sido assinalada em
pacientes com inteligência normal
1>
3.
O déficit psicomotor é mais acentuado nos primeiros anos, decaindo
com o aumento da idade cronológica. Convulsões ocorrem em 25 9r dos
casos e mais nos 2 a 3 primeiros anos de vida, sendo dificilmente
contro-ladas pelos anticonvulsivantes. Alterações eletrencefalográficas são
descri-tas em 95% dos casos
1 3>
2 2, sem características específicas, podendo
apare-cer ondas sharp, espícula-ondas, hipsarritmia, ou simplesmente atividade
elé-trica de baixa voltagem.
Poucos são os casos de F N C nos quais tenha sido feito exame
necros-cópico
3>
4, tendo sido verificadas redução da substância branca e gliose
fi-brosa associada com alguma proliferação astrocítica, podendo haver
desmie-linização lenta e gradual em áreas focais. C r o m e
4chama a atenção para
o fato de que os pacientes fenilcetonúricos mais velhos apresentarem
alte-rações patológicas indistinguíveis das encontradas na moléstia de Schilder
(leucodistrofia sudanófila não inflamatória). Pouco se sabe sobre a
pato-logia daqueles casos de F N C com Q I mais elevado ou dos tratados com
dieta, porém, técnicas histoquímicas aplicadas em cérebros histológicamente
normais, revelaram diminuição dos teores de cerebrosídios e de colesterol,
o que fala a favor de falhas na mielinização
4. Atrofias corticais,
verifica-das mediante pneumencefalografias, foram referiverifica-das
1 3.
O diagnóstico deve ser suspeitado em toda criança com retardo
psico-motor global precoce, sem sinais focais, mormente se a pele, os cabelos e
os olhos forem claros. O teste inicial mais fácil de se fazer é com o
per-cloreto férrico a 10%, em tubo ou nas fraldas, e que só se positiva quando
o nível de F A L no sangue ultrapassa 15 mg% (normal: 1 a 3 m g % )
2>
2 0.
O "teste das fraldas" não deve ser feito em berçários, pois nas primeiras
5 semanas o nível de F A L é baixo e, sim, em todas as clínicas de
Pueri-cultura ou nos Serviços especializados, a partir do primeiro mês de vida.
O teste dá à urina uma côr verde-oliva em 1 a 2 minutos e que dura até
15 minutos, desaparecendo a seguir. Atualmente se faz o teste em larga
escala com o Phenistix
1, material embebido com o reagente. Outro teste
qualitativo é com a 2-4-dinitrofenilidrazina
£ 0tran-saminação e excreção de F A L , explicando porque o teste pode ser negativo,
mesmo em indivíduos afetados
1 7. A comprovação deverá ser feita pela
dosagem de F A L no sangue pelos seguintes métodos: indiretos (de
Uden-friend e Cooper, dosando indiretamente a feniletilamina, empregando o
Strep-tococcus faecalis e de Guthrie, verificando a inibição do crescimento do
Bacillus subtilis); diretos (de Berry, mediante cromatografia em papel com
falhas devido ao processo de eluição de manchas, mediante cromatografia
de alta voltagem e pelo método enzimático de La Du e Michael
1 0, que parece
ser o mais rápido e simples). O diagnóstico de certeza pode ser feito
do-sando na urina o ácido fenilpirúvico (método de Penrose e Quastel, citado
per David e col.
6) ou por aminoacidúria e cromatografia mono ou
bidimen-sional.
C A S U Í S T I C A
C A S O 1 — V . L . S . , 4 a n o s de i d a d e , f e m i n i n o , c ô r b r a n c a , i n t e r n a d a e m 9-10-1G64 ( R . G . 725.117). A o s 4 meses d e i d a d e os pais n o t a r a m q u e a c r i a n ç a e r a m u i t o n e r v o s a , "se b a t i a " m u i t o e n ã o r e c o n h e c i a os f a m i l i a r e s . A p a c i e n t e sus-t e n sus-t o u a c a b e ç a c o m um. a n o de i d a d e , s e n sus-t o u c o m 2 a n o s e 6 meses, a n d o u c o m 3 anos e 8 meses. N ã o f a l a . D e s d e j u n h o de 1964 c o m e ç o u a r e c o n h e c e r pai e m ã e e p r e s t a a t e n ç ã o a e s t í m u l o s a u d i t i v o s . P a r t o n o r m a l , a t e r m o . C h o r o u l o g o a o n a s c e r . Os pais n e g a m i c t e r í c i a n e o n a t a l . A o s 8 m e s e s de i d a d e a p r e s e n t o u q u a d r o d e r m a t o l ó g i c o r o t u l a d o c o m o e c z e m a . Os pais s ã o p r i m o s e m s e g u n d o g r a u . O pai p a r e c e d é b i l m e n t a l . M ã e e s t á e m t r a t a m e n t o h o s p i t a l a r , c o m t u b e r c u l o s e p u l m o n a r . O pai t e m c a b e l o s escuros, assim c o m o o u t r o s m e m b r o s da f a m í l i a , e x c e t o u m a i r m ã d o p a c i e n t e q u e é r e t a r d a d a e t e m c a b e l o s c a s t a n h o - c l a r o s e o l h o s a z u e s ( c a s o 2 ) . U m i r m ã o é n o r m a l . A a v ó p e l o l a d o m a t e r n o é l o u r a . U m a p r i m a p e l o l a d o p a t e r n o é l o u r a e d e m o r o u a f a l a r . O i t o p r i m o s p e l o l a d o p a t e r n o f a l e c e r a m , u m d e e n c e f a l i t e ( s i c ) . D u a s t i a s p e l o l a d o m a t e r n o e s t ã o in-t e r n a d a s e m n o s o c ô m i o p s i q u i á in-t r i c o ( q u a d r o 2 ) . Exame físico — P a c i e n in-t e de p e l e c l a r a , c l h o s c l a r o s e c a b e l o s c a s t a n h o s . F í g a d o a u m d e d o d o r e b o r d o costal e i n d o l o r . Exame neurológico — P e r í m e t r o c r a n i a n o de 49 c m . N í t i d o r e t a r d o psí-q u i c o . P a c i e n t e h i p e r a t i v a , c o l o c a n d o t u d o na b o c a . N ã o f a l a , n e m esboça pal a v r a s ; t e m g o r g e i o . P r e e n s ã o e m p i n ç a . M a r c h a c o m b a r e de s u s t e n t a ç ã o a pal a r g a d a , s e m d e s e q u i l í b r i o s . H i p o r r e f l e x i a p r o f u n d a s i m é t r i c a nos m e m b r o s i n f e r i o -res;! nos m e m b r o s s u p e r i o r e s os r e f l e x o s s ã o d i f í c e i s de o b t e r . R e s t a n t e s r e f l e x o s p r o f u n d o s e s u p e r f i c i a i s n o r m a i s . F u n d o s o c u l a r e s n o r m a i s . Exames
complemen-tares — Reações sorológicas para sífilis n e g a t i v a s . Exame de liqüido cefalorra-queano (LUR), em punção suboccipital, n o r m a l . Eletroforese das proteínas do LCR
n o r m a l . Eletroforese das proteínas séricas n o r m a l . Radiografias do crânio n o r m a i s .
Pneumencefalograma n o r m a l . Eletrencefalograma n o r m a l . Biopsia cerebral * (do lobo frontal direito) n o r m a l . Pesquisa de ácido fenilpirúvico na urina p o s i t i v a . Dosagens da fenilalanina ( c r o m a t o g r a f i a de a l t a v o l t a g e m * * ) n o s o r o : 28,7 m g % ;
no L C R 29 m g % ; na u r i n a = 73 m g % . Diagnóstico de desenvolvimento de
Ge-sell: v i d e q u a d r o 4.
* A g r a d e c e m o s a f e i t u r a dos e x a m e s h i s t o p a t o l ó g i c o s a o D r . L . C. M a t t o s i n h o F r a n ç a ( C h e f e da S e c ç ã o d e A n a t o m i a P a t o l ó g i c a d o H o s p i t a l do S e r v i d o r P ú -b l i c o do E s t a d o d e S ã o P a u l o ) .
C A S O 2 — S.A.S., 2 a n o s d e i d a d e , s e x o f e m i n i n o , c ô r b r a n c a , i n t e r n a d a e m 30111964 ( R . G . 725.089). A o s 4 m e s e s de i d a d e os pais n o t a r a m q u e n ã o b r i n -c a v a , n ã o o u v i a e n ã o e n t e n d i a o q u e se l h e f a l a v a ; n u n -c a m a n t e v e a -c a b e ç a ; n u n c a b a l b u c i o u . N a s c i d a de p a r t o n o r m a l , a t e r m o . N e g a c i a n o s e p e r i n a t a l e i c t e r í c i a n e o n a t a l . N e g a c o n v u l s õ e s . P a i s b r a n c o s , p r i m o s e m s e g u n d o g r a u , os r e s t a n t e s a n t e c e d e n t e s f a m i l i a r e s sendo i d ê n t i c o s a o c a s o 1 ( g r á f i c o 1 ) . Exame
físico — P a c i e n t e c l a r a , o l h o s a z u e s e c a b e l o s c a s t a n h o - c l a r o s . H é r n i a u m b i l i c a l . Exame neurológico — P e r í m e t r o c r a n i a n o de 46 c m . D e s p r o p o r ç ã o c r â n i o - f a c i a l ,
c o m p r e d o m í n i o d a f a c e . C o n t a c t u a p e l a v i s ã o e a u d i ç ã o . F a l a e m í m i c a a u s e n tes. S e g u e os e s t í m u l o s l u m i n o s o s , às v e z e s . C h o r o i n a r t i c u l a d o . A t i t u d e o b r i g a -t ó r i a e m d e c ú b i -t o d o r s a l c o m pés e m c a d á v e r ; q u a n d o c o n -t r a r i a d a f i c a e m d e c ú b i -t o l a t e r a l , c o m p l e t a m e n t e f l e t i d a ( a t i t u d e f e t a l ) . N ã o se m a n t é m s e n t a d a , d e pé, n e m c o m a p o i o . N ã o s u s t e n t a a c a b e ç a . M o v i m e n t a ç ã o v o l u n t á r i a escassa, m o v i m e n -t a n d o os m e m b r o s c o m p o u c a f r e q ü ê n c i a . E s -t i m u l a d a f o r -t e m e n -t e ( c o m b e l i s c õ e s o u a l f i n e t a d a s ) r e t i r a o m e m b r o e x c i t a d o a p ó s l o n g o p e r í o d o d e l a t ê n c i a . À s p r o v a s d e r e c h a ç o , q u e d a d o m e m b r o i n f e r i o r d i r e i t o e m f l e x ã o - a b d u ç ã o e m a i s r a p i d a m e n t e q u e o m e m b r o o p o s t o , q u e g e r a l m e n t e t e m q u e d a a t i v a ou é susten-t a d o . F o r ç a m u s c u l a r d i m i n u í d a n o m e m b r o i n f e r i o r d i r e i susten-t o . C o o r d e n a ç ã o n o r m a l . H i p o t o n i a g e n e r a l i z a d a e s i m é t r i c a . N ã o c o n t r o l a e s f i n c t e r e s . P a l a v r a a u s e n t e . T o d o s os r e f l e x o s p r o f u n d o s , dos m e m b r o s s u p e r i o r e s e i n f e r i o r e s , p r e s e n t e s e si-m é t r i c o s . S u c ç ã o e v o r a c i d a d e p r e s e n t e s . P r e e n s ã o d o t i p o t r a n s i t ó r i o , nas si-m ã o s . M o r o , M a g n u s K l e i j n e m a r c h a r e f l e x a a u s e n t e s . S e g u e e s t i m u l o l u m i n o s o , v ê o b -j e t o s c o l o c a d o s p e r t o d e seu r o s t o . C o m u m s o m f o r t e se assusta e t e m u m " a b a l o " , c o m m o v i m e n t o s de e x t e n s ã o e a b d u ç ã o dos m e m b r o s s u p e r i o r e s . E s t r a -b i s m o -b i l a t e r a l c o n v e r g e n t e . A -b a l o s o c u l a r e s e m s u r t o s q u a n d o f i x a u m o -b j e t o e, às v e z e s , e s p o n t a n e a m e n t e . R e f l e x o s p u p i l a r e s à luz n o r m a i s . F u n d o s o i u l a r e s n o r m a i s . Exames complementares — Reações sorológicas para sífilis n e g a t i v a s .
Raios X de crânio n o r m a l . LCR e m p u n ç ã o s u b o c c i p i t a l n o r m a l . Eletroforese das proteínas do soro c o m d i s c r e t o a u m e n t o d a g l o b u l i n a a l f a - 2 . Eletrcncefalograma
c o m d i s r i t m i a difusa c o n t í n u a c o n s t i t u í d a p o r o n d a s l e n t a s i r r e g u l a r e s , d e l t a e t e t a , d e v o l t a g e m e l e v a d a , c o m e s p í c u l a s i n t e r c a l a d a s , d e m o d o i r r e g u l a r .
Pneumen-ventriculograma n o r m a l . Pesquisa de ácido fenilpirúvico na urina n e g a t i v a . Do-sagens de fenüalanina ( p o r c r o m a t o g r a f i a d e a l t a v o l t a g e m ) n o s o r o = 17,8 m g % ;
n o L C R = 1 5 , 3 % ; na u r i n a = 67 m g % . Biopsia cerebral ( f r o n t a l d i r e i t a ) n o r m a l .
Teste de desenvolvimento de Gesell: v i d e q u a d r o 4.
C A S O 3 — R . B . P . , 2 a n o s e 10 meses d e i d a d e , s e x o m a s c u l i n o , c ô r b r a n c a , i n -t e r n a d o e m 2-6-1966 ( R . G . 806.678). D e s d e os 6 m e s e s de i d a d e o s pais a c h a v a m q u e n ã o se d e s e n v o l v i a c o m o as o u t r a s c r i a n ç a s . D o s 3 a o s 7 meses d e i d a d e a p r e s e n t a v a t r e m o r e s da c a b e ç a , q u e i n c l u s i v e o c o r r i a m d u r a n t e o sono. D e s a p a r e c e r a m c o m m e d i c a ç ã o ( G a r d e n a l e G a b a x ) . D o s 12 a o s 24 m e s e s o d e s e n v o l v i -m e n t o p a r o u ( s i c ) . C o -m g i n á s t i c a , a p a r t i r d e s t e -m o -m e n t o , c o -m e ç o u a s e n t a r s o z i n h o , d e s c e r d o sofá, m u d a r d e d e c ú b i t o s . D e s d e 20-5-1966 c o m e ç o u a a n d a r s e m a p o i o , h a v e n d o p r o g r e s s o p a r a l e l o d a f a l a e da c a p a c i d a d e d e c o m p r e e n d e r . D e s d e os 10 m e s e s d e i d a d e a p r e s e n t a - s e i r r i t a d o , a g r e s s i v o , m o r d e n d o a m ã e e o u t r a s pessoas, c o m g r i t o s d e i m p a c i ê n c i a , s o n o a g i t a d o e a c o r d a c h o r a n d o d u r a n t e a n o i t e . S u s t e n t o u a c a b e ç a c o m 7 a 8 m e s e s . S e n t o u c o m a p o i o a o s 10 meses e s e m a p o i o c o m 2 a n o s e 4 m e s e s ; e s t á i n i c i a n d o a a n d a r só a g o r a ; p r i m e i r a s p a l a v r a s c o m 2 a n o s ; r e c o n h e c e a m ã e desde 12 m e s e s e os o u t r o s f a m i l i a r e s desde os 2 a n o s . N e g a c o n v u l s õ e s . U m a i r m ã c o m 10 m e s e s d e i d a d e a p r e s e n t a a m e s m a m o l é s t i a . Exame físico — T e m c a b e l o s lisos, l o u r o s , b r i l h a n t e s e sedosos. P e l e c l a r a e íris c a s t a n h o - c l a r a . Exame neurológico — A p r e s e n t a d i s l a l i a , a t r o f i a t e m p o r a l b i l a t e r a l d a s p a p i l a s e e s t r a b i s m o c o n v e r g e n t e b i l a t e r a l . Exames
Pneu-mencefalograma n o r m a l . Pesquisa de ácido fenilpirúvico na urina ( t e s t e c o m o
p e r c l o r e t o f é r r i c o ) : p o s i t i v o . Dosagem de fenilalanina no sangue: * 25,7 m g % .
Teste de Gesell ( e m 1 1 - 6 - 1 9 6 6 ) : v i d e q u a d r o 4. Teste de Brunet-Lézine: *~ v i d e
q u a d r o 5.
C A S O 4 — M . B . P . , 1C meses de i d a d e , s e x o f e m i n i n o , c ô r b r a n c a , i n t e r n a d a e m 2-6-1886 ( R . G . 806.677). A p r e s e n t a r e t a r d o p s i c o m o t o r e a o se d e i t a r r e f e r e a m ã e q u e a c r i a n ç a a p r e s e n t a o s c i l a ç õ e s da c a b e ç a p a r a os l a d o s . O r e t a r d o foi o b s e r -v a d o p e l o s pais d e s d e os 6 meses de i d a d e ; d i f i c u l d a d e na p r e e n s ã o dos o b j e t o s com d i s c r e t o s t r e m o r e s ; s e n t a c o m d i f i c u l d a d e desde os 8 meses de i d a d e , q u a n d o c c m e ç c u a s u s t e n t a r a c a b e ç a . Os pais a c h a m a c r i a n ç a m u i t o " b r a n c a " , m e s m o r e l a t i v a m e n t e a o i r m ã o de 3 a n o s d e i d a d e ( c a s o 2 ) , c o m m o l é s t i a s e m e l h a n t e . T e m a l e r g i a à lã, a p r e s e n t a n d o , a o seu c o n t a t o , p r u r i d o na c a b e ç a e v e r m e l h i d ã o nos o l h o s . N a s c i d a a t e r m o , de p a r t o n o r m a l . N e g a c o n v u l s õ e s ou o u t r a s m o l é s -tias. T o m o u u m a d o s e a e Sabin c o m 5 meses. Exame clínico — P e l e m u i t o c l a r a , c a b e l o s e o l h o s c l a r o s . Exame neurológico — M o s t r o u a p e n a s e x a l t a ç ã o dos r e -f l e x o s p r o -f u n d o s , p o r é m s i m é t r i c o s , a r s i m c o m o t a m b é m o o r o - o r b i c u l a r . F u n d o s o c u l a r e s n o r m a i s . Exames complementares — Raios X de crânio n o r m a l . Idade
óssea e m t o r n o d e 7 m e s e s . Raios X de ossos longos n o r m a l . Pneumencefalogra-ma: v e n t r í c u l o s l a t e r a i s d i s c r e t a m e n t e d i l a t a d o s ( c o r n o s f r o n t a i s ) e d e s i t u a ç ã o
n o r m a l ; d i l a t a ç ã o dos sulcos c e r e b r a i s , m a i s no h e m i s f é r i o d i r e i t o — q u a d r o de a t r o f i a c e r e b r a l difusa p r e d o m i n a n d o no h e m i s f é r i o d i r e i t o . Eletrencefalograma n o r m a l . Pesquisa de ácido fenilpirúvico na urina ( p e r c l o r e t o f é r r i c o ) : p o s i t i v o .
Dosagem de fenilalanina no sangue: 2 7 , 8 % . Teste de Gesell: v i d e q u a d r o 4. Teste de Brunet-Lézine: v i d e q u a d r o 5.
C A S O 5 — C . M . P . , 14 a n o s de i d a d e , s e x o f e m i n i n o , c ô r b r a n c a , i n t e r n a d a e m 2 5 7 i r " 5 ( R . G . 810.424). D e s d e 5 a 6 m e s e s de i d a d e c o m e ç o u a a p r e s e n t a r " r e -p u x õ e s " -p e l o c o r -p o , q u e d u r a v a m a l g u n s s e g u n d o s , sem -p e r d a d e c o n s c i ê n c i a , às v e z e s corr. e m i s s ã o d e g r i t o s ; i n i c i a l m e n t e t a l f e n ô m e n o se r e p e t i a u m a a duas v e z e s p o r c c . n a n a ; c o m o t e m p o , a f r e q ü ê n c i a e a i n t e n s i d a d e de t a i s " c r i s e s " a u m e n t a r a m , c h e g a n d o a t ê - l a s duas a t r ê s v e z e s p o r dia. C o n c o m i t a n t e m e n t e , a c r i a n ç a f i c a v a m u i t o n e r v o s a , i n q u i e t a e, às v e z e s , a g r e s s i v a . T e m g r a n d e d i -f i c u l d a d e n o a p r e n d i z a d o . S e m p r e a p r e s e n t o u u r i n a d e c o l o r a ç ã o a m a r e l o - e s c u r a , de o d o r f é t i d o , q u e i m p r e g n a v a os t e c i d o s e m a n c h a v a a r o u p a . D e 5 a n o s p a r a cá m e l h o r o u , n ã o m a i s a p r e s e n t a n d o os " r e p u x õ e s " , t o r n a n d o s e m a i s c a l m a e c o m -p r e e n s i v a , -p o r é m a i n d a i r r i q u i e t a . N e g a c o n v u l s õ e s . N a s c e u a t e r m o , de -p a r t o n o r m l . A n d o u c o m 1 a n o e m e i o e c o m e ç o u a f a l a r c o m 2 anos, f a l a n d o a t é o m o m e n t o s o m e n t e p a l a v r a s m o n o s s i l á b i c a s ; n u n c a a p r e n d e u a f a l a r c o r r e t a m e n t e . A n t e c e d e n t e s f a m i l i a r e s : v e r caso 6. Exame clínico — C a b e l o s c a s t a n h o - c l a r o s , p e l e c l a r a e o l h o s v e r d e s . Exame neurológico — P a c i e n t e d e s p e r t a , a g i t a d a e c h o rosa. C o n t a c t u a p e l a v i s ã o e a u d i ç ã o . E m i t e a p e n a s a l g u m a s p a l a v r a s m o n o s s i l á b i c a s , q u a n d o s o l i c i t a d a . N í t i d o r e t a r d o m e n t a l . R e f l e x o s p r o f u n d o s t o d o s p r e -sentes e s i m é t r i c o s . Fundos oculares n o r m a i s . Exames complementares —
Eletrencefalograma n o r m a l ( e m 3 8 1 9 6 6 ) . EleEletrencefalograma ( e m 1 1 1 0 1 9 6 6 ) : d e
-s o r g a n i z a ç ã o difu-sa da a t i v i d a d e e l é t r i c a c e r e b r a l , c o m a c e n t u a d o c o n t i n g e n t e de o n d a s t e t a . LCR e m p u n ç ã o s u b o c c i p i t a l — n o r m a l . Eletroforese das proteínas
do LCR normal. Eletroforese das proteínas do soro: l e v e a u m e n t o d a s g l o b u l i n a s
a l f a - 1 e beta. Pneumencefalograma n o r m a l . Biopsia cerebral ( f r o n t a l ) : n o r m a l .
Pesquisa de ácido fenilpirúvico na urina ( p e r c l o r e t o f é r r i c o a 1 0 % ) : p o s i t i v o .
Do-* A g r a d e c e m o s as d o s a g e n s d e F A L p e l o m é t o d o e n z i m á t i c o d e L a D u e M i c h a e i a o D r . F e r n a n d o José da N ó b r e g a ( d a C á t e d r a de P e d i a t r i a da E s c o l a P a u l i s t a de M e d i c i n a , S e r v i ç o d o P r o f . A z a r i a s de A . C a r v a l h o ) .
sagem de fenilalanina no sangue: 27,2 m g % . Dosagem de fenilalanina sérica pós-dieta: 16,6 m g % . Teste de Gesell: v i d e q u a d r o 4. Teste de Brunet-Lézine: v i d e
q u a d r o 5.
C A S O 6 — C . L . P . , 2 a n o s e 6 m e s e s d e i d a d e , s e x o m a s c u l i n o , c ô r b r a n c a , in-t e r n a d o e m 13-7-1966 ( R . G . 802.520). N o in-t a r a m os f a m i l i a r e s q u e c o m 7 meses a c r i a n ç a n ã o s u s t e n t a v a a c a b e ç a . N ã o se i n t e r e s s a v a p e l o a m b i e n t e . S u s t e n t o u a c a b e ç a a o s 12 m e s e s . S e n t o u e e n g a t i n h o u aos 2 a n o s . A u r i n a da c r i a n ç a m a n c h a v a as f r a l d a s e t i n h a o d o r f o r t e e d e s a g r a d á v e l . E n x e r g a e o u v e b e m . N ã o e n t e n d e o r d e n s e n ã o f a l a . N ã o r e c o n h e c e os f a m i l i a r e s . A p a n h a o b j e t o s e os a t i r a f o r a c o m d e s i n t e r e s s e . S e n t a d o , b a l a n ç a o c o r p o e c a b e ç a e m â n t e r o e r e t r o p u l s õ e s . N a s c i d a a t e r m o , d e p a r t o n o r m a l . C h o r o u l o g o a o n a s c e r . N ã o r e f e r e c i a n o s e ou i c t e r í c i a . P a i s s a u d á v e i s , n ã o c o n s a n g u í n e o s . U m a i r m ã de 14 a n o s d e i d a d e c o m a m e s m a m o l é s t i a ( c a s o 5 ) . D o l a d o m a t e r n o : sete tios c o m p e l e c l a r a , c a b e l o s lourus, e o l h o s c a s t a n h o - c l a r o s . D o l a d o p a t e r n o : 1C t i o s c o m c a b e l o s c a s t a n h o - c l a r o s , o l h o s a z u e s ou v e r d e s e p e l e b r a n c a ; um f a l e c e u de c â n c e r de g a r g a n t a ; um é r e t a r d a d o , d e p e l e b r a n c a , o l h o s v e r d e s e c a b e l o s c a s t a n h o s .
Exame clínico — C a b e l o s c a s t a n h o - r u i v o s e o l h o s a z u e s ; p e l e c l a r a . Exame neu-rológico — P a c i e n t e a g i t a d o , n ã o c o l a b o r a n d o a o e x a m e ; n ã o a t e n d e o r d e n s e
cha-m a d o s , i n c l u s i v e p e l o seu n o cha-m e . N ã o f a l a e n ã o e n t e n d e . P e r cha-m a n e c e s e n t a d o ou de pé n o l e i t o , c o m m o v i m e n t o s e s t e r e o t i p a d o s , c o m e x t e n s ã o e f l e x ã o d o t r o n c o ou e n t ã o , l a t e r a l i z a ç ã o da c a b e ç a . O u t r a s v e z e s p e r m a n e c e c o m o o l h a r f i x o e m sua m ã o . M a n t é m - s e de pé a p e n a s c o m a p o i o . D e a m b u l a c o m a p o i o , e m e s t a d o d e p â n i c o , t e n d e n d o l o g o a se a g a c h a r , e m a t i t u d e s i m i e s c a . C o o r d e n a ç ã o n o r m a l . H i p o t o n i a m u s c u l a r g e n e r a l i z a d a , s e m p r e d o m í n i o s . R e f l e x o s p r o f u n d o s nos m e m bros i n f e r i o r e s , n o r m a i s e s i m é t r i c o s ; nos m e m b r o s s u p e r i o r e s , n ã o o b t i d o s os t r i c i p i t a i s ; e s t i l o r r a d i a i s c o m resposta i n f e r i o r b i l a t e r a l ; b i c i p i t a i s p r e s e n t e s e s i m é t r i cos. C u t â n e o p l a n t a r e s e m e x t e n s ã o , b i l a t e r a l m e n t e . P r e e n s ã o dos a r t e l h o s p r e -sente, d e m o d o t r a n s i t ó r i o e n ã o p e r m a n e n t e . Fundos oculares n o r m a i s . Exames
complementares — Raios X de crânio n o r m a l . Raios X de ossos longos — d e s
-c a l -c i f i -c a ç ã o difusa d i s -c r e t a ( f a l t a d e p e n e t r a ç ã o ? ) ; r e p e t i d o , f o i n o r m a l .
Eletren-cefalograma n o r m a l ( e m 18-5-1966 e e m 11-10-1966). Eletroforese das proteínas do LCR — a u m e n t o d i s c r e t o da p r é - a l b u m i n a e da g l o b u l i n a g a m a . Eletroforese das proteínas do soro: a u m e n t o das g l o b u l i n a s a l f a - 1 e a l f a - 2 . L C R e m p u n ç ã o
s u b o c c i p i t a l — n o r m a l . Pneumencefalogram: c i s t e r n a m a g n a a u m e n t a d a ; c i s t e r n a i n f u n d í b u l o - q u i a s m á t i c a a u m e n t a d a ( ? ) . Fundos oculares ( r e p e t i ç ã o ) : p a p i l a s de c o l o r a ç ã o p á l i d a e a s p e c t o c é r e o . Biopsia cerebral ( f r o n t a l ) n o r m a l . Pesquisa de
ácido fenilpirúvico na urina ( p e r c l o r e t o f é r r i c o a 1 0 % ) : p o s i t i v o . Dosagem de fenilatanina no sangue: 27,5 m g % . Dosagem de fenilalanina no sangue pós-dieta:
33,0 m g % . Teste de Gesell: v i d e q u a d r o 4. Teste de Brunet-Lézine: v i d e q u a d r o 5.
C O M E N T Á R I O S
das globulinas alfa-1 e beta; no caso 6, aumento das globulinas alfa-1 e
alfa-2. Julgamos que os resultados destas eletroforeses, tanto no LCR como
no sangue, são inexpressivos, apesar do leve aumento da globulina beta num
único caso ( 5 ) , fato referido na proporção de 8/17 casos de Brown e col.
(cit. por Allan e M o s s
1) . Radiografias do crânio foram feitas em 4 casos
(1, 2, 4 e 6) sendo normais. Na literatura há referência à desmineralização
de cssos longos nos pacientes fenilcetonúricos; fizemos tal estudo nos casos
3, 4 e 6, todos normais. Embora haja referência à alta incidência de
alte-rações eletrencefalográficas, estas somente foram evidenciadas em 2 de
nossos casos: no caso 2 foi assinalada disritmia difusa contínua por ondas
teta e delta com espículas intercaladas e, no caso 5, desorganização difusa
da atividade elétrica por ondas teta. Interessante notar que, em ambos os
cases, os pneumencefalogramas resultaram normais. O caso 4, no qual a
pneumencefalografia mostrou atrofias cerebrais difusas no hemisfério
direi-to, é o que apresenta o menor retardo psicomotor (60% de Q.D. ao Gesellh
Em outro caso (6) o pneumencefalograma não demonstrou atrofias
eviden-tes, mas, apenas, aumento da cisterna magna e possivelmente da cisterna
infundíbulo-quiasmática, provavelmente devido a atrofias subcorticais.
Fo-ram feitas 4 biópsias cerebrais (casos 1, 2, 5 e 6) e todas mostraFo-ram
te-cidos normais. É interessante assinalar que a biopsia cerebral já é exame
de rotina, a ponto de ser considerada, por alguns, como exame
complemen-tar que oferece menos perigo que a ventriculografia
9. Não fizemos provas
histoquímicas.
Os testes para fenilcetonúria foram realizados, em todos os casos, como
ferma de detecção, inicialmente na urina, com a pesquisa de ácido
fenil-pirúvico; somente no caso 2 este teste resultou negativo, apesar de o
diag-nóstico ter sido confirmado pela dosagem de fenilalanina no sangue. Nos
dois primeiros casos as dosagens de F A L foram feitas mediante
cromato-grafia de alta voltagem e, nos restantes, pelo método enzimático de La Du
e Michael (quadro 3 ) .
Os testes que realizamos foram somente de desenvolvimento, dado que
os retardos mentais eram muito acentuados para a determinação de Q.I.
(quadros 4 e 5 ) .
Procuramos tratar nossos casos com dietas especiais, com teor baixo
em F A L *, além do uso de alimentos com teor também baixo naquele
ami-n o á c i d o
1-
2 1. Assim, temos dado os seguintes alimentos com teor de F A L
(por 100 g de alimento) : 0,7 no feijão; 0,9 na carna de vaca; 0,4 no pão;
0,5 na clara de ôvo; 0,1 no coração; 0,5 na carne de porco; 0,4 no arroz
branco; 0,6 no trigo integral; 0,19 no leite de vaca. O ideal seria o
Albu-maid X P
1, produzido na Inglaterra, isento de F A L e ao qual se pode
adi-cionar aqueles alimentos com teores baixos em F A L . Temos procurado
do-sar a F A L sérica antes e após a instalação destas dietas, porém, ainda é
muito cedo para se analisar os resultados, assim como para dizer algo
sobre a melhora psíquica que, mesmo em casos tardios, alguns autores
gam poder reduzir com estas dietas. Assim, no caso 6, apesar da dieta e
dos cuidados tomados, a F A L sérica pós-dieta foi maior que a pré-dieta;
descobriu-se depois que comia os restos da dieta geral das outras crianças
da enfermaria ou estas davam seus alimentos ao paciente. Quando se
em-prega tais dietas é necessário se tomar cuidado com o desenvolvimento da
síndrome de deficiência de F A L
1 8, pois tal aminoácido é essencial à vida
humana, mesmo para o paciente fenilcetonúrico.
R E S U M O
Foram relatados 6 casos de fenilcetonúria (oligofrenia fenilpirúvica),
sendo os pacientes, irmãos dois a dois, pertencentes a três famílias
distin-tas. Foram feitos estudos genealógico, clínico e laboratorial, incluindo a
dosagem de fenilalanina sérica. O interesse maior foi o de mostrar a
nor-malidade do estudo histopatológico realizado por meio de biópsias cerebrais
em 4 casos, apesar de não ter sido feito estudo histoquímico, atualmente
considerado como necessário. Esta normalidade das biópsias não teve
qual-quer relação com o nível mental, com as alterações eletrencefalográficas
cu com atrofias cerebrais assinaladas em alguns casos mediante
encefalo-grafia gasosa. Todos os casos foram tratados com dieta especial (tipo Lo¬
fenalac) complementada com alimentos de baixo teor em fenilalanina.
Do-sagens de fenilalanina sérica estão sendo feitas antes e depois do uso de
tais dietas, sendo ainda muito cedo para qualquer conclusão.
S U M M A R Y
Phenylketonuria: clinical and cerebral biopsy studies
Six cases of phenylketonuria ( P K U ) are reported. The patients
be-long to three different families — three siblings. Genealogic, clinic and
laboratorial studies have been done, including serum phenylalanin. The
im-portant aim was to show the normality of the histopathology performed
through cerebral biopsy in four cases. Histochemical study has not been
done. The normal cerebral biopsy did not show correlation with mental
level, electroencephalographic alterations or with cerebral atrophies which
were found in two cases by air encephalography. All cases have been
treated with special diet (Lofenalac) and some food with low phenylalanin
level. After and before the diet phenylalanin determinations have been
done, nevertheless, it is very soon indeed to conclude anything by now.
R E F E R Ê N C I A S
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14. N Y H A N , W . L . — G e n e t i c d e f e c t s o f a m i n o a c i d m e t a b o l i s m . P e d i a t . C l i n . N . A m e r . 10:339-347, 1963.
15. P A R E , C. M . B . ; S A N D L E R , M . & S T A C E Y , R . S. — T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n d e c r e a s e d 5 - h y d r o x y i n d o l e m e t a b o l i s m a n d m e n t a l d e f e c t in p h e n y l k e t o n u r i a . A r c h . D i s . C h i l d h . 34:422-425, 1959.
16. P E R R Y , T . L . ; H A N S E N , S.; T I S C H L E R , B . & H E S T R I N , M . — D e f e c t i v e 5 - h y d r o x y l a t i o n o f t r y p t o p h a n in p h e n y l k e t o n u r i a . P r o c . S o c . e x p . B i o l . ( N . Y . ) 115:118-123, 1964.
17. R A M O S , J. L . & N O B R E G A , F . J. — P r e v e n ç ã o da d e f i c i ê n c i a m e n t a l c o n -s e q u e n t e a d e f e i t o -s h e r e d i t á r i o -s do m e t a b o l i -s m o . R e v . p a u l . M e d . 66:96-120, 1965.
18. R O U S E , B . M . — P h e n y l a l a n i n e d e f i c i e n c y s y n d r o m e . J. P e d i a t . 69:246-249, 1966.
of t h e n e u r o l o g i c a l d e f e c t in p h e n y l k e t o n u r i a a n d b r a n e h e d - c h a i n k e t o n u r i a . M e t a b o l i s m 10:393-402, 1961.
2 0 . W O O L F , L . I . — T e s t s f o r p h e n y l k e t o n u r i a . C e r e b . P a l s . B u l l . 3:249-254, 1961.
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